他山之石： 鉴别和治疗儿童家族性高胆固醇血症的观点讨论

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的遗传性疾病，远期预后极差。每200-500人中就有一人患有FH ，该病患者的肝细胞对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）摄取不足导致血清LDL-C浓度极高（可≥190mg/dL）和早发动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）风险增加。检测和治疗青少年FH可以预防未发的心脑血管疾病，包括急性心肌梗死、心绞痛和缺血性中风。目前，FH是美国疾病预防和控制中心确定的作为普通人群基因组筛查高度优先考虑的3种一级疾病之一。

目前的建议是，如果有增加ASCVD风险的家族史，应该从2岁开始筛查所有类型的脂代谢异常，包括FH（选择性筛查），并测试每个人的血脂水平（普遍筛查），一次在9到11岁之间，一次在17到21岁之间。到目前为止，美国还没有对儿童进行FH筛查的建议。尽管FH筛查对公共卫生具有重要意义，对儿童血脂检测也有指导，但FH筛查在儿科实践中还没有广泛实施，基因检测尚未纳入筛查，广泛的儿童FH筛查方法并没有在美国进行正式评估。

儿童期FH筛查率低，部分原因是他汀类药物和生活方式干预的长期疗效不确定，以及对长期接触他汀类药物已知、未知的不良影响的担忧。由于这些原因，一些国家指南提倡将FH筛查推迟到20岁或更晚。替代的FH筛查策略包括：儿童表型筛查中增加FH突变的基因检测；对FH家庭成员的孩子进行反向级联筛查，将FH筛查纳入早期常规儿科健康检查中。为了讨论这些方法及其带来的影响，6位受邀专家一起参与探讨了与儿科 FH 筛查相关的问题，作为与专家小组的虚拟圆桌会议，我们从各个研究者那里收集了关于儿童期FH筛查的观点。

几十年来一直建议对儿童进行脂代谢异常筛查，但美国并未明确推荐FH筛查，儿童是否应该专门筛查FH与一般脂代谢异常？如果是，是否应该对所有或部分儿童进行筛查？

Louis Vernacchio: 在考虑对任何疾病进行全人群筛查建议时，我首先假设，在提出此类建议之前，应该需要相对高水平的证据证明早期识别和治疗的益处。在我看来，直到最近才出现了大量证据表明，在儿童时期识别和治疗FH确实带来了实质性的长期健康益处，因此我认为筛查FH是有道理的。另一方面，缺乏识别和治疗儿童期FH以外的脂代谢异常的益处的证据，因此一种有针对性的方法来专门识别儿童期FH——而不是偶然发现非FH脂代谢异常——将是理想的选择。然而，各种筛查方法的准确性、可接受性和成本方面总会存在权衡，而医生的工作是平衡这些因素并推荐最具成本效益的整体方法。

至于筛查的最佳年龄，由于药物治疗对FH有益的证据可延伸至大约8岁，因此在儿童中期的某个时候进行筛查最有意义。如果要使用血脂检测作为筛查试验，则应该在青春期之前进行筛查，因为青春期的激素变化会使血脂数值的解释复杂化。

Tom Newman: 从事初级保健工作的临床医生面临着挑战，他们要在健康儿童体检的有限时间内解决患者的问题并提供预防性护理建议。因此，批判性地评估预防保健建议以决定采用哪些是很重要的。这必然涉及对遵循建议的成本和风险进行评估，并与预期的健康效益进行比较。持怀疑态度的家长和临床医生可能会问：“有多少孩子需要查？”“有多少孩子需要定期进行空腹血脂检查？”或“要预防心血管疾病死亡，多少人需要节食或服用他汀类药物，持续多少年（导致多少糖尿病病例）？”，筛查的支持者还没有对这些基本问题提供答案。我认为儿童FH筛查的利弊平衡可能比一般脂代谢异常筛查更有利（至少目前推荐的不是）。 然而，在我看到可信的证据表明在儿童时期开始筛查的预期益处超过风险和成本之前，我不准备告诉临床医生应该对任何儿童进行筛查。

