药物基因学个体基因分型与老年病患者他汀类药物临床精准应用

【摘要】他汀类药物在老年冠心病、心衰、高血压等人群中应用广泛，临床获益颇多。尽管目前有很多研究证实了他汀类药物在老年人群中使用的安全性，但在临床实际应用中仍存在控制不达标或者用量过大的情况。他汀药物基因学的发展，根据个体的基因分型，制定精准的个体化调脂方案，达到控制血脂、减少心血管事件的疗效，避免不良反应的发生。

【关键词】他汀，药物基因学，ApoE，SLCO1B1，ABCG2，ABCB1随着动脉粥样化性心脑血管疾病发病率的增加，他汀类药物的使用越来越广泛。老年人群常合并多种疾病，多药同时使用情况多，容易发生药物不良反应。如何精准选择不同的他汀类药物种类和剂量，以达到最佳的降脂疗效、降低心血管事件的风险，同时避免药物副作用的发生，药物基因学检测显得尤为重要。

一、他汀类药物在老年人中的临床应用情况

他汀类药物在老年冠心病、高脂血症、糖尿病、慢性心衰等许多疾病中应用广泛，均能使患者收益。他汀类药物能上调血管内皮一氧化氮合成酶活性，增加血管舒张因子一氧化氮的合成和释放，抑制血管收缩因子血管内皮素-1分泌，改善血管内皮功能，从而延缓动脉粥样硬化进展，达到预防与治疗冠心病的疗效^[1]。研究发现，瑞舒伐他汀对老年冠心病患者血管内皮功能干预效果与剂量相关，10mg、20mg剂量组疗效明显优于5mg剂量组，而10mg、20mg组间无统计学差异^[2]。另有研究发现，他汀类药物能有效改善老年急性冠脉综合征患者心肌损伤标志物CK-MB、cTnI和炎性细胞因子血清TNF-α、IL-6及IL-18水平^[3]。同时，也能有效降低hs-CRP及Hcy水平，且高剂量组更明显^[4]。此外，文献报道瑞舒伐他汀可有效改善老年慢性心衰患者的心功能，预防心律不齐发生，减轻心脏负荷，缓解临床症状^[5]。在老年高血压患者中，与单用缬沙坦相比，缬沙坦联合瑞舒伐他汀降压效果更好，hs-CRP、IL-6水平更低，动脉IMT及颈动脉斑块积分更低^[6]。

他汀类药物的降脂疗效和心血管获益毋庸置疑，但其主要的副作用也被大家熟知，包括肝功能异常、肌病（肌酶升高、肌痛、横纹肌溶解）等。目前有很多研究证实了他汀类药物在老年人群中使用是安全的、可耐受的。有荟萃分析[7]纳入14300名65岁以上老年人，调查肌痛情况，他汀组有551/7190人（0.08%）发生了肌痛，而安慰剂组为527/7110人（0.07%），两组之间没有显著性差异，他汀组2/8618名受试者发生横纹肌溶解，安慰剂组未发生（0/8555）。还有研究纳入了11项随机对照试验对65岁以上无心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的老年人群进行荟萃分析，没有发现他汀类药物组导致的肌病、横纹肌溶解、其他不良反应和严重不良反应事件发生率高于安慰剂组，他汀类药物和安慰剂组之间由于不良事件或肌病而永久停用药物的发生率没有显著差异^[8]。即便如此，在临床实践中由于对他汀类药物副作用的顾忌，老年人群中仍存在很多不合理用药情况。

