成人肾小球巨大稀少症8例临床表现及基因检测特点

作者：李阳    周绪杰

肾小球巨大稀少症（oligomeganephronia，OMN），又称为肾单位巨大稀少症、寡而大肾发育不全（Oligomeganephronic renal hypoplasia），是先天性肾发育不全（renal hypoplasia）的常见类型之一^[1]。OMN的组织学特点为肾单位数量的减少，以及肾小球代偿性增大，患者通常在幼年出现无明显原因的肾功能减退，并通过肾穿刺活检确诊^[2]。既往研究提示该病多为儿童期发病[3]，但近年来国外陆续报道了成年起病的OMN病例^[4-8]，而国内却鲜有报道。OMN病因尚不明确，传统观点认为其由先天性因素所致（宫内发育受限、早产史等），但后续研究提示OMN可能与基因异常相关^[9]。本文拟分析本中心8例成人起病的肾小球巨大稀少症的临床特点，并通过全外显子组测序探索其可能的致病基因。

一、研究对象与方法

1. 研究对象：2012至2021年期间，于我院肾活检病理确诊肾小球巨大稀少症并行全外显子组测序的患者。病理诊断标准包括^[2]：（1）在肾活检取材符合标准，即肾活检组织长约1.5~2cm，镜下观察存在皮质、皮髓交界或皮-髓-皮组织；（2）镜下观察皮质区肾小球数目减少（≤10个）；（3）肾小球直径≥200μm（正常对照≤190μm）；（4）无肾小球毛细血管内及毛细血管外增生性改变；（5）排除其他各种原因引起的继发性肾小球肥大（如肥胖、高血压、糖尿病等）。

2. 研究方法：收集患者临床信息，包括性别、年龄、病程、症状、血/尿标本生化检测、肾脏B超影像及肾脏病理诊断。取患者外周血DNA外送广州嘉检医学检测有限公司、北京迈基诺基因科技股份有限公司，进行全外显子组测序。符合正态分布的计量资料用均值±标准差表示，非正态分布计量资料用中位数及四分位数表示。             

二、研究结果

共8例成年肾小球巨大稀少症患者（详见表1），平均年龄27.5±3.5岁，女性比例50%。平均起病年龄24.1±2.6岁，均以发现蛋白尿或血肌酐升高就诊。尿蛋白定量中位值0.81（0.24-1.79）g/d，估算肾小球滤过率68.081±26.385ml/min/1.73m2。8例患者均为足月顺产，否认出生低体重史。其中3例患者肾脏病理同时合并有小管间质肾病。通过全外显子组测序，在4例患者中均检测到STS基因突变，其中3例为非编码突变，其cDNA序列822-7至822-5位发生TTT碱基缺失（c.822-7_822-5delTTT），另一例患者检测到STS基因的错义突变（c.1426G＞A）。

三、讨论与分析

肾小球巨大稀少症（oligomeganephronia，OMN）最早于20世纪60年代由Royer及Bernstein等首先描述^[10]，该病相对罕见，发病率数据不详，国外报道的最大队列仅有67例患者^[3]，国内也仅有散在病例报道^{[2, 9, 11-15]}。既往报告病例多为儿童期起病，大部分为散发病例。患儿存在早产史及出生时低体重病史，幼年时可出现肾小管受损表现如烦渴、多饮、多尿，B超等影像学检查提示双肾体积缩小，之后出现蛋白尿及肾功能损害，发展至终末期肾病ESRD的年龄在6个月至17岁之间^{[1, 3]}。而近年来，在成年患者中陆续发现有OMN病例^[4-8]，通常存在轻度蛋白尿伴肾功能下降，无明显血尿，B超检查20%-75%患者肾脏无明显缩小^[2]。目前尚无特效治疗，一般以血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗为主，因缺乏随访数据，长期预后不详。本中心8例患者均因蛋白尿、血肌酐增高就诊，与文献报道类似，长期预后尚有待进一步观察。

OMN的诊断依赖于肾穿活检，需满足“寡”（肾小球分布稀疏）及“大”（肾小球体积增大）这两个基本条件。国内研究通常认为，在肾活检取材符合标准，即肾活检组织长约1.5~2cm，镜下观察存在皮质、皮髓交界或皮-髓-皮组织的前提下，皮质区肾小球数目减少（≤10个）即符合“寡”的标准^[2]。目前国外有文献通过软件计算肾小球分布密度，理论上比肾小球个数更能反映肾小球发育不全、分布稀疏的特点^[16]。既往文献报道OMN患者肾小球直径可达305-325μm^{[6, 8]}，体积可增大至正常的2-3倍，国内OMN病例测量肾小球直径在204-224μm^[2]。本研究中患者测量肾小球直径均在200μm以上，与国内报道类似。另需注意OMN的诊断，必须排除其他可能引起肾小球体积增大的继发性因素，如感染后肾小球肾炎、糖尿病肾病、肥胖相关肾小球病等。

OMN的病因尚不明确，既往认为与先天性因素有关，如胎儿宫内生长受限、母体疾病（糖尿病、高血压）、妊娠期药物使用（RAAS抑制剂、NSAIDS）、妊娠期酒精摄入及吸烟等相关^[1]。但随着基因研究的进展，PAX2、RET、HNF1B、EYA1等基因与OMN的相关性陆续被报道。本研究在8例OMN患者中发现4例存在STS基因突变，其中3例均为非编码突变造成碱基缺失（c.822-7_822-5delTTT）。STS基因编码类固醇硫酸酯酶，其基因突变通常为X连锁隐性遗传，最典型表现为皮肤受累导致鱼鳞病。新近研究发现STS基因突变鱼鳞病患者的肾脏受累报道^[17-21]，受累年龄在4-12岁之间，无明确肾病家族史，以蛋白尿起病并发展至大量蛋白尿，并表现为激素抵抗型肾病综合征，并有一例在5年后进展至终末期肾衰竭，肾脏病理表现为FSGS、MCD或肾小球硬化，未描述肾小球分布及体积。上述患者均存在大片段STS基因缺失，而本研究中患者仅为少量碱基缺失，因资料及文献有限，STS基因突变与肾小球巨大稀少症的关系尚难以明确，有待进一步研究。

综上所述，肾小球巨大稀少症是一种少见的肾脏发育不全性疾病，其确切发病机制尚不明确，遗传因素可能参与发病。OMN临床表现无特异性，诊断需依赖肾脏活检，病理特点为肾单位数量减少及肾小球代偿性增大，临床上应提高重视。

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