人乳头瘤病毒疫苗临床应用的安全性和有效性与接种策略
周旭，医师，吉林大学第二医院妇产科博士在读，研究方向：HPV感染相关疾病的基础与临床研究。
【摘要】人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种是预防HPV感染和相关疾病的有效方法，是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施。目前，我国国家药品监督管理局已批准上市4种HPV疫苗：国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）、双价HPV吸附疫苗、四价和九价HPV疫苗。近年来，HPV疫苗的安全性与有效性得到了广泛的关注，尤其是在发展中国家。在本综述中，我们对HPV的生物学和流行病学特征、预防性疫苗的应用现状的最新进展进行了总结。本文可以为中国HPV疫苗的推广接种提供参考依据。
【关键词】人乳头瘤病毒；宫颈癌；疫苗；研究进展
宫颈癌是最常见的女性高发恶性肿瘤之一，在15~44岁女性恶性肿瘤死亡率中位于第二位，根据世界卫生组织的数据，全世界每年有57万新增病例和31.1万死亡病例[1]。20世纪80年代，德国科学家Harald zur Hausen揭示了人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）感染是导致宫颈癌的主要病因。宫颈癌的一级预防是接种预防性HPV疫苗，从而减少HPV的感染率，这是预防HPV感染相关病变，特别是宫颈癌的革命性的一步。自2006年全球首个HPV疫苗上市以来，HPV疫苗目前已在世界范围内135个国家和地区注册上市[3]且世界范围内HPV感染率及发病率显著下降。预防性HPV疫苗的安全性、有效性、持续时间已经得到了世界卫生组织的认可。因此，本文对三种HPV疫苗的全球使用情况，包括疫苗的免疫原性、安全性、有效性、疫苗最新接种概念和策略，以及如何克服HPV疫苗接种覆盖率低等方面的最新进展进行了总结。
一、HPV感染
HPV是双链DNA病毒，可引起人体皮肤黏膜上皮增生[1]。HPV主要通过性生活或密切接触传播。80%以上的女性一生中至少有过一次HPV感染，90%以上的HPV可在感染2年内自然清除，仅不足1%的患者发展至子宫颈癌前病变和子宫颈癌[2, 3]。目前已确定的HPV型别有200余种，根据其致癌性分为高危型和低危型。我国国家药品监督管理局根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的建议，将HPV 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定义为高危型，而将HPV 26/53/66/73/82定义为中危型[4]，其中以HPV 16/18诱发癌变的风险最高。
二、HPV疫苗
人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种是预防HPV感染和相关疾病的有效方法，是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施。预防性HPV疫苗于2006年首次获得许可，目前有3种疫苗成功上市：分别是Cervarix，2价，HPV16/18疫苗，占所有浸润性宫颈癌的70%[5]；Gardasil，4价，HPV6/11/16/18疫苗，与90%的生殖器疣有关[6]；Gardasil，9价，HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58疫苗[7]。三种疫苗均不包含抗生素或防腐剂。目前，疫苗对预防女性和男性肛门、口腔、子宫颈、阴道、外阴、阴茎的HPV感染确定了疗效[8]。
