阴道上皮内瘤变的临床治疗选择

作者:付美琦 林杨
2021-12-16

【摘要】阴道上皮内瘤变(VAIN)是一种罕见的下生殖道疾病,它与HPV感染密切相关,可发展为阴道癌。本文目的是总结目前的治疗方案,评估它们的疗效,并对该病的最佳治疗提出建议。治疗的选择取决于许多因素。手术切除是治疗的主要手段,如果不能排除侵犯,应进行手术切除。局部用药对持续性、多灶性病变或不能接受手术治疗的女性很有用。近距离放射治疗与高发病率相关,应该保留给患有多灶性疾病、不适合接受手术和/或其他治疗失败的女性。CO2激光消融可以最大限度地减少瘢痕和性功能障碍;然而,在开始治疗之前,应该通过活检来排除侵袭性疾病。

【关键词】阴道上皮内瘤变;VAIN;治疗


据估计,阴道上皮内瘤变(VAIN)的发病率为0.2-0.3例/10万妇女,占所有下生殖道上皮内瘤变的1%。研究表明[1-3],VAIN是可能发展为阴道癌的先兆病变。导致VAIN发生的潜在危险因素包括滥交、过早性交、吸烟和人类乳头瘤病毒(HPV)感染[4-5]。此外,与普通人群相比,有宫颈肿瘤史或患有尖锐湿疣的妇女患VAIN的风险更高。大多数患者没有症状,但有一小部分患者可能会因为反复出现阴道分泌物或异常出血而就医[6-7]。就临床特征而言,假性阴道炎通常是多灶性的,常累及阴道的上三分之一,包括阴道穹窿[8-10,12]。高级别VAIN(VaIN2/3)通常采用更积极的治疗方法,要么切除,要么消融,因为它的阴道癌进展率较高[13-15]。在VAIN领域已经提出了各种治疗方法,可分为三大类:手术治疗、药物治疗和近距离放射治疗。手术治疗包括几种具有广泛根治性的手术,包括病变的广泛局部切除(WLE)、环形电刀切除(LEEP)、CO2激光消融、空腔超声手术抽吸(CUSA)和阴道上部切除术[16-24]。阴道局部应用药物,如三氯乙酸、咪喹莫特、5-氟尿嘧啶(5-FU)和阴道雌激素[25-27]。最后是内放射治疗(短程放射治疗),它不被用作高度VAIN的一线治疗,因为它对血管和结缔组织造成局部损伤,若疾病复发则使得手术治疗和放射治疗的疗效有限[28]。几项研究探索了VAIN的最佳治疗方法,然而,该领域的共识主要基于证据质量不高,正确治疗VAIN仍然是医生面临的一个具有挑战性的两难境地。这篇综述的目的是根据最新的文献数据,批判性地分析每种治疗方案的疗效,并提出恰当的VAIN的治疗策略。


一、近距离放射治疗

近距离放射治疗在国际中得到了广泛的研究。该领域最早的研究之一是Woodman等发表于1988年的一项研究[29],此后发表了多项研究,并描述了其在控制VAIN方面的高效性。2011年,Blanchard等人报道了低剂量率(LDR)阴道近距离放射治疗28例VaIN3患者的结果[30]。在这项研究中,近距离放射治疗基于阴道造膜技术,剂量为60Gy,中位持续时间为4.5天(2-6天)。国际放射单位和测量委员会(ICRU)直肠和膀胱点的中位剂量分别为68Gy(32~109)和45Gy(8~74)。中位处方体积(60Gy)为74cm3(范围18~121)。LDR近距离放射治疗耐受性良好,平均随访41个月,1例出现2级胃肠道毒性,仅1例出现无效复发。没有进展性疾病的报道。三年后,Song等人回顾了34例接受子宫切除术后VAIN或阴道原位癌(VACIS)的患者,并将高剂量率(HDR)腔内近距离治疗作为唯一治疗[31]。就近距离放射治疗的特点而言,40Gy的总剂量主要是在距阴道粘膜表面0.2cm(范围0~0.5cm)的处方点,在4周内分8次阴道内照射。急性毒性较小,但有15例晚期毒性,大部分与阴道粘膜反应有关。2例患者主诉3级阴道狭窄和性交困难,1例发展为3级膀胱炎,住院3次。报告了两例复发和两例持续性疾病,其中需要二线治疗。治疗总成功率为88.2%。最后,在2015年,Zolciak-Siwinska等人进行了另一项回顾性研究,以评估HDR近距离放射治疗VaIN的疗效[32]。20名被诊断为重度VAIN且含有原位CA成分(n=3)的患者入选本研究,并使用各种技术,如阴道圆柱体、宫内导管和间质技术,接受不同剂量的照射。中位年龄57岁(28~80岁),中位随访期39个月(14~115个月)。阴道上皮内瘤变复发1例。3年无瘤生存率为90%。晚期副作用如性交困难、阴道分泌物和2-3级狭窄等均有报道,并与较高的治疗剂量有关。