二、他汀类药物基因组学的发展

随着药物基因学的发展和研究推进，人们发现他汀类药物的代谢、转运和作用受不同的基因多态性影响，以下是几个主要的影响他汀类药物降脂疗效和不良反应的基因。

1.ApoE基因：ApoE（载脂蛋白E）基因位于染色体19q13.2，112和158位氨基酸的差异导致了三个主要的等位基因：e2、e3、e4，三个等位基因组合形成了六个ApoE基因型：杂合子e2/e3、e2/e4、e3/e4和 纯合子e2/e2、e3/e3、e4/e4[9]。ApoE基因多态性影响清除脂蛋白和脂质分布，其编码的蛋白ApoE参与脂蛋白的构成、转化、代谢，是脂代谢和心血管疾病的决定因子^[10]。Hopewell等^[11]发现rs7412 T等位基因（e2）与基线LDL-C水平密切相关，每携带一个变异其LDL-C平均水平降低0.55mmol/L，辛伐他汀治疗后携带e2基因者LDL-C降低的比例和幅度更多，相比之下，rs4420638 G等位基因（e4）携带者基线LDL-C水平高0.16mmol/L，且治疗后LDL-C降低的比例和幅度甚微。国内有研究[^12]显示阿托伐他汀对e3/e3基因型患者的降脂效果比e3/e4基因型好，还有研究^[13]发现瑞舒伐他汀对e3/e3基因型的TG降低作用最强。有研究^[14]纳入1002名脂代谢异常的动脉粥样硬化性心脏病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者，根据ApoE亚型分为三组E2（e2/e3、e2/e2）、E3（e3/e3、e2/e4）、E4（e3e4/、e4/e4）表型组，结果发现，E2组的TG基线最高，E2组和E3组之间存在显著性差异，E4组的LDL-C基线最高，E2、E3和E4之间存在显著性差异；他汀类药物治疗后E2、E3、E4各组TG、TC、LDL-C降低百分比逐渐减低，组间差异有统计学意义；这三组对他汀类药物的治疗反应也存在显著差异，E2组胆固醇降低比E4组更多。

2. SLCO1B1 521T＞C：SLCO1B1编码OATP1B1蛋白，在许多药物的肝脏吸收和清除中起着关键性作用^[15]，包括TT、TC和CC 3个基因型。有研究发现在中国的杂合子和纯合子群体中，SLCO1B1基因野生型和变异型之间他汀类药物的降脂效果没有显著差异^[16]。更多的研究表明SLCO1B1 T521C多态性与他汀类药物诱导的肌病风险相关，有学者纳入3265名肌病患者和7743名对照组的14项研究进行meta分析^[17]，结果发现：与521TT相比，521CC、521TC、521CC+TC患者他汀类药物诱发肌病的风险更高；这与T等位基因相比，C等位基因中他汀类药物诱发肌病的发病率明显更高；521CC+TC与接受辛伐他汀或瑞舒伐他汀的患者肌病风险增加相关；与T等位基因相比，521C等位基因中使用西立伐他汀的患者肌病的风险更高。这些结果证实，SLCO1B1 T521C与他汀类药物诱导肌病的风险显著增高相关，尤其是辛伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀。Hou等的meta分析结果也表明，SLCO1B1基因T521C多态性与肌病风险增加相关，尤其是辛伐他汀诱发的肌病^[18]。

还有研究^[19]发现，SLCO1B1 521C携带者瑞舒伐他汀血清浓度明显高于非携带者，这种高浓度暴露有可能会产生肌病发生的风险。有文献报道^[20]，在阿托伐

他汀治疗平均年龄为67.29±12.49岁缺血性脑卒中伴血脂异常的患者中，SLCO1B1 521T＞C TC+CC组较TT组能显著升高CK，并且TC/CC组有18.18%的患者出现肌痛症状，与TT组相比差异有统计学意义，因此建议有SLCO1B1 521T＞C等位基因突变的患者降低他汀类药物使用剂量，以减少发生肌病的风险。