1. 四价疫苗：2006年美国Merck公司研制的Gardasil® 4（加卫苗）是全球首个上市的HPV疫苗，该疫苗含有酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）表达的HPV6、11、16和18这4种型别的L1 VLP，通过吸附到羟基磷酸铝硫酸盐佐剂（AAHS）上制成疫苗[9]，可以预防约90%的尖锐湿疣和约70%的宫颈癌。每剂Gardasil® 4疫苗中HPV6、11、16和18VLP的含量分别为20、40、40和20μg，接种目标人群为9～26岁女性，接种方式为肌肉注射，程序采用0、2和6个月三针免疫。临床试验结果显示，4价疫苗对其他高危型HPV如HPV31、33和45的传播也有预防作用，但交叉保护效力较低，对HPV31、33和45的保护效力分别为46.2%，24.0%和7.8%[10]。
2. 二价疫苗：2007年9月，英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）公司研发的疫苗Gardasil® （卉妍康）获得欧盟批准上市，2009年10月获得美国FDA通过，2016年于中国大陆获批上市。该疫苗含杆状病毒-昆虫细胞表达的HPV16和18两种VLP组分，含量均为20μg，不包含低危型HPV，因此并不能预防尖锐湿疣，但同样可以保护约70%的宫颈癌。该疫苗使用的佐剂是GSK公司研发的AS04佐剂，包含氢氧化铝和单磷酰脂质（MPL）A[11]，性能优于氢氧化铝佐剂，具备较好的免疫增强效应。接种目标人群为9～45岁女性，接种程序为0、1和6个月三针免疫，采用肌肉注射。2价疫苗对HPV31、33和45亚型感染均有预防和减少传播的作用，其交叉保护效力分别为93.8%（95%可信区间83.8%～98.5%），79.1%（95%可信区间64.2%～89.0%）和82.6%（95%可信区间61.5%～93.9%）。Gardasil®在安全性方面同样较好，但由于该疫苗含有MPL成分，接种疫苗后产生的不良反应发生率相比于Gardasil®略高[12]。
3. 九价疫苗：2014年12月，Merck公司研制的Gardasil® 9在美国获批上市，该疫苗同样在酿酒酵母中表达，含有HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58共9种VLP组分，含量分别为30、40、60、40、20、20、20、20和20μg，抗原总量高达270μg，接种程序为0、2和6个月三针免疫，采用肌肉注射，适宜人群为9～26岁女性和9～15岁男性。Gardasil® 9可以预防由7种高危型HPV导致的约90%的宫颈、阴道、外阴和肛门癌症，以及由低危型HPV6和11导致的约90%的尖锐湿疣[13-15]。
4. 馨可宁®（Gardasil® ）：2019年12月，由厦门大学联合厦门万泰沧海生物技术有限公司研制的首个国产宫颈癌疫苗馨可宁®（Gardasil®）在我国获批上市，标志着我国成为继美国、英国之后世界上第3个实现HPV疫苗自主供应的国家。与之前上市的HPV疫苗不同的是，该疫苗首次采用高效、简便、快速、低廉的大肠杆菌（Escherichia coli）重组表达系统获得疫苗抗原，即HPV16和18的L1 VLP，大大降低了生产成本，并提高了产量，为WHO 2018年提出的要在2030年全球消除宫颈癌计划和2020年两会政协提案——将HPV疫苗纳入国家免疫规划（9～14岁女孩免费接种），提供了可行性基础。馨可宁® 含有HPV16和18两种VLP组分，每剂含量分别为40和20μg，使用铝佐剂。馨可宁®对HPV16和18相关的高度生殖道病变保护率为100%，对HPV16和18持续感染的保护率为97.8%[16]。由于上市时间短，还未有相关的交叉保护数据报道。截至2020年9月全国已有18个省份实现了国产2价苗接种，分别为湖北、江西、云南、新疆、山东、河南、广东、河北、上海、天津、湖南、福建、海南、浙江、吉林、山西、内蒙古和四川，批签发数量超过200万支[17-19]。
三、HPV疫苗的不良反应和安全性