如果一次FH筛查呈阴性，是否应该在未来某个时候再次对儿童进行FH筛查？

Tom Newman: 这取决于筛查的含义。如果父母经分子生物学方法诊断为FH，则孩子受影响的概率为50%。在这种情况下，根据测试的敏感性，可能值得重复筛查，尤其是在结果处于临界状态或家人担心的情况下。除了这种情况（或具有家族史），我还不相信儿童筛查脂代谢异常的价值，所以我不倾向重复筛查。

Barbara Howaniec：是的，我认为，鉴于目前对9-11岁和17-21岁的所有儿童进行筛查的建议，对最初筛查结果为阴性的儿童重新进行筛查是完全合理的。我认为尽快筛选出尽可能多的FH患儿以开始监测和治疗是有利的。在未来的某个时候，也许对所有儿童进行基因筛查将具有成本效益，我们可以借此筛选出所有FH患儿。作为两个孩子的父母，如果其中一个孩子患有FH，我绝对希望女儿重新检查是否患有FH，即使最初的筛查没有显示高胆固醇。幸运的是，因为我的儿子是由预防心脏病学团队跟踪的，我可以通过简单的询问来获得这个测试，但我们的家庭医生从来没有建议过。

鉴于FH既有临床定义，又有已知明确的基因异常，确定FH的主要筛查方法是血脂检测、单独的基因检测，还是分层方法（血脂检测后进行基因检测）？

Amit Khera: 正如最初描述的那样，FH是一种常染色体显性遗传病，其中编码低密度脂蛋白受体的基因单个突变导致血液循环中LDL-C清除功能受损，增加了心血管疾病的风险。尽管FH的分子定义一直相当引人关注，但该定义不切实际。取而代之的是，几个小组开发了基于 LDL-C、体检结果和个人/家族史的诊断算法——每一个都可以作为突变存在的替代物。

目前，采用人群水平的方法，我同意当前的临床指南的推荐，该指南强调从儿童时期开始使用血脂检测进行FH的普遍筛查，随后考虑对那些值严重升高或个人/家族史提示FH的人进行基因检测。

未来，我认为我们将朝着包括FH在内的一系列重要疾病的普遍基因检测迈进。这种方法的潜在好处包括：即使对于观察到的LDL-C水平相对正常的个体，具有FH变异的人患心血管疾病的风险也会增加(可能由于终生暴露增加)，通过级联基因筛查确定受影响的家庭成员。有一些文献表明，了解自己携带致病性基因突变可能会增加患者早期积极降脂治疗的依从性。

Tom Newman: 我认为这个问题的答案应该基于建模，包括测试的准确性和成本，假阳性和假阴性结果的成本（广义）。

如果使用血脂检测来筛查FH，我们应该使用何种血脂检测以及应该使用什么阈值来提示可能的FH？如果使用分层方法进行FH筛查，结合基因检测，什么血脂切点应该触发基因检测的选项？

Steve Daniels: 儿童和青少年的血脂筛查应该在初级保健中进行，而且应该采取负担得起并尽可能简单的方式。因为一天中的任何时候都可以进行健康检查，不要求禁食，由于这些原因，测量非HDL胆固醇是初始筛查最合适的方法。其根据总胆固醇和HDL胆固醇计算得出，是衡量血液中致动脉粥样硬化颗粒的良好指标。如果非HDL胆固醇升高，则应通过空腹血脂分析来确认，特别需要关注LDL-C的浓度。从历史上看，我们使用了145mg/dL的非HDL胆固醇临界值，但用于筛选杂合FH可能太低，190mg/dL的非HDL胆固醇临界点可能更合适。虽然基因检测可用于特定的致病基因诊断，但目前尚不清楚基因检测的结果是否会改变临床方法，该方法侧重于识别显著升高的LDL-C，并降低LDL-C以降低未来 ASCVD的风险。

