绝经后女性阴道微生态与高危人乳头瘤病毒感染相关性研究热点

作者:包美静 林杨
2021-12-16

【摘要】宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一,高危型人乳头瘤病毒(hr-HPV)持续感染是宫颈癌发生发展的关键因素,宫颈癌发病率虽有所下降,但每年仍有30多万人死于宫颈癌,且多数为65岁以上绝经后女性,然而很少有相关文献报道绝经后女性人乳头瘤病毒感染情况。近年来研究发现,阴道微生态失调对HPV的感染、转归和清除有关。本研究通过对绝经后女性阴道微生态特点的分析,了解绝经后女性HPV感染与阴道微生态的关系,从而为绝经后女性如何预防或降低HPV感染提供临床依据。


【关键词】阴道微生态;绝经后女性;高危型人乳头瘤病毒(hr-HPV)宫颈癌是临床常见的恶性肿瘤,对女性的身心健康造成严重威胁。近年来随着医疗技术的发展和进步,宫颈癌的发病率虽然呈下降趋势,但每年仍有50多万女性确诊宫颈癌,30多万人死于宫颈癌,其中多数为65岁以上绝经后女性 [1] 。绝经后女性雌激素水平下降,阴道微生态菌群会发生变化,近年里大量临床研究表明,阴道微生态变化及其导致的阴道感染与HPV感染相关,现就绝经后女性阴道微生态特点,分析绝经后女性高危型HPV持续感染的原因,为HPV感染预防和治疗寻找新的方法,从而预防宫颈癌的发生。


一、阴道微生态及绝经后阴道微生态特点

1. 阴道微生态的概念与功能:女性阴道微生态是由阴道内菌群、机体内分泌调节和解剖结构共

同构成 [2] ,阴道菌群(vaginal microbiota,VMB)是阴道微生态中主要组成部分。通常是由一些对宿主有益的益生菌组成。但这些微生物反过来可能对宿主的营养状况,机体免疫力和功能等产生影响。个体的微生物菌群自出生开始就一直发生着变化,说明微生物菌群也具有特异性。当体内微生物菌群发生变化时,条件性致病菌增多,会导致相应的病变。女性从出生至绝经后的生殖系统的生理变化会对体内的阴道菌群产生影响,反过来阴道菌群也影响着女性生殖生理 [3] 。正常健康女性阴道内的菌群主要以乳酸杆菌为主 [4] ,Ravel等人根据VMB的菌落状态类型(community state type,CST),将VMB分为5型:CST Ⅰ型(以L.crispatus为优势菌群)、CST Ⅱ型(以L.gasseri为优势菌群)、CST Ⅲ型(以L.iners为优势菌群)、CST Ⅳ型(以厌氧菌为优势菌群,主要为Prevotella,Sneathia,Megasphaera,or Streptococcus。乳酸杆菌含量很少)、CST Ⅴ(以L.jensenii为优势菌群),研究还发现在68.5%的样品中检测到普雷沃菌(Prevotella) [5] 。尽管之前有研究表明Prevotella是阴道菌群的一部分,但它们在阴道菌群的作用可能被低估了。有相关研究表明,普雷沃菌产生氨和氨基酸,能够促进Gardnerella和Peptostreptococcus anaerobius生长 [6,7,8] 。在以往的研究报告中,不同种族的阴道微生物存在差异。非裔美国女性与白人女性相比L.iners增加,而L.crspatus减少 [9,10]


乳酸杆菌是女性阴道微生态优势菌群,它通过直接或间接抗病机制来维持女性下生殖道健康,如乳酸杆菌能产生直接杀死或抑制病原体的具有生物化学活性的化合物 [11] 。乳酸杆菌通过产生乳酸和细菌素,使阴道PH值维持在3.5-4.5,可以杀死或灭活多种阴道内病原体,如大肠杆菌、淋病奈瑟菌、沙眼衣原体等。另外,有研究表明,几种乳酸杆菌通过与宿主细胞的粘附而抑制病原体对阴道上皮的附着,能够促进被感染细胞的自噬作用从而被人体清除 [12]