2013年日本政府由于局部疼痛综合征事件的不良影响而终止了HPV的接种计划[20]。疫苗的安全性一直备受争议，这也成为公众接种疫苗的主要障碍之一。这与其他疫苗一样，接种HPV疫苗并非完全没有风险，疫苗接种也会有不良反应。HPV疫苗接种最常见的是接种部位不良反应，而发生于在2价和9价疫苗中的接种部位不良反应比4价疫苗更常见[21-22]。这些症状通常在接种后不久消失，而且大多数不良反应都是轻微的。还有一些疫苗接种时出现的如晕厥等反应，是疫苗接种过程中的心理性作用导致的，并不是真正由疫苗接种导致的反应[23]。在过去15年的时间里，人们对HPV疫苗检测到的任何安全信号进行了积极的监测和调查，对其安全性进行了全面的评估，因此HPV疫苗是迄今为止研究最充分的疫苗之一[24]。另外，来自6个亚洲国家关于疫苗接种的安全性数据表明，HPV疫苗的接种对亚洲人群也是安全的[25]。因此，恢复公众对HPV疫苗接种安全性的信心，才能扩大疫苗接种覆盖范围。这将对HPV疫苗接种计划起决定性作用。
一项长达90个月的随机对照实验通过随访妊娠期间接种疫苗的女性发现：HPV疫苗并没有增加自然流产、死产等不良妊娠结局的发生率，且对妊娠中途意外所导致的一年内婴儿死亡率同样无影响[26]。在接种疫苗之前，没有必要进行妊娠试验。对于接种疫苗的孕妇至今还没有发生关于不良妊娠结局的事件报道，但仍然不建议在怀孕期间注射疫苗，并且在接种疫苗之后6个月内不建议备孕。对于开始接种疫苗后妊娠的女性，则剩余剂量建议推迟到妊娠结束后补种[27-28]。美国妇产科医师协会还指出，HPV疫苗是由灭活的病毒制成的，因此在母乳喂养中它们不会对母亲或者婴儿造成影响[29]。
四、HPV疫苗的接种
WHO建议主要目标接种人群为未暴露于疫苗相关HPV基因型的青春期女性[30]。2017年ACOG指出哺乳期女性可接种HPV疫苗，该重组疫苗不影响母乳喂养的安全性[31]。2017年美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南提出，不论有无性行为或既往暴露于HPV，均推荐接种HPV疫苗[32]。国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）研究显示，9～14岁女性接种2剂次可获得与接种3剂次相同的免疫效果[33]。对于HPV感染/细胞学异常女性也推荐接种HPV疫苗[34]。2014年美国ACIP[35]和2017年WHO发表的HPV疫苗立场文件[36]声明，基于妊娠期HPV疫苗接种数据有限，不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗，应将疫苗接种推迟至妊娠结束后。近期计划妊娠者不推荐接种HPV疫苗，且在完成最后一剂接种2个月内应尽量避免受孕。若疫苗接种后发现已怀孕，应将未完成接种剂次推迟至分娩后再行补充接种。接种HPV疫苗前无需妊娠检测。若妊娠期间完成接种，则无需干预。
五、趋势与展望
由于HPV疫苗的覆盖率低，宫颈癌的发病率和死亡率的下降仍然没有达到预期。疫苗昂贵的价格，父母和部分医生对疫苗的消极态度都是阻碍疫苗接种的因素，父母除了对安全性的怀疑，还担心HPV疫苗接种将被视为对性生活的默许。同时，对于刚刚上市的中国2价疫苗，应加强疫苗效力和安全性评估，做好疫苗上市后监测工作，为完善HPV疫苗免疫策略提供科学依据。疫苗的广泛接种仍然存在许多挑战，我们可以通过新闻媒体为青少年及其父母普及宫颈癌、生殖器疣与HPV疫苗的相关知识，宣传疫苗接种安全性信息，加快低成本疫苗的开发与研究，使疫苗的覆盖率尽早达到预期效果，从而降低我国宫颈癌的发病率及死亡率。
参考文献
de Sanjosé Silvia, Beatriz S, Sara T, et al. Burden of human papillomavirus (HPV)-related cancers attributable to HPVs 6/11/16/18/31/33/45/52 and 58[J]. JNCI Cancer Spectr, 2018, 2(4): pky045.
Crosbie EJ, Einstein MH, Franceschi S, et al. Human papillomavirus and cervical cancer[J]. Lancet, 2013, 382(9895): 889-899. DOI:10.1016/S0140-6736(13)60022-7.