二、局部用药

2014年,Rhodes等人报告了83例重度VAIN患者的临床结果。这些患者接受了阴道内雌激素治疗[27],治疗方式包括单独阴道内注射雌激素或联合其他切除或消融手术、不使用局部雌激素的切除或消融技术和观察。在单纯阴道内雌激素治疗的患者(n=40)中,90%的患者经历了高度无效的消退或治愈,而接受非雌激素治疗的患者的消退或治愈率为71.4%。最后,接受阴道内雌激素和另一种治疗方法治疗的患者(n=32),81.3%的患者病情消退或治愈。在随访期间(平均47.6个月,范围7-117),两名患者(一名来自雌激素单独治疗组,一名来自雌激素联合治疗组)发展为阴道癌。几年后,Tainio等人进行了一项三组随机对照研究,将自服5%咪喹莫特乳膏与激光汽化和对症治疗进行比较[33]。每组研究包括10名患者,中位随访时间为18.4个月。用咪喹莫特作为阴道栓剂,前2周每周1次,每次12.5mg,连续用药8周,后6周每周2次,每次12.5mg。所有患者都报告了治疗的副作用,包括发烧、流感样症状、局部刺激和下腹痛,但没有人停止治疗。一般来说,患者对治疗的耐受性良好,但有一例患者的剂量减少了一半。在16周的随访期间,咪喹莫特组的HPV清除率(63%)显著高于激光组的11%和期待治疗组的17%。在咪喹莫特组,10名患者中有7名对治疗有完全反应,1名患者的组织学退化为VAIN1,2名患者有持续性疾病,最终接受了激光汽化治疗。


最近,Fiascon等人发表了一份104名妇女的回顾性病例系列,评估了局部应用5-FU治疗高度VAIN的疗效,并将这种治疗方式与切除和激光消融术进行了比较[34]。在这项研究中,47名VAIN2/3患者接受了阴道内注射5%浓度5-FU乳膏的治疗,每周一次,持续8周,而其余的患者接受了切除(n=35)或激光消融术(n=22)的治疗。跨组的平均年龄为50.1岁(范围为18-83岁),5-FU的平均随访时间为18个月。不同群体的人口统计数据相似。在随访期间,35名接受5-氟尿嘧啶治疗的妇女(74%)、20名接受切除术的妇女(57%)和9名接受激光消融的妇女(41%)没有复发。在13名接受5-氟尿嘧啶治疗的复发患者中,8名(62%)没有第二次复发。在副作用方面,58例接受5-氟尿嘧啶治疗的患者中有9例(16%)出现症状,最常见的是阴道和外阴刺激。


本领域的两个Meta分析研究了5-氟尿嘧啶和咪喹莫特在完全应答无效的病例中的意义[分别为82.18%(95%CI,69.80~88.82)和76.5%(95%CI59.4~98.5)][35-36]。咪喹莫特与最高的无复发率[94.3%(95%CI 67.1~132)]相关,因此可以认为是最佳选择。关于5-氟尿嘧啶的重要性,作者建议将其作为手术的替代选择,特别是在多灶性或复发性疾病的病例中。


三、CO2激光技术

2012年,Wee等人回顾性研究了21名历年期间在他们的机构接受所有级别无效治疗的患者[21]。在这项研究中,患者的平均年龄为39.1岁(范围为21~63岁),平均随访期为18.2个月(范围为0~26个月)。治疗方式多种多样,包括手术切除1例,5-FU阴道内给药1例,观察5例,CO2激光汽化12例。一名患者拒绝接受任何形式的治疗,另一名患者在确诊后消失。在研究的6个月评估点,总治愈率为85.7%,而CO2激光汽化治愈率为91.7%。在这一点上,一名VAIN2持续性病变患者的激光汽化治疗失败,他后来被诊断为HIV感染。在6个月的研究点后,3名接受CO2激光汽化治疗的患者和1名接受阴道镜和细胞学评估的保守治疗的患者出现复发。


