临床个体化用药在老年医学中的重要意义

作者:赵明 胡欣 金鹏飞
2021-12-16

全球人口老龄化程度不断加剧,目前我国60岁以上老年人近2.5亿,预计到2050年,中国老龄人口将达总人口的31%,进入重度老龄化阶段。老年患者因生理功能减退,对药物处置能力下降,且因多病共存常多重用药,易出现药物相互作用(Drug-drug interaction,DDI),发生不良反应和药源性疾病。我国老年人多病共存,平均患有6种疾病,治疗中常多药合用,包括一些与其他药物相互作用风险未知的中成药,平均9种,多者达36种;50%的老年患者同时使用3种药物,有25%服用4~6种药物,足见老年患者用药的复杂性[1]。近1/3老年人住院与药物相关,其中70%为药物不良反应(Adverse drug reactions,ADR)。老年人群因其生理特殊性,用药必须注重个体化原则,首要保证安全用药。因此,个体化用药在老年医学中具有重要意义。


一、老年生理特点对药物体内处置过程的影响

老年人机体器官和系统功能减退,各种生理调节功能降低,代偿恢复速度减慢,维持机体内环境平衡稳定能力下降,对药物反应的适应性和应变能力减弱。年龄增长对药物在体内处置过程的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)各个环节均可能产生影响,最终影响血药浓度,而改变其药理作用和毒性强度。老年人口服药物后,由于胃肠功能减弱,使药物的解离速度减慢,从而延长了药物在体内的停留时间;同时由于胃酸分泌减少,pH值升高,酸性药物吸收减少。随着年龄的增长,脂肪组织相应增加,而非脂肪组织的肌肉和体液减少,影响药物在体内的分布容积及血药浓度,脂溶性药物在体内分布容积增加,而水溶性药物则相应减少。老年患者肝微粒体代谢酶活性降低,对某些药物的代谢能力下降,药物在体内血药浓度升高或蓄积,易引起药物不良反应或中毒。同时,老年人肾血流、肾小球滤过率减少,肾小管重吸收与分泌功能降低,使经肾脏排出的药物半衰期显著延长,药物排泄过程延迟,易导致药物在体内蓄积,因而增加了发生药物不良反应的风险。


老年人体内药物靶组织结构、功能的改变可导致对药物敏感组织,如中枢神经系统、血液系统、消化系统对药物的感受性和耐受性发生改变。随年龄增长,老年人对药物的耐受性差异增大,对作用于中枢神经系统的药物更加敏感,因此药物相互作用导致中枢系统不良反应也更严重。老年人对中枢神经系统药物的敏感性增加,对华法林和肝素等抗凝药的反应更敏感。因此,老年人用药反应的个体差异比年轻人更为突出,用药要遵循从小剂量开始,逐渐达到适宜的个体最佳剂量。因此,老年生理改变影响了药物体内处置过程,而老年用药个体间差异大,这两方面决定了老年患者需要个体化用药,从而确保药物的安全有效使用。


二、基于药物基因组学的老年个体化用药的重要价值

药物基因组学(Pharmacogenomics)通过研究基因表型或单个核苷酸多态性与某种药物的药效和毒性的关系,确定在患者中基因变异对药物反应的影响。通过基因检测,根据患者的基因型,制定最合理、最适宜的药物治疗方案,使药物的疗效最大化,并将药物的不良反应降至最低,这种方法充分发挥了个体化治疗的优势。“量体裁衣”的药物治疗方案根据每个人独特的基因表型进行优化,目前已经应用于多种老年疾病的治疗中,如肿瘤、心血管疾病、抑郁症和糖尿病等,可以更好地指导临床治疗方案,提高患者生存质量,降低不良反应,节约治疗成本,降低社会负担。药物基因组学主要研究药物代谢酶和药物转运体的基因多态性,其影响药物代谢速度和体内转运,从而影响疗效和不良反应。药物代谢酶包括Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶,其中Ⅰ相代谢酶主要是细胞色素P450酶(Cytochrome P450,CYP450),Ⅱ相代谢酶包括二磷酸尿苷葡糖醛酸转移酶(UGT)、谷胱甘肽S-转移酶和甲基转移酶等。药物转运体包括有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)、P-糖蛋白(P-gp)和有机阳离子转运体(OCT)等。CYP450是微粒体混合功能氧化酶中最重要的一类酶系超家族,主要存在于肝脏中催化多种外源和内源性底物的羟化反应。其中,CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4是最主要的CYPs酶亚型,介导临床近90%药物的代谢消除。CYPs具有可诱导或抑制性,同时存在广泛的基因多态性,由此所致的酶活性变异是引起药物血液暴露量个体差别、临床疗效各异的重要原因之一。CYP450介导的药代动力学特征参数改变在老年人群中非常普遍。因此,从基因分型角度进行精准用药是老年医学与临床药学一个非常重要的研究方向。随着测序技术的普及,药物基因组学领域发展迅速,“CYP450等位基因-基因型-代谢表型”的关联已逐渐清晰与明确。Gaedigk等提出了“活性指数”(activity score,