Bouvard V, Baan R, Straif K, et al. A review of human carcinogens--Part B: biological agents[J]. Lancet Oncol, 2009, 10(4):321-322. DOI:10.1016/s1470-2045(09)70096-8.
刘建华, 王萍. 高危型HPV感染导致宫颈癌发生的风险评估[J]. 医学研究生学报, 2017, 30(12): 1233-1237.
Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice[J]. J Natl Cancer Inst, 2005, 97(14): 1072-1079. DOI:10.1093/jnci/dji187.
Garolla A , De Toni L , Bottacin A , et al. Human Papillomavirus Prophylactic Vaccination improves reproductive outcome in infertile patients with HPV semen infection: a retrospective study[J]. entific Reports, 2018, 8(1): 912. DOI:10.1038/s41598-018-19369-z.
Doorbar J. The papillomavirus life cycle[J]. Journal of Clinical Virology, 2005, 32(supp-S): 7-15.
Tommasino M, Accardi R, Caldeira S, et al. The role of TP53 in cervical carcinogenesis[J]. Hum Mutat, 2003, 21(3): 307-312. DOI:10.1002/humu.10178.
罗雅娟, 王丹丹, 杨清. HPV致女性生殖道疾病及HPV疫苗现况[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志, 2019, 38(3): 244-248.
金碧霞, 孔为民. 预防性人乳头瘤病毒疫苗的临床应用进展[J]. 中国临床医生杂志, 2019, 47(02): 25-28.
Winer RL, Feng Q, Hughes JP, et al. Risk of female human papillomavirus acquisition associated with first male sex partner[J]. J Infect Dis, 2008, 197(2): 279-282. DOI:10.1086/ 524875.
Suzich JA, Ghim SJ, Palmer-Hill FJ, et al. Systemic immunization with papillomavirus L1 protein completely prevents the development of viral mucosal papillomas[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92(25): 11553-11557.
Roberts JN, Buck CB, Thompson CD, et al. Genital transmission of HPV in a mouse model is potentiated by nonoxynol-9 and inhibited by carrageenan[J]. Nat Med, 2007, 13(7):857-861. DOI: 10.1038/nm1598.
So V, Channon AA, Ali MM, et al. Uptake of breast and cervical cancer screening in four Gulf Cooperation Council countries[J]. Eur J Cancer Prev, 2019, 28(5): 451-456. DOI:10.1097/CEJ.0000000000000466.
Hall MT, Simms KT, Lew JB, et al. The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study[J]. Lancet Public Health, 2019, 4(1): e19-19e27. DOI:10.1016/ S2468-2667(18)30183-X.
Zhu FC, Hu SY, Hong Y, et al. Efficacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Chinese women aged 18-25 years: event-triggered analysis of a randomized controlled trial[J]. Cancer Med, 2017, 6(1): 12-25. DOI: 10.1002/cam4.869.
Bogaards JA, van der Weele P, Woestenberg PJ, et al. Bivalent human papillomavirus (HPV) vaccine effectiveness correlates with phylogenetic distance from HPV vaccine types 16 and 18[J]. J Infect Dis, 2019, 220(7): 1141-1146. DOI:10.1093/infdis/jiz280.
姜波玲, 卢媛. 宫颈癌HPV预防性疫苗的研究进展[J]. 国际妇产科学杂志, 2018, 45 (5): 527-530.
de Villiers EM. Cross-roads in the classification of papillomaviruses[J]. Virology, 2013, 445 (1-2): 2-10. DOI:10.1016/j.virol.2013.04.023.
Roden R, Stern PL. Opportunities and challenges for human papillomavirus vaccination in cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2018, 18(4): 240-254. DOI:10.1038/nrc.2018.13.
Cameron RL, Kavanagh K, Pan J, et al. Human papillomavirus prevalence and herd immunity after introduction of vaccination program, Scotland, 2009-2013[J]. Emerg Infect Dis, 2016, 22(1): 56-64. DOI: 10.3201/eid2201.150736.