阴道菌群在预防病原微生物定植和维持女性下生殖道健康起着关键作用,然而有研究表明多种因素可改变阴道微生物菌群结构。如病理因素(需氧或厌氧性阴道炎),怀孕,年龄,糖尿病,更年期,甚至吸烟。Brotman等 [13] 对20名吸烟女性和20名不吸烟女性的阴道菌群进行了分析,发现与不吸烟者相比,吸烟者阴道内的乳酸杆菌含量下降。吸烟可能使女性更易患细菌性阴道病 [14,15] 。这种敏感性的增加可能是由于烟的抗雌激素作用,以及吸烟者阴道分泌物中苯并芘二醇环氧化物(BPDE)的存在,有报道称该物质会增加乳酸杆菌噬菌体的诱导 [13] 。研究发现,阴道菌群的失调,乳酸杆菌减少,阴道微生物多样性增加,会增加人乳头瘤病毒(HPV)的感染风险,与HPV持续感染有关。Monica等人研究发现,CSTIV与HPV持续感染有关,并认为奇异菌属(Atopobium spp)和由阴道加德纳菌产生的唾液酸酶可作为HPV持续感染的生物

学标志物 [16]


2. 绝经后女性阴道微生态:绝经后女性阴道微生态会发生明显变化。雌激素水平和糖原水平下降,阴道上皮变得和青春期前一样薄,菌落状态类型为乳酸杆菌少,菌群多样性增多的CST-V,阴道PH值升高,分泌物减少,阴道干涩,性交困难。生育期女性雌激素浓度为129ng/L,而绝经后女性血浆雌激素含量为18ng/L [17] 。雌激素通过在阴道上皮细胞内沉积糖原来促进阴道上皮细胞的成熟 [18] 。糖原数量的减少,会降低乳酸菌的含量,导致阴道PH值升高 [19,20] 。而PH的碱化使得一些潜在病原微生物入侵或增加其在阴道内的数量。Brotoma等对87例(绝经期前30例,围绝经期29例,绝经期28例)女性分析,将菌群落状态类型(CST)分为六型,与之前研究不同是将CST Ⅳ型分为CST-IV-A和IV-B。CST IV-A主要为Streptococcus和Prevotella,而CST IV-B为Atopobium。围绝经期女性更有可能归类为CST IV-A或L.gasseri CST,而绝经后女性大多为CST IV-A。以L.crispatus和L.iners为主的CST在绝经前女性中更为常见 [19]


近来研究表明,绝经后女性主要菌群为卷曲乳杆菌、惰性乳杆菌、阴道加德菌和普雷沃菌,还有低丰度的假丝酵母菌动弯杆菌、葡萄球菌、双歧杆菌、和兼性双球菌。绝经后女性雌激素水平下降会引起结构性变化,如皮肤干燥、弹性丧失和血流减少,在一项研究中,发现大多数绝经后女性出现阴道干涩症状。研究人员将绝经后的女性细分为:无到轻度阴道干燥,中度到重度阴道干燥。症状最轻的女性(即阴道无或轻度干涩)发现有大量的乳酸菌和细菌多样性低(P=0.00141)。相反,那些阴道干涩症状更严重的女性,乳酸菌定植相应减少,细菌多样性更高。在细菌多样性增加的组中,检测到的菌种包括Prevotella,Porphyromonas,Peptoniphilus,and Bacillus等 [21] 。细菌性阴道病是女性常见的阴道感染性疾病,研究人员已证实CSTIV与细菌性阴道病有关,在BV患者体内,阴道奇异菌,和加德纳菌等形成生物膜附着于阴道上皮,从而削弱抗生素的疗效 [22]


二、绝经后女性阴道微生态与高危HPV感染及宫颈病变


我国绝经后女性人乳头瘤病毒感染率与未绝经患者比较无统计学意义,出现了第二个感染高峰,但绝经后女性HPV自然转阴率明显低于生育期女性,且更容易出现高危型人乳头瘤病毒的持续感染从而进一步导致宫颈上皮内病变。蔡静芬等人对无锡市11,3207名年龄在35~64岁女性进行研究发现,≥55岁年龄组HPV检出率为13.92%位居第一位,HPV多重感染人数占多重感染总人数的45.90%。该年龄组HPV检出率、高危型HPV检出率和HPV多重感染率与其他年龄组之间差异均有统计学意义 [23] 。Franceschi等 [24] 报道,利用国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)的HPV流行率调查结果进行了一项横断面研究,比较拉丁美洲、欧洲、亚洲和非洲撒哈拉以南的四大洲15个地区的18,498例15~74岁女性的HPV感染数据,按年龄划分为5组(15~24岁、25~34岁、35~44岁、45~54岁、≥55岁),发现在智利、哥伦比亚和墨西哥,年龄与HPV感染率呈现U型曲线;智利和墨西哥45岁后HPV感染率在上升;在墨西哥,55岁后出现HPV感染率的第2次高峰(年龄组间感染率分别为:16.7%、8.9%、3.7%、12.3%、19.3%);中国山西、印度丁迪古尔和尼日利亚,这些经济欠发达国家地区;所有年龄组的HPV患病率都很高(其中中国山西的各年龄组HPV感染率为13.0%、7.4%、20.3%、16.7%、14.3%)。


