肠道菌群在慢性疾病发病中的关系与检验医学发展新机遇
在慢病防控与健康管理过程中，作为疾病防诊治重要基础之一的检验医学具有不可替代的作用，尤其是从“上医治未病”和慢病的病因病机等角度来看，通过检测哪些指标能够显著提高慢病的早筛、早防、早控、早治效率，是医学从“以治病为中心”走向“以健康为中心”的关键，也是《中国防治慢性病中长期规划（2017—2025）》的重点所在[1, 2]。在医学检验发展到检验医学的近几十年时间里，已形成针对慢病相关多种指标相对比较完善的检测体系，如生理生化（血压、血糖、二便、呼出气体等）和病原微生物（如新冠疫情防控期间的核酸检测）等，为疾病防控做出了巨大贡献[3-6]。
随着医学领域的快速进步，精准医学和精准医疗在一定程度上得到快速发展，在医学大数据和多组学（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）层面得到充分体现，也形成了靶向治疗的临床应用，如针对Her2阳性乳腺癌的精准治疗等[7]。然而，在临床实践中往往会遇到这样的问题：当靶向药使用一段时间之后，就会出现耐药问题，患者需要重新进行基因检测，以便及时更换药物，避免由于靶点失效导致药物失效，耽误疾病的治疗。不过，众所周知，研发新药成本巨大，因此学术界和药学领域在持续努力，希望能够找到新的突破点。在慢病起源方面，随着医学领域不断发现肠道菌群与多种慢病之间具有十分密切的关系，肠道菌群和肠道微生态领域正在以新的面目，快速、稳步地进入到检验医学的视野，并有望成为检验医学领域的新蓝海[8]。笔者将从以下几方面比较宏观地进行讨论。
一、肠道菌群与多种慢病关系持续走热为检验医学发展提供新机遇
近10-20年以来，随着生物医学领域相关研究的快速发展，关于肠道菌群和人体多种慢病之间的文献已经得到显著增加，而且目前仍处于快速增长阶段，其中比较典型研究的包括肠道菌群与肥胖、代谢性疾病（糖尿病、高血糖、高血脂等）、心脑血管疾病（心脏病等）、神经免疫内分泌疾病（老年性痴呆、帕金森氏症等）、心理精神疾病（自闭症、成瘾等）、恶性肿瘤等，另如衰老与抗衰老、长寿、运动等也与肠道菌群微生态密切相关[9-12]。甚至不妨可以说，只要有慢病的地方，几乎都会有肠道菌群相关性的存在。因此，在疾病与健康领域，肠道菌群已经如影相随，成为医学领域的研究热点之一[13, 14]。
然而，由于肠道菌群以一个十分复杂且十分庞杂的群体方式存在于胃肠道消化系统中，且极易受到多种因素的影响，因此，对其进行深入研究并非易事，需要综合考虑多种因素，因此对肠道菌群相关的检验医学提出了巨大考验与挑战，当然与此相伴的也是检验医学获得快速发展的新机遇[3, 15]。
二、亟需研究不同慢病人群的肠道菌群特点和规律与数据库创建
不同种类的慢病具有不同的病因病机和病理生理表现，在肠道菌群和肠道微生态方面也存在类似情形。和托尔斯泰《安娜·卡列尼娜》的开篇语“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸”类似，不同慢病具有不同的、不幸的、各种异常的肠道菌群和肠道微生态特征。只有通过缜密设计的临床研究试验设计，在严格确定入组标准和排除标准的前提下，针对不同慢病如肥胖、糖尿病、恶性肿瘤等，按照相关要求、规范、标准进行操作，收集患者在治疗前、治疗后以及治疗过程中不同阶段的肠道菌群进行相关性研究（通常包括但并不局限于宏基因组学数据、宏转录组学数据、宏蛋白质组学数据、宏代谢组学数据等；相关技术可包括微生物培养、PCR扩增、DNA测序、质谱分析等，将另文讨论），结合患者病种病程病因病机的相关资料，进行综合、统计分析，建立人菌之间的关联数据库，勾画出不同慢病、慢病发展与治疗转归过程与肠道菌群变化特征图谱（简称为“菌谱”），并将其与慢病过程进行高可靠性关联分析，争取形成可协助配合人体相关指标的变化情况、能够从人与菌群联合角度评价慢病治疗效果的重要辅助指标，将有可能成为肠道菌群检验医学的应用重点之一。
三、亟需研究和建立不同地域不同年龄等正常人肠道菌群数据库
众所周知，不同地域人群的肠道菌群具有典型的地域差异，与所在地域的生活方式、饮食习惯密切相关。不同地域的饮食图谱往往与相应地域的肠道菌群图谱之间具有极为密切的关联性，饮食的种类、食物的口味甚至烹饪方式都会影响所在地域人群的菌群特征。人们常说的“水土不服而拉肚子”（即“旅行者腹泻”现象），就与出差或旅行过程中，目标地域的饮食与差旅人员的肠道菌群不匹配所致[16, 17]。此时身体往往会通过1-3天的腹泻（指的是非病理性现象，即并不是病原微生物感染所导致的严重腹泻），把不匹配、不适应的肠道菌群排出体外，将能够与目标地域相匹配的肠道菌群保留在肠道中并生长繁殖而富集，从而能够使得人体可适应当地的饮食而不再腹泻。