Perrotta等人在2013年评估了CO2激光汽化治疗21名被诊断为高度VaIN的患者的疗效[22]。在这一系列病例中,18名患者在单程CO2激光汽化治疗6个月后痊愈,治愈率为86%。持续/复发的3名患者(14%)接受了第二次激光治疗,其中两人有反应,而其余的患者在第二次治疗11个月后进展为浸润性癌,并最终接受了部

分切除和盆腔淋巴结清扫。


两年后,Luyten等人回顾了33名接受阴道镜引导下激光剥皮切除术的重度VAIN患者的结果[37]。纳入分析的患者的平均年龄为61.5岁(范围46~82岁),除一名患者外,所有患者都至少接受过一次妇科手术。10例诊断为阴道癌。在随访期内,没有与治疗相关的严重不良反应的报道。在所有患者中,23例获得了26.5月(范围12~104个月)的中位随访期,其余的随访期在12个月以内。23例随访充分的患者中,20例单次治疗后无病,总体治愈率为87.0%。在长期随访中,两名VaIN3延长的患者显示阴道中度缩短,两名患者需要重建阴道狭窄。


与Luyten同时,Wang等人发表了另一项回顾性研究,评估了CO2激光汽化治疗VaIN的疗效[23]。这项研究包括28名接受CIN子宫切除术的患者(第1组)和11名接受子宫切除术治疗宫颈癌的患者(第2组),他们至少接受了一个疗程的激光汽化治疗。21例患者有两个疗程。接受两个疗程汽化治疗的患者在第1组和第2组中的缓解率分别达到85.7%和54.5%。第1组(64.2%)患者在1个疗程后病变消退为中度,而第2组患者在1个疗程的汽化治疗后均无反应。随访12~39个月,平均22.8~27.8个月,无一例复发。两次激光汽化后HPV清除率第1组为17.4%,第2组为0(两组均为11.7%)。在一次治疗后,VAIN的严重程度是持续复发的唯一显著的独立预测因子。激光汽化治疗耐受性良好,未见明显副作用报道。Bogani等人最近对激光技术在治疗高级别VaIN中的作用进行了回顾性研究[24]。在研究期间,204名被诊断为VAIN2/3的患者接受了激光消融和切除技术,其中169人(82.8%)和35人(17.2%)接受了激光消融和切除技术。中位患者年龄49岁(20-80岁),中位随访期65个月(6-120个月)。41例(20%)患者观察到复发,并与HPV持续存在有关(HR:2.37 [95%CI:1.03,5.42];P=0.04)。7名患者发展为下生殖道浸润性癌;然而,两个治疗组下生殖道癌的发生率相似(2.8%对1.4%;P=.999)。手术方式不影响HPV感染的持续性(切除后22.8%,消融后15.7%),两组复发率也相似(17.1%对18.6%)。


四、腹腔镜技术

到目前为止,只有一项研究评估了腹腔镜手术治疗阴道病变的疗效。最近一项有关VAIN治疗的研究是2013年Choi,s等人的研究,其中3名初步诊断为高度VAIN的患者和1名表面侵袭性阴道癌患者接受了腹腔镜上阴道切除术[38]。就手术特点而言,平均手术时间为162.5分钟(范围为145~205分钟),平均估计失血量为55mL(范围为20~100毫升)。所有患者拔除Foley导尿管后均恢复正常膀胱功能。平均住院时间为2天。一名接受华法林治疗的患者术后残端出血,另一名患者发生膀胱阴道瘘。除一名患者在切缘有VAIN1外,没有残留病变的报道。随访11~29个月,未见复发。