临床横断面研究表明,阴道微生物菌群与HPV感染和与其相关的疾病间有联系。他们清楚地表明HPV阴性和HPV阳性,健康女性和患有与HPV感染相关疾病的女性间,在阴道菌结构,多样性和种类方面具有显著性差异 [25] 。对韩国和中国女性进行的一项研究表明,HPV阳性和阴性女性比较,HPV阳性的女性微生物菌群多样性显著提高 [25,26] 。Lee和他的同事还发现HPV阳性的女性乳酸杆菌数目明显减少,并认为Sneathia为HPV感染的微生物标志 [25] 。Oh等 [27] 和Audirac-Chalifour [28] 等人发现与健康女性相比,患有与HPV感染相关的宫颈上皮内病变(CIN)的女性,阴道微生物菌群的多样性更高。阴道菌群内存在Anaerococcus vaginae,Garderellavaginalis and L.iners,缺乏L.crispatus的女性最容易发展为CIN。上述证据表明,阴道菌群在下生殖道感染和清除HPV病毒中起着重要作用,或许可以作为HPV感染和消退的生物学标志物。Brotman等人将CST分为6个群落。结果表明:以乳酸杆菌为优势菌的CST具有最快的HPV缓解率。此外,与以乳酸杆菌为优势菌的CST相比,乳酸杆菌含量低和奇异菌属(Atopobium)含量高的(CST IV-B)缓解率较慢 [29] 。J Norenhag等人研究发现,阴道菌群优势菌不是乳酸杆菌或惰性乳酸杆菌的女性任意类型HPV的感染率增加3~5倍,高危型HPV感染率增加2~3倍,且更易发展为宫颈上皮内病变或宫颈癌[30] 。Xiao-Pei Chao等人,对151例(65人乳头瘤病毒阳性,86例人乳头瘤病毒阴性)女性进行相关检查,发现厌氧菌如拟杆菌(Bacteroides plebeius)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter/woffii),普雷沃菌(Prevotella buccae)阳性组更高 [31] 。上述多项研究表明,高危型HPV持续感染的妇女阴道菌群紊乱,多样性增多,乳酸杆菌数量减少,相应的厌氧菌,阴道加德纳菌、普雷沃菌、嗜胨杆菌、奇异菌属等增多。


三、结论

结合绝经后妇女阴道菌群的特点不难发现,绝经后妇女的阴道菌群组成与HPV感染相关的阴道菌群相似,二者或许存在一定的关联。阴道加德纳菌在绝经后女性明显增多,现阴道加德纳菌已被证实可以产生唾液酸酶,这种酶能有效分解保护性粘液层的组成部分并且破坏宫颈粘液和其它宿主防御机制,并导致相关微生物菌群侵及阴道上皮,形成生物膜。这种生物膜会降低一些药物的疗效,从而加大了临床上对这部分人群的治疗难度。细菌性阴道病现已被证实与人乳头瘤病毒感染相关。绝经后女性,尤其是65岁以上老年女性,罹患宫颈癌的风险较高,一旦确诊,多数为晚期宫颈癌,严重威胁着老年女性的健康。目前尚无有效方法去除HPV,但通过上述发现,绝经后女性阴道乳酸杆菌减少,PH值升高,阴道加德纳菌,普雷沃菌等致病菌增多,出现阴道干涩,易患阴道炎性疾病,我们可以通过治疗绝经后女性阴道感染性疾病调整阴道菌群,恢复阴道微生态平衡,提高阴道及宫颈局部免疫功能,降低HPV易感性以及增加清除HPV的能力,从而降低HPV感染的发生率以及阻止HPV感染持续存在,而达到预防HSIL及宫颈癌发生的目的。所以对阴道微生态失衡的高危HPV感染妇女采取必要的干预处理可以成为宫颈癌防治的新方法新策略。


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利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明:付美琦:文献收集、论文撰写;林杨:论文指导、经费支持