AS)的概念,对功能等位基因进行赋值,从而使得基因型有了定量标准,为代谢型的预测提供了数据支持[2]。国际临床药物基因组学实施联盟(Clinical

Pharmacogenetics Implementation Consortium,CPIC)已公布了若干个根据CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19基因型指导底物药物起始治疗量的应用指南(https://cpicpgx.org/guidelines/)[3]


在II相代谢酶中,UGT1A1基因突变与一些抗肿瘤药物不良反应的发生相关。UGT1A1*28基因多态性可显著增加抗肿瘤药伊立替康使用者发生严重粒细胞减少、腹泻的风险。为此,美国FDA在2005年修改了伊立替康的说明书,新的说明书中将UGT1A1*28突变纯合子基因型作为使用者发生严重粒细胞缺乏症的危险因素之一。最近在亚洲人群中的研究发现UGT1A1*6变异会增加东亚人群发生严重粒细胞缺乏症的风险[4]。药物转运体OATP1B1由SLCO1B1基因编码,该基因521TC突变能显著升高一些降脂药和降糖药的血浆浓度,包括他汀类药物如辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀以及瑞格列奈、那格列奈等[5-6]


表1中列出了老年常用药物的CPIC指南、FDA药品说明书中推荐进行药物基因检测以及老年人群给药方案的总结,这些基于药物基因组学的个体化用药方案对于老年人群合理用药具有非常重要的价值[7]

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三、基于治疗药物监测的老年个体化用药的重要价值

目前治疗药物监测( T h e r a p e u t i c D r u g Mornitoring,TDM)已经在临床广泛应用于老年个体化用药。TDM通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标,利用定量药理模型,以药物治疗窗为基准,制订适合患者的个体化给药方案,以提高疗效,避免或减少毒性反应,实现个体化药物治疗。其适用于具有以下特征的药物:安全范围窄(治疗浓度与中毒浓度接近)且毒副作用大的;药物代谢速率不呈线性的药物,其给药剂量与血药浓度不成比例,剂量稍增加,血药浓度明显增加,易产生毒性。由于老年人群对药物的毒副作用耐受力低,临床经常通过基于TDM监测结果调整给药方案,实现老年患者的个体化用药。


临床实践TDM监测的药物主要包括地高辛、茶碱、抗心律失常药、万古霉素、氨基苷类、伏立康唑、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐、免疫抑制剂、抗肿瘤药等。目前我国在TDM领域已发布2部个体化用药指南,分别是《中国万古霉素治疗药物监测指南》和《伏立康唑个体化用药指南》[8-9]。以万古霉素为例,《中国万古霉素治疗药物监测指南》建议对于老年患者(年龄>65岁),推荐进行万古霉素TDM,同时建议应用药代动力学(Pharmacokinetics,PK)工具进行万古霉素个体化给药,这体现了TDM在老年个体化用药中的重要价值。表2列出了老年常用药物TDM监测的靶值范围。

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近年来,定量药理学模型逐渐应用于治疗药物监测领域,生理药代动力学模型和群体药代动力学模型是定量药理学的核心研究内容。生理药代动力学和群体药代动力学等模型化研究方法已经被中国、美国和欧盟等主要国家的药政管理部门接受和认可,已经普遍应用于药物给药方案调整、药物相互作用研究、特

殊人群用药、临床获益人群筛选等领域。在老年人临床个体化用药方面,基于模型的药代动力学-药效学外推技术、建模/仿真等模型化技术能够通过对已有数据进行整合及分析,进而预测和优化后期给药剂量和方案,因此能够显著提老年人用药剂量和方案调整的合理性,降低老年人临床用药的安全风险,提高治疗疗效。


四、个体化用药在老年医学中应用的挑战和展望

与老年用药复杂形成鲜明对比的是,老年人群给药剂量普遍存在无据可依的局面。以我国为例,在我国国内药品说明书中,老年用药的PK/PD数据缺失率高达80%,导致这种情况的主要原因是药物临床试验中纳入的老年患者比例较低。以肿瘤为例,61%的肿瘤患者是老年患者,然而在抗肿瘤药物的临床试验中仅约25%的患者为老年患者。缺乏老年人群的PK/PD数据给老年人群个体化用药带来巨大的障碍[10]。此外,药物基因组学仅能部分解释患者个体间差异,很多基因多态性的临床应用价值尚未被完全阐明。同时,对于我国而言,仍然缺乏完整的老年患者药物基因组学研究体系,导致数据链断裂,数据碎片化明显,因此无法充分支撑临床应用。我国人群的基因分型与西方人群存在较大差异,无法直接套用国外的研究成果。


随着老龄化进程的加剧,实现老年个体化用药已成为老年医学发展的关键。未来我国老年个体化用药研究领域仍需要以国家重大需求为导向,建立从基础到临床的完整研究应用体系,以老年用药临床安全为核心,加强精准用药的理念。随着药物基因组学和定量药理学技术的发展和进步,期待今后真正实现“量体裁衣”的老年个体化用药,减少药物治疗无效以及不良反应造成的经济损失,节省后续的医疗成本,减轻患者的经济负担。




作者单位:北京,北京医院药学部临床药学室