五、 比较多种技术的研究

2013年,Gunderson等人对163名妇女进行了一项回顾性研究,她们在一个中心接受了各种治疗方式的治疗,包括切除、激光消融或上述技术的组合[14]。患者中位年龄为50岁(21-84岁),中位随访时间为18个月(1-194个月)。在这项研究中,高度VAIN病变更常与HSIL或AGC宫颈涂片相关,而不是与LSIL结果相关(89%对53%)。大多数病例包括VAIN1病变(70%),其中39%自发消退。在接受局部切除或激光消融治疗的11名妇女中,有8名妇女(73%)复发、持续或进展。77%的VAIN2患者接受了切除和/或消融治疗(n=47)。在这些女性中,53%的人表现出复发或进展。切除手术的复发或进展风险(25%)比消融手术(61%)低得多。此外,当两种疗法联合使用时,风险甚至更小(17%)。最后,94%的病例接受了VAIN3治疗,其中31%的病例复发或进展。复发风险与虚弱程度无关。在6名因高度无效而接受切除的患者中,活检中发现了癌症。VAIN1、VAIN2和VAIN3的中位进展时间分别为17个月、11个月和11个月。


最近,张等人在2016年进行了另一项回顾性研究,分析了152名被诊断为VAIN的女性的临床特征及其处理。15种治疗方式包括局部切除、电灼、观察,少数情况下还包括放射治疗。中位随访时间为18个月(3-48个月)。VaIN1患者以观察为主(n=50,72.5%),其中31例(62.0%)自行消退。66例VAIN2患者中,38例(57.6%)接受治疗,其中14例(36.8%)复发或进展。最后,在被诊断为VAIN3的17名患者中,13名(76.5%)接受了治疗,其中5名(38.5%)经历了疾病的复发或进展。本研究结果提示,对于宫颈筛查结果异常的患者,阴道镜检查对整个阴道的评估是必要的,评估VAIN患者中的主要HPV基因型可能是诊断疾病的有效工具,并可能有助于开发有效的HPV疫苗。同时,Hodeib等人发表了他自己的回顾性研究报告,报告了VAIN的治疗以及疾病复发和进

展的风险[39]。在这项研究中,42名经活检证实的高度VAIN患者接受了各种治疗方式,包括切除(31%)、激光消融(33%)、外用药物(19%)和观察(10%)。中位患者年龄58岁(20-81岁),中位随访时间45个月(9-195个月)。切除组、激光消融组、外用药物组和观察组的复发率分别为38%、43%、75%和50%(P=0.26)。在预防复发方面,没有一种方法优于另一种方法。复发发生在初诊后的中位时间为17.4个月(7-78个月)。据报道,有5例患者进展为下生殖道癌,其中4例最初使用外用药物治疗,1例接受手术切除。中位癌症诊断时间为64个月(范围为30-101个月)。这项研究表明,没有明确的危险因素或组织病理学标准可以用来预测癌症的复发或进展。


最后,Kim等人在2018年评估了576名被诊断为所有级别VAIN患者的治疗结果,并评估了该人群中复发和进展为侵袭性阴道癌的风险[40]。患者的中位年龄为50.3岁(范围为20-81岁),其中58.3%的患者处于更年期。中位随访时间为44.6个月(范围2.71-87.5个月)。29.1%的VAIN1患者保守治疗,其中48.8%的患者消退。观察(3.5%)、局部处理(6.5%)、激光消融(75.3%)、切除(14.1%)、放疗(0.5%)治疗重度VAIN,复发/进展率分别为46.2%、62.5%、26.4%、32.7%和0%。据报道,4例VaIN3/CIS患者进展为浸润性阴道癌。一般来说,激光消融或手术切除比局部用药或观察导致更高的消退率。HPV阳性被发现是复发和进展的独立危险因素(P=0.001)。


六、小结

阴道上皮内瘤变是一种极具挑战性的疾病,因为它在普通人群中的患病率很低,这使得在该领域进行大规模研究变得困难,这可能有助于评估各种治疗方案在受该疾病影响的特定患者亚群中的治疗效果。然而,目前还没有达成共识,建议对低级别病变进行治疗似乎是合理的。局限的高度无效可以通过外用药物和激光汽化治疗;然而,确保患者坚持密切随访是最重要的,因为这种疾病往往会复发。根治性治疗,包括部分阴道切除术和近距离放射治疗,应仅限于多灶性、广泛性假性病变的患者,因为它们伴有明显的并发症,可能会严重影响患者的生活质量。


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作者单位:130041长春,吉林大学第二医院妇产科

通信作者:林杨,Email:linyang1155@163.com