凡事都需要一个标尺，需要一个参考标准，需要一个参考范围（即正常值范围），在检验医学领域尤其如此[18]。只有获知正常人群的相关标准、范围和区间，才能够针对同类群体进行相应评估[19-21]。因此，在肠道菌群检验医学方面，不仅需要针对不同地域人群的肠道菌群特征进行检测，而且还应当建立不同年龄、不同性别、不同生活方式、不同饮食习惯等的肠道菌群特征数据，这样才能够更加客观、准确地评价一个人所对应的肠道菌群究竟是正常的还是异常的，从而为临床医学实践中提供慢病防诊治的参考依据。
当然，肠道菌群作为一个高自由度的群体变量（且菌群之间存在强烈交互作用），具有天然的复杂性和易变性，这一点也是进行肠道菌群检验医学研究和应用过程中必须重点关注的问题，例如即便是针对同一个个体、即便是在同一天的不同时间（白天和夜晚、清醒和睡眠等不同状态），随着心理和精神情绪的不同变化，肠道菌群往往也会有相应变化，例如紧张和焦虑对肠道菌群会有负面影响，而积极和阳光心态对于肠道菌群则会有正面促进作用。因此，在建立正常人群肠道菌群检验医学参考标准的时候，需要综合考虑到这些重要的影响因素，以便尽可能避免肠道菌群随着环境因素的变化所带来的差异性。为此，可针对同一个个体，在不同时间分别进行采样检测，结合统计学数据分析，以期获得该个体在相应时间段比较稳定的肠道菌群特征图谱（如主成分、主变量、副变量或协变量等）。在实际进行菌群采样和数据分析的时候，还可以考虑同一个家庭内部、不同成员之间的肠道菌群的相似性，理论上应该能够获得更加相似和有意义的结果。
四、肠道菌群检验在粪菌移植（菌群移植）中具有重要应用
在临床实践中，通过粪菌移植（菌群移植）对患者的难治性疾病（如艰难梭菌感染导致的反复、持续性、难治性腹泻等）进行救治的研究和应用方面，迫切需要通过检验医学对肠道菌群提供者即供体菌群进行质量控制，对菌群移植受体（患者）进行移植前后的菌谱差异进行对比研究，并结合受体（患者）的体检指标进行综合评价，以确保合适的受体能够得到最佳的菌群移植，让患者获得最佳的临床受益。此方面的部分研究思路和技术方法等可参考骨髓移植的配型研究。相信随着国内外不断深化的菌群移植技术的临床应用，从肠道菌群检验医学角度出发，通过与临床医护人员和患者及家属的密切配合，获得供体、受体（患者）在菌群移植前后的菌群变化大数据，对其进行深入分析，将有可能获得菌群移植“可适性”的数理统计模型，对于后续提高菌群移植效率、从肠道菌群角度协同人体提高精准医学效率从而提高难治性慢病的治疗效果具有重要意义[22-25]。
五、肠道菌群检验在肠道微生态制剂功效评估方面的应用价值
使用针对肠道菌群图谱的检验医学技术，对包括益生菌相关产品在内的肠道微生态制剂进行质控鉴定，确保其中含有明确标注功效、被国家相关机构批准使用的益生菌菌株，并对使用益生元、益生菌、合生元、后生元等微生态制剂相关产品用于患者慢病治疗前后或亚健康人群健康干预前后的肠道菌群进行检测，确认患者和（或）亚健康人群的肠道菌群在治疗后（或干预后）能够得到明确改善（通常可从肠道菌群多态性角度进行表征），如有利于人体健康的菌群得到增加、不利于人体健康菌群得到减少，肠道菌群中拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门等的比例得以显著改善，从而能够从肠道菌群被优化和改善的角度得到数据支撑，为肠道微生态制剂的功效评估提供科学依据。
六、肠道菌群检验在西医西药治疗疾病有效性评价中的应用
如前所述，在人体慢病发生发展和治疗转归过程中，肠道菌群所发生的积极变化也起到了重要作用。因此，结合前述通过肠道菌群检验医学数据分析技术，对患者在进行西医西药治疗前后的肠道菌群变化进行检测，可以配合人体自身理化指标和影像指标的改善情况，从肠道菌群改善的角度，完成疾病治疗有效性的协同评价，补充以往主要关注人体指标的改善、而未能同时从肠道菌群角度进行评价的不足之处，对于提高循证医学研究和应用的深度和广度也可提供重要参考指标。
需要补充说明的是，一旦从肠道菌群改善的角度进行评价，那么，就能够自然而然地适当限制和约束以往存在的抗生素滥用问题，因为抗生素对肠道菌群的破坏性非常大，而且还容易导致多药耐药的问题[26-28]。在临床应用中，除非是在万不得已、必须使用抗生素的情况下，尽可能少用或不用抗生素，对于维持和保护肠道菌群多态性和健康状态、促进人体健康具有重要意义。
