美托洛尔药物遗传学在老年人群个体化用药中的应用

【摘要】美托洛尔是临床上最常用的β受体阻滞剂，也是多种心血管疾病治疗方案的基石，其抑制交感神经兴奋、降低心率和血压以及改善心血管疾病预后的作用已被广泛认可。然而临床医生在多年工作中逐渐发现美托洛尔存在着较大个体差异，治疗效果和不良反应等不尽相同，而这种差异在拥有独特病理生理特征的老年个体中更为突出，更易引起心动过缓、低血压等不良反应。近年来药物遗传学飞速发展，基因多态性为解释美托洛尔个体差异提供了理论依据，也为实现精准医疗打下坚实基础，对提高用药有效性和安全性都具有指导意义。

【关键词】美托洛尔；药物遗传学；基因多态性；个体化用药；精准医疗

美托洛尔是高β1受体选择性、高亲脂性、无内在拟交感活性的长效β1受体阻滞剂^[1]，经吸收后选择性作用于心脏β1受体（ADRβ1），拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用，阻断β受体的蛋白激酶A信号通路，抑制交感神经系统过度兴奋，使心肌收缩力减弱、心率减慢、心排血量下降、血压降低，从而达到降压和控制心血管疾病的目的^{[2, 3]}。随着美托洛尔广泛应用，临床医逐渐发现美托洛尔存在着较大的种族及个体差异，对不同种族、地域、年龄及个体的疗效和不良反应差异很大，因而无法预测其有效性，导致出现过度治疗、严重不良反应等情况。研究者曾试图用一些生化指标、人口特征预测该药有效性或不良反应，但结果并不理想。而老年患者因生理功能减退，对药物处置能力下降，且因多病共存、多重用药，易发生药物相互作用、不良反应和药

源性疾病。

药物遗传学（pharmacogenetics）研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。由于不同个体对某一药物可能产生不同的反应，这很大程度上取决于个体的遗传背景。药物在体内要经过吸收、分布、代谢和排泄，才能完成药物发挥药效的过程。在此过程中，许多环节都与酶和受体的作用密切相关。倘若决定这些酶或受体蛋白的基因出现变异或缺陷，将导致药物代谢发生异常。

随着药物遗传学的不断发展，基因多态性对美托洛尔疗效和不良反应个体差异的影响，已逐步进入了临床医生的视野。美托洛尔在服药一段时间后，随着血液的交换不断被送至肝脏经CYP2D6及其他酶代谢，最后通过肾脏排出体外。在此过程中，细胞色素酶CYP2D6基因、ADRB基因和G蛋白基因多态性是导致美托洛尔个体药物反应差异的主要因素。因此，深入了解遗传变异对美托洛尔的影响及与老年心血管病的相关性，以药物遗传学精准指导合理选用美托洛尔用药剂量，开发基因导向性的用药模式^[4]，从而对老年心血管病进行有效的防治，对于精准治疗和预防不良事件具有重要意义，也对于指导临床医生正确掌握用药的个体化原则，提高其有效性和安全性都具有指导价值。

一、CYP2D6与美托洛尔

C Y P 2 D 6是细胞色素P4 5 0酶系中非常重要的成员，参与了20%~25%临床药物的代谢过程，大约70%的口服美托洛尔由CYP2D6代谢^{[5, 6]}。基于CYP2D6基因不同基因位点的突变，将人群分为超强代谢（ultrarapid metabolizer，UM）、正常代谢（normal metabolizer，NM）、中速代谢（intermediate metabolizer，IM）和弱代谢（poor metabolizer，PM）^{[7, 8]}。不同的代谢酶活性影响美托洛尔的药物代谢，进而影响药物疗效。目前研究证明PM人群对于美托洛尔有更好的生物利用度且口服清除率更低^{[9, 10]}，那么药物在体内半衰期更长，发挥作用的时间也更

长。在药效学方面，CYP2D6表型是美托洛尔心率应答变异性的最重要的预测因子之一^[11]。值得注意的是，心率变异性反映美托洛尔阻断β受体程度。在较低剂量下（如50-100mg），与NMs相比，服用美托洛尔后，CYP2D6 PM和IM表型与心率降低相关性更明显^[11]。此外，NYHA II-IV级的射血分数减低的心衰患者在使用美托洛尔时的剂量滴注过程中，CYP2D6 IM/PM表型的患者达到心率≤60bpm概率大约是NMs患者的2倍^[12]。与CYP2D6代谢降低相关基因型则增加了接受PCI患者目标心率低于70次/分的概率^[13]。CYP2D6无功能等位基因（如CYP2D 6*4）也与较低的美托洛尔维持剂量有关[14]。对于老年患者，其肝代谢酶活性降低，对药物代谢能力下降，药物在体内血药浓度升高或蓄积，易引起药物不良反应或中毒，在使用美托洛尔时应该从小剂量开始逐步滴定，直到达到目标剂量。