3. ABCG2 421C＞A：ABCG2基因定位于4q21-22染色体，其16个外显子大小在60~532bp之间，转录起始位点位于第二个外显子^[21]。ABCG2基因属于ABC基因家族，其编码的BCRP/ABCG2蛋白是驱动多种药物流出的关键转运体，在靶细胞中导致耐药性，并介导药物的药代动力学和毒代动力学^[22]。ABCG2在限制药物的吸收、分布、消除和排泄方面起着重要的生理作用。国内研究^[19]发现，ABCG2 421C＞A的多态性与瑞舒伐他汀的全身暴露浓度密切相关，携带ABCG2 421A的患者瑞舒伐他汀的平均浓度明显高于未携带该等位基因的患者，在动脉硬化相关的炎症因子方面，ABCG2 421AA和ABCG2 421AC组患者血清TNF-α、MCP-1水平明显低于ABCG2 421CC组，sVCAM-1水平明显高于CC组低。其他学者^[23]也发现ABCG2 421C＞A多态性与阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等多种他汀类药物的全身暴露增加相关，对瑞舒伐他汀药代动力学的影响最强，与421CC基因型相比，421AA基因型受试者对瑞舒伐他汀的全身暴露增加2倍，ABCG2 421C＞A多态性与中国人和白种人的LDL-C降低更多相关，且呈基因剂量依赖关系。研究提示，东亚人ABCG2 421C＞A的突变频率明显高于白种人^[24]，ABCG2的变化可能是中国人群瑞舒伐他汀暴露率药代动力学差异的主要遗传决定因素。

4. ABCB1基因：ABCB1基因，又称多药耐药基因（MDR1），是ATP结合ABC转运蛋白家族成员之一。ABCB1基因编码转运蛋白p-糖蛋白（P-gp），P-gp通

过将口服吸收的药物排回肠腔，在首过排泄过程中发挥重要作用^[25]。ABCB1基因多态性可能会影响阿托伐他汀的疗效和毒性，主要是因为ABCB1参与了胆固醇的再分配、肠道胆固醇的重吸收、细胞膜中富含胆固醇的微域对胆固醇细胞运输和再分配的调控^[26]。在ABCB1基因的50多个单核苷酸多态性（SNPs）中，G2677T/A（rs2032582）和C3435T（rs1045642）被广泛研究，多项研究表明ABCB1基因可影响阿托伐他汀的吸收^[27]。国内有学者对评价年龄66.65±13.89岁的162例患者进行研究[28]证实阿托伐他汀治疗后TC和LDL-C水平的降低百分比是基因型依赖的，在ABCB1 2677GG或ABCB1 3435TT基因型的患者中阿托伐他汀对TC＞4.00mmol/L和LDL-C＞2.00mmol/L的敏感性更高、疗效更好，建议在开始阿托伐他汀治疗前都进行ABCB1基因的检测，对于TC＞4.0mmol/L和LDL-C＞2.0mmol/L的ABCB1 2677GG或ABCB1 3435TT基因型患者建议使用阿托伐他汀；同时，该研究发现2677GG或3435CC基因型的患者使用阿托伐他汀要警惕谷草转氨酶升高的潜在风险，对于ABCB1突变杂合型2677 GT基因型或3435 CT基因型患者，要注意肝酶的变化，ABCB1 G-C单倍型携带者也应密切监测肝功。

5. 其他：研究显示，GATM也可能与他汀类药物的肌病风险有关^[29]，ABCC2、CELSR2/PSRC1/SORT1与他汀类药物的降脂疗效有关^[11]。可能参与药物代谢的基因包括CYP2C19、CYP2E1、CYP1A1、CYP2D6、CYP2C9、

UGT2B15和UGT2B7，参与流入流出转运的基因包括SLCO1B3、SLCO2B1、ABCG8、ABCB11、ABCC4，与药物靶向作用有关的基因NPC1L1，与遗传性肌病有关的基因OBSCN等^[30]，在后续的研究中会越来越深入。

除了常染色体基因变异外，还有学者纳入402例平均年龄为62岁接受瑞舒伐他汀治疗的冠心病患者进行研究^[31]，首次报道了线粒体G12630A基因多态性与他汀类药物致肌毒性的关系，发现G12630A突变等位基因会增加中国人群瑞舒伐他汀诱导的肌毒性风险，同时发现患者CK水平升高与T12285中C突变等位基因、A13105中G突变等位基因相关。

作者单位：北京，解放军总医院第二医学中心心内，国家老年疾病临床医学中心（李君 [在读研究生] 刘宏斌），解放军总医院老年心内科（郑瑾）

通讯作者：刘宏斌，Email: liuhbcad301@163.com