Amit Khera: 基因检测的最佳阈值很大程度上取决于基因检测的成本以及了解基因检测结果超过LDL-C浓度的好处。来自大型队列研究的最新分析表明，即使对于那些LDL-C严重升高＞190mg/dL的人，也只有不到5%可以识别出致病性变异。这一结果大大低于先前的研究，以前的研究侧重于代谢性疾病专科诊所或有额外特征表明存在突变的患者，如家族史。需要额外的研究来对算法进行基准测试，根据给定的一组实验室值和临床特征预测FH突变的存在，尤其是在地理和祖先不同的人群中。如果经过良好校准，个人或卫生系统可以就基因检测的估计收益在概率分布中的哪个位置超过成本和潜在危害做出明智的决定。

是否应该对所有可能的FH患者进行基因检测，还是只对“灰区”（如，LDL-C 130-190mg/dL）的患者进行基因检测，FH基因的存在会改变用药建议么？

Steve Daniels: 我不相信基因检测对大多数儿童和青少年的FH诊断和治疗有用。目前，基因检测相对昂贵，并不是所有的致病性基因异常都已被发现。因此，基因检测对一些病人来说是不确定的或无用的信息，特定的基因信息可能不能改善治疗决定。成年人的情况可能有所不同，两名患者的LDL-C升高，一名患者有FH基因突变，另一名没有，具有不同程度的ASCVD风险。FH基因的患者风险更高，可能因为他们一生中LDL-C都在升高，而没有基因突变的患者LDL-C升高持续时间较短。对于儿童和青少年来说，在很小的时候LDL-C就已经确定了，因此遗传信息在决策中的作用不大。

基因检测可能对儿童和青少年有用的一个领域是LDL-C处于130-190mg/dL或160-190mg/dL灰区的患者。在此LDL-C范围内，杂合子FH患者和其他原因导致LDL-C升高的患者之间会有一些重叠。基因检测阳性是否会改变对处于灰区的 LDL-C患者的药物治疗建议，尚未得到证实。然而，这可能会改变密切监测的随访方法，特别是对于青春期LDL-C可能暂时降低的患者。

Barbara Howaniec: 我支持对所有可能患有FH的患者进行基因检测，如果我的孩子LDL仅略有升高，我希望进行基因检测，这样我就能对FH的存在与否有明确的答案，这比可能需要进行连续抽血检测来监测血脂要轻松得多。作为一名家长，如果我知道基因检测可行但没做，我会想看看检测结果。我能想到的唯一潜在危害是与获取信息有关的，已经有几个这样的例子了，提交进行基因检测的生物样本在未经同意的情况下被用作无关环境中的法医证据，我担心这是否会对一些家长产生负面警示作用。扩大国家FH筛查计划时的经济考虑是什么？

Louis Vernacchio: 任何普遍的筛查建议都将给医疗系统带来巨大的成本，而需要考虑的是如何以合理的成本获得最大的效益。虽然基因检测在识别FH的准确性方面是理想的，而在美国以目前的成本进行普遍基因检测是不能接受的。更具成本效益的替代方案是，使用相对便宜的血脂检测进行普遍筛查，然后对灰区的人群进行基因检测，可能是成本更合理的替代方案。重要的是要考虑后续检测、随访、甚至可能对通过血脂检测筛查发现FH以外的异常进行治疗，没有很好的证据表明其有益。