Cuschieri K, Kavanagh K, Moore C, et al. Impact of partial bivalent HPV vaccination on vaccine-type infection: a population-based analysis[J]. Br J Cancer, 2016, 114(11): 1261-1264. DOI:10.1038/bjc.2016.97.
Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women[J]. N Engl J Med, 2015, 372(8): 711-723. DOI:10.1056/NEJ Moa1405044.
Nieto K, Weghofer M, Sehr P, et al. Development of AAVLP (HPV16/31L2) particles as broadly protective HPV vaccine candidate[J]. PLoS One, 2012, 7(6): e39741. DOI:10.1371/journal.pone.0039741.
Vesikari T, Brodszki N, van Damme P, et al. A randomized, double-blind, phase III study of the immunogenicity and safety of a 9-valent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine (V503) versus gardasil® in 9-15-year-old girls[J]. Pediatr Infect Dis J, 2015, 34(9): 992-998. DOI:10.1097/INF.0000000000000773.
Sankaranarayanan R, Joshi S, Muwonge R, et al. Can a single dose of human papillomavirus (HPV) vaccine prevent cervical cancer? Early findings from an Indian study[J]. Vaccine, 2018, 36( 32 Pt A): 4783-4791. DOI:10.1016/j.vaccine.2018.02.087.
Machalek Dorothy A, Chow Eric PF, Garland Suzanne M, et al. Human papillomavirus prevalence in unvaccinated heterosexual men After a national female vaccination program[J]. J Infect Dis, 2017, 215(2): 202-208.
Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014-Recommendations[J]. Vaccine, 2015, 33(36): 4383-4384. DOI:10.1016/j.vaccine.2014.12.002.
Einstein MH, Baron M, Levin MJ, et al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years[J]. Hum Vaccin, 2009, 5(10):705-719. DOI:10.4161/hv.5.10.9518.
Tota JE, Jiang M, Ramanakumar AV, et al. Epidemiologic evaluation of human papillomavirus type competition and the potential for type replacement post-vaccination[J]. PLoS One, 2016, 11(12): e0166329. DOI:10.1371/journal.pone.0166329.
Bao YP, Li N, Smith JS, et al. Human papillomavirus type distribution in women from Asia: a meta-analysis[J]. Int J Gynecol Cancer, 2008, 18(1): 71-79. DOI:10.1111/j.1525-1438.2007. 00959.x.
Angelo MG, David MP, Zima J, et al. Pooled analysis of large and long-term safety data from the human papillomavirus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine clinical trial programme[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2014, 23(5): 466-479. DOI:10.1002/pds.3554.
Tota JE, Ramanakumar AV, Villa LL, et al. Cervical infection with vaccine-associated human papillomavirus (HPV) genotypes as a predictor of acquisition and clearance of other HPV infections[J]. J Infect Dis, 2016, 214(5): 676-684. DOI:10.1093/infdis/jiw215.
Kavanagh K, Pollock KG, Cuschieri K, et al. Changes in the prevalence of human papillomavirus following a national bivalent human papillomavirus vaccination programme in Scotland: a 7-year cross-sectional study[J]. Lancet Infect Dis, 2017, 17(12): 1293-1302. DOI:10.1016/S1473-3099(17)30468-1.
Maertens K, Orije M, Van Damme P, et al. Vaccination during pregnancy: current and possible future recommendations[J]. Eur J Pediatr, 2020, 179(2): 235-242. DOI:10.1007/ s00431-019-03563-w.
Bruni L, Diaz M, Barrionuevo-Rosas L, et al. Global estimates of human papillomavirus vaccination coverage by region and income level: a pooled analysis[J]. Lancet Glob Health, 2016, 4(7): e453-463. DOI:10.1016/S2214-109X(16)30099-7.