二、 ADRB1与美托洛尔

β1肾上腺素受体位于10号染色体上的AD R B 1基因编码控制^{[ 15]}。A D R B 1 有2 个S N P s 位点： （ 1 ）Ser49Gly：145A-G突变使得49位编码蛋白从丝氨酸变成甘氨酸；（2）Gly389Arg：1165G-C突变使389位点甘氨酸变成精氨酸。根据1165G-C点突变的碱基改变，该位点突变可形成以下3种基因表型：野生型不敏感型（Gly389Gly，GG）、杂合型/中间敏感型（Gly389Arg，GC）及突变型/敏感型（Arg389Arg，CC）。我们将部分关于ADRB1和ADRB2变异影响美托洛尔药物遗传学的研究列于表1。研究发现，将Gly389和Arg389基因转染小鼠成纤维细胞，Arg等位基因的基础及激动介导的腺苷酸环化酶活性分别是Gly389的2倍及3倍以上^[16]，证明Arg389突变可导致ADRβ1活性升高。Liu等^[17]以中国健康男性青年为受试对象，采用美托洛尔干预1天后，发现Arg389纯合子较Gly389纯合子的心率及收缩压变化更为显著。给予高血压患者相同剂量美托洛尔后，Arg389Arg型、Gly389Arg型和Gly389Gly型高血压患者血压下降幅度依次减低^[18]，说明Gly389Gly基因型是影响美托洛尔疗效的因素之一。相对Gly389Gly而言，Ser49Gly突变对美托洛尔的效应尚不明确，临床研究结果不尽相同^{[15, 19]}，有研究发现Ser49Gly突变可能增加β1受体敏感性，美托洛尔的疗效随之受到影响^[17]，但尚需大样本前瞻性研究进一步验证探索。此外，在伴有冠状动脉疾病的高血压患者中，美托洛尔治疗可能抵消Ser49/Arg389单倍型携带者发生不良心血管事件的风险^[20]，表明某些ADRB1基因型与心血管事件的风险相关，而美托洛尔治疗可能改善这种风险，这意味着特定基因型患者可从美托洛尔治疗中获益更大。

最近一项临床试验使用美托洛尔基因导向治疗老年患者（平均69.6岁）室上性心动过速。研究检测代谢基因CYP2D6*10，中间代谢（CT）、慢代谢（TT）及快代谢（CC）3型，同时检测敏感基因（ADRB1）又分不敏感（GG）、中间（GC）、敏感（CC*）3型，共分为9个亚组。观察治疗前后动态心电图、动态血压、血糖、肝肾功能等指标。结果发现：（1）美托洛尔的代谢基因（CYP2D6*10）多态性对药物的临床指导意义较敏感基因（ADRB1）多态性更大；对于慢代谢+敏感基因型（TT+CC*）患者，剂量须减少至常规剂量的1/2~1/4。对于快代谢/不敏感基因型（CC/GG）者，曾试用加大剂量至118.8~142.5mg/d，仍未见明显临床效果，但药物不良反应已出现，遂被迫停药。因此，对于快代谢+不敏感（CC+GG）型患者，加大剂量的效果和安全性均难以保证，须慎用甚至属禁忌^[21]。（2）应用美托洛尔双基因检测，导向治疗老年室上性心律失常有提高疗效及降低不良反应发生率的作用，对临床合理用药有较大的指导意义^[22]。