Kirsten Bibbins-Domingo: 扩大国家FH筛查项目的决定应基于计划是否能以具有成本效益和公平的方式实施。在考虑这一项目的成本效益时相关成本包括，筛查检测或对大量人群进行检测的相关费用、对确诊为FH个人进行治疗的费用、由于筛查而导致的过度诊治，这些治疗预期不会产生效益,以及管理项目的任何费用。当然，成本效益可理解为通过早期的发现和治疗FH个体以避免心脏病发作或中风所带来的获益。筛查的有效性取决于早期发现和治疗是否能改善长期的健康结果——生存率和生活质量。早期他汀类药物治疗FH的有效性和安全性尚不确定，尽管有一些建议表明在这个高危人群中可以减少早发性心血管疾病。鉴于未被发现和治疗的FH远期预后极差，筛查具有成本效益是合理的，这需要正式评估。由于基因检测和通用降脂疗法的成本持续下降，任何正式的成本效益评估都可能需要定期更新，此外，一些不良结果风险较高的群体可能会获得更大的收益，因此筛查在这些人群中可能更具成本效益。第二个考虑，我们需要扩大规模确保所有社区都能从筛查和及时治疗中受益，如果不良结果风险最大的人群包括获得医疗服务不足的人群，这可能特别重要。

把我们的注意力转到治疗上，他汀类药物被推荐用于治疗FH，因为证明它对成年人有益处，可以降低相关心脑血管疾病的发病率和死亡率，有关于儿童短期、中期安全性和LDL-C降低的儿科随机临床试验数据，以及较低ASCVD发生率的长期随访报告。改变生活方式已被证明可以适度降低LDL-C并有额外的健康益处，我们应该如何改变生活方式来治疗这种遗传性脂代谢异常？

Louis Vernacchio: 从婴儿期到成年期，关于健康生活方式选择的咨询应该是儿科预防保健的持续组成部分。在儿童期诊断出FH的情况下，应该向接受过心脏健康营养培训的营养师寻求更深入的饮食和运动咨询。然而，从文献中可以清楚看出，生活方式的改变仅可能对FH 患者异常的血脂水平产生有限的影响，药物治疗对于降低过早心血管事件的极高风险是必要的。

Barbara Howaniec: 第一步必须是儿童和家庭的教育参与，理想情况下，在尽可能小的年龄开始且应包括运动和营养方式的调整。我相信，孩子们可以通过同伴作为导师来传递这种认识。显然，在人口稠密的地区最容易提供这种服务，但COVID-19大流行告诉我们，可以用技术到达偏远地区。我希望看到锻炼计划能让孩子们在最小的年龄就开始运动起来——为孩子们安排每周或每两周的锻炼计划，这特别适合儿童心脏健康，提供参加和达到目标的奖励，以激励他们参与。父母和孩子都需要营养支持，双方都需要了解饮食在治疗疾病中的重要性。我不认为医院里传统的营养咨询能有效地做到这一点，一个家庭在营养学家面前坐上45分钟，可能只吸收被告知营养学知识的10%。这些营养学知识需要反复强调并得到持续教育的支持，遗憾的是，保险公司甚至很少涵盖基本的营养咨询。他们在我们付了一大笔账单后，跳过了进一步的营养咨询。获得营养咨询不应该那么困难，作为预防保健的一部分，这些服务需要由保险承保。对于孩子和家庭来说，充分了解食物选择如何影响健康非常重要。在一个理想的情况下，我们会给每个家庭提供一本关于有益心脏健康、低胆固醇的简单食谱，青少年和年轻人尤其需要这种指导。烹饪课呢？这可能是一个了不起的实践、公共卫生论文主题或研究机会，以研究直接参与如何影响该人群的长期结局。

我们应该如何处理基因型-表型不匹配的病例，例如，基因阳性个体的LDL-C仅适度升高，或者LDL-C显著升高而个体基因阴性？

Steve Daniels: 随着时间的推移，血液中循环的致动脉粥样硬化脂质/脂蛋白颗粒的水平是动脉粥样硬化过程的主要驱动因素，可以通过多种方式进行测量，包括ApoB、非HDL-C、LDL-C和其他先进的血脂检测方法。历史上，我们在临床中一直专注于对LDL-C的浓度进行评估和治疗决策。虽然其他一些方法可能更好地评估动脉粥样硬化的风险，但LDL-C被证明在临床环境中具有价值。由于不同基因异常对LDL-C受体功能、生活方式和其他环境因素的影响，杂合FH个体的LDL-C浓度可能存在一定范围，也可能存在目前尚未完全了解的基因-基因相互作用。

在基因型和表型不匹配的情况下，我建议用LDL-C的浓度驱动决策，特别是当临床决策涉及是否用药的情况。当LDL-C显著升高，但基因阴性，很可能具有尚未鉴定为致病性的FH基因变异。当患者的LDL-C仅中度升高且存在FH的基因异常提示，需要终生密切随访并进行生活方式干预。然而，尚不清楚是否或如何根据基因缺陷来决定使用不同药物，可能有其他尚未被确定对LDL-C有平衡影响的基因，并且与较低的ASCVD 终生风险相关。因此，LDL-C是衡量动脉粥样硬化和CVD发展潜力的有效指标，应该用于临床决策。

Amit Khera: LDL-C升高且基因检测阴性的情况相对常见，占一般成年人口比例的5%。潜在病因包括，目前基因检测策略未发现或错误分类的罕见变异、有利的常见变异多基因背景、许多有益基因变异的累积效应抵消了FH变异或环境/生活方式的影响。尽管这些个体的临床风险可能比同时具有高LDL-C和致病性FH变异的个体略低，但风险仍可能是人群平均水平的5倍，目前的临床指南强烈建议使用积极的降脂治疗。尽管传统上认为级联遗传筛查不会在50%的一级家庭成员中发现致病性FH变异，但级联生化筛查——亲属进行LDL-C评估——仍然是影响患者家属健康的重要考虑因素。个体LDL-C正常或轻度升高且检测出FH致病性变异阳性的情况下，LDL-C没有严重升高可能与基因变异更温和、破坏性较小、存在其他抵消基因因素或环境/生活方式影响。与相同LDL的非携带者相比，这些人患心血管疾病的风险明显更高，这表明与普通人群相比，可能适合启动或加强治疗的阈值更低。此外，即使具有相同的变异，这些个体的家庭成员的LDL-C水平也可能显著较高，这为通过级联筛查识别高危家庭成员提供了额外的机会。

大多数关于FH的研究都是在白人人群中进行的，主要是欧洲人群，包括FH遗传缺陷的特征。鉴于此，我们是否应该——应该如何——以不同的方式考虑非白人人群的少数族裔FH筛查和治疗？

Louis Vernacchio: 遗憾的是，少数族裔在临床研究中的代表性仍然不足。我们努力纠正这一问题的同时，也应该认识到，个体之间的遗传变异通常大于由种族、民族等社会类别定义的人口群体的遗传变异。以FH为例，虽然研究的主要对象是欧洲裔，但证据表明，引起FH的常见遗传缺陷在世界各地分布非常广泛。因此，相对于欧洲裔，美国少数族裔人群的FH筛查和治疗方案基本相同，此外，随着医学在精准医学道路上的进一步发展，我们将有希望根据个人的特定遗传特征更具体地定制治疗方法，以实现FH和其他疾病的最佳健康结果。

Kirsten Bibbins-Domingo: FH中的大多数遗传研究主要或专门招募欧裔人士，我们不知道种族/民族在FH基因型中的系统差异，但遗憾的是，非白人人群的数据仍然有限。因此，在不同的人群中，最佳筛选策略（表型优先vs基因型优先）可能存在差异。公平的家庭保健筛查必须首先确保筛查测试和总体筛查策略对所有将被纳入筛查的人群有效。现有证据的差异突出表明，需要资助和开展非白人人群中FH相关研究，并确保在未来的FH筛查和早期治疗试验中纳入一个多样化的队列。

翻译文献来源：《Clinical Chemistry》