三、ADRB2与美托洛尔

ADRB2基因编码β2肾上腺素能受体，后者是G蛋白偶联的肾上腺素能受体，表达于心肌细胞、支气管平滑肌和血管平滑肌细胞等。常见两个ADRB2 SNPs包括rs1042713（ADRB2 46A＞G；Arg16Gly）和rs1042714（ADRB2 79C＞G；Gln27Glu）导致编码的氨基酸发生变化。rs1042713变异增强了激动促进的下调，最终导致cAMP的形成减少。相反，rs1042714的Glu27变异对激动促进的下调有抵抗力，最终导致cAMP形成增加。由于连锁不平衡，两个变异可产生三种单倍型。含有这两个位置的变异等位基因单倍型（rs1042713和rs1042714）显示受体下调增强。ADRB2 Gly16/Glu27单倍型与治疗中的血压和心率有关^[23]。在INVEST试验的参与者中，ADRB2单倍型之间的DBP差异＜2mmHg，虽有统计学意义，但是否存在临床意义令人怀疑^[20]。此外，ADRB2基因型与美托洛尔最大耐受剂量无关。一项对服用美托洛尔控释制剂/缓释制剂的慢性心力衰竭患者的前瞻性研究发现，Gly16基因型之间在心衰恶化、心衰药物使用或生活质量等指标方面没有差异^[24]。总之，慢性心力衰竭和冠心病患者的数据表明，在维持β-受体阻断剂治疗的背景下，ADRB2基因型与心血管事件无关。

四、G蛋白基因与美托洛尔

G蛋白是肾上腺素受体的下游蛋白，位于细胞膜内侧，与膜外侧受体及胞内效应蛋白偶联，在信号传递过程中起中介和转换作用。当G蛋白结构、含量和功能异常时，可以改变神经递质和激素效应。G蛋白由3个亚单位构成：α、β和γ。编码G蛋白α亚单位（GNAS1）及β3亚单位（GNB3）的基因多态性与心血管疾病有关。GNB3基因存在多种多态性，其中最常见的为C825T多态性，使形成的G蛋白复合体活性更高。C825T变异不仅可能参与原发性高血压的发生机制，而且可能会对降压药物的降压效果产生影响。有研究发现GNB3 C825T基因多态性与美托洛尔治疗后叶尖收缩压及舒张压下降有关，其中CC型下降最多，CT型次之，TT型最小^[25]。由于ADRB1基因G1165C突变位于与G蛋白偶联的重要区域，ADRB1基因G1165C突变还与GNB3 C825T联合影响美托洛尔心血管效应。GNAS1基因T393C多态性有1个无义突变（ATT-ATC），产生1个Fok1酶多态性位点，该多态性位点与原发性高血压及ADRβ1阻滞剂的疗效相关[26]。在中国健康人群中，GNAS1第393位突变等位基因C的发生频数为34.9%，且与其他人种存在显著统计学差异^[26]。研究显示β受体阻滞药对T393C基因型高血压人群的降压作用显著^[27]，但对美托洛尔的具体影响尚不明确。

五、小结

CYP2D6基因、ADRB基因和G蛋白基因多态性是导致美托洛尔个体药物反应差异的主要因素。目前研究提示ADRB1基因决定受体对药物的敏感性，CYP2D6基因反映药物在肝脏的代谢类型。ADRB2基因型对美托洛尔药效学及心血管事件的影响仍不明确。GNB3基因C825T多态性似可参与高血压发病过程并影响美托洛尔的降压效果，而ADRB1基因G1165C突变与GNB3 C825T联合影响美托洛尔的心血管效应。

这与其他药物相类似，在美托洛尔疗效上的个体差异由多种因素共同决定，除遗传因素外，性别、年龄、体质量、血浆肾素活性、个体器官功能及药物间相互作用均可能成为影响美托洛尔代谢和疗效的因素^[28]，在讨论单一因素所引起的效应时，应该同时综合其他因素共同分析。对于老年患者这一特殊人群，首先老年慢性病患者，用药品种较多，简化精准用药已成为老年群体的用药原则；其次，老年患者肝代谢酶活性降低，对药物代谢能力下降，肾小球滤过率已经下降导致对药物的排泄能力降低，易导致药物在体内蓄积；另外，随着年龄增长，脂肪组织相应增加，脂溶性药物在体内分布容积增加，美托洛尔的药理效应也随之增强，以上因素均能影响美托洛尔的药物代谢及药效。因此老年患者应用美托洛尔时应积极开展药物基因检测，根据基因型指导药物剂型及剂量，并报之以更加谨慎的态度，从小剂量开始逐渐滴定至目标剂量，从而从传统“按说明书”的一刀切用药模式转化为“个体化用药”的新模式。随着药物基因学的不断推进，药物基因组分析可能成为指导合理使用美托洛尔的有效策略。根据不同代谢和敏感基因多态性，细心精准调整剂量，可能是取得最佳临床疗效和减少不良反应的最好方法。

作者单位：北京，解放军总医院第二医学中心心内科、国家老年疾病临床医学中心

（陈建桥[在读研究生] 刘宏斌），解放军总医院老年心内科（郑瑾）

通讯作者：刘宏斌，Email：liuhbcad301@163.com