七、肠道菌群检验在中医药治疗疾病以及中西医结合中的应用
中医药在慢病治疗中具有重要价值，实际上与很多中药直接或间接地作用于肠道菌群密切相关，例如黄连素（小檗碱）本身就具有抑菌效果[29, 30]。含有抑菌、杀菌作用的中药并不少，如黄连、黄柏、黄芩、连翘、金银花等，这些中药成分中不仅对多种细菌有抗菌作用，而且对某些抗生素耐药菌株也有抗菌效果[31-33]。因此，通过对比分析患者在中药对慢病治疗前后肠道菌群的变化情况，对于揭示中药的作用机制十分重要，而不一定只是集中于从细胞内信号转导通路等角度进行中药作用的分子机制研究。
事实上，在中医古籍中也有关于直接使用粪菌进行治疗的记录，如《肘后备急方》写到“野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并饮粪汁一升，即活”。其他如夜明砂（蝙蝠粪便）、望月砂（野兔粪便）、五灵脂（鼯鼠粪便）、白丁香（麻雀粪便）、左盘龙（白鸽粪便）等都是传统的中药材[34, 35]。显然，使用这些融入了我国古代先民临床实践和医学智慧的传统中药，对于优化、改善甚至重建患者紊乱失调的肠道菌群微生态系统，具有直接的、积极的促进作用。甚至不妨可以说，前述正在临床上使用的菌群移植治疗技术，也是在1700多年前东晋时代使用菌群治病的基础上发展起来的[36-38]。
由此可见，从肠道菌群检验医学角度出发，对中医药治疗疾病以及理解中西医结合的科学原理与实践应用，可提供重要的参考价值，通过将肠道菌群指标改善（无论是原发性改善、还是伴生性改善）作为中医药治疗有效性以及中西医结合治疗有效性的评价指标之一，对于评价中医药的科学性和有效性以及中西医结合的疗效具有重要意义。
八、肠道菌群检验在药效评价和新药研发中的应用
事实上在前文讨论中，已经直接、间接地体现出了这样的重要问题，即在针对中药和西药进行药效评价和新药研发过程中，可在当前常用指标的基础上，同时结合针对肠道菌群微生态的改善情况，对药物进行药效评价并用于新药研发，尤其是针对肠道菌群这样天然具有多靶点、多途径、多模式的复杂系统，充分发挥多组分药物（尤其是中药和植物药以及药物的组合使用，类似于中药复方）的优势，而且还可以结合中医传统理论“君臣佐使”观念，从肠道菌群微生态的角度理解药物所发挥的宏观、整体、系统调理作用，避免以往主要针对单一通路、单一靶点、单一途径等“过度还原”的药效评价和新药研发模式的局限性，有可能为多靶点、多效能、整体性、系统性新药研发（含药物组合与联合用药等）提供新的机会。
九、肠道菌群检验在预防医学和公共卫生领域中的应用
在预防医学和公共卫生领域，基于肠道菌群微生态健康状态的评价体系（含相关指标和技术方法等）显然也具有重要价值，这是因为基于近年来的相关研究，学术界已经逐渐发现人体和肠道菌群之间具有天然的、不可或缺的共生关系，不仅人体的健康状态与肠道菌群的健康状态密切相关，而且肠道菌群异常、紊乱和失调在人体慢病的发生发展方面也具有高度的相关性，甚至在一定程度上向“因果性”发展之中，如通过向动物接种肥胖个体的肠道菌群，则可在受体动物复制出肥胖表型[39, 40]；类似研究还包括向动物移植抑郁症患者的肠道菌群，可诱导受体动物出现抑郁症[41, 42]。参考这些研究，可充分说明“人菌互作”（即人体与肠道菌群相互作用）的重要性。此方面笔者曾经发表论文“医学遗传学2.0：导致人类慢病的主因可能首先是人体共生微生物基因异常,其次才是人类基因异常”进行了适当讨论[43]。因此，在预防医学和公共卫生领域，已经到了需要将肠道菌群检验医学相关理论和技术纳入重点考虑的时候了，对于提升群体健康水平的评估能力和提高慢病防控效率具有重要意义。
十、建议在肠道菌群检验领域组建相关学会及协会以促进发展
虽然针对肠道菌群进行检测是一个核心内容，然而，正如同近40年来从“医学检验”发展到“检验医学”、即从相关技术和应用发展为一门独立的学科类似[44]，在当前肠道菌群与人体健康和慢病具有密切关系的新时期，完全有可能把针对肠道菌群微生态进行检测的相关理论、技术、方法、策略的临床应用及其对基础医学研究和临床医学应用的促进作用作为一门新的分支学科的萌芽进行看待，并可考虑形成相应的分支学会和（或）协会（或者在现有学会和协会的基础上进行任务拓展和功能完善），以便进行更好地推动该领域研究发展和行业进步，推动该领域研发更好的肠道菌群检测方法、检测技术与检测设备，促进肠道菌群检验医学行业行稳致远与科学发展，更好地惠及大众健康。
十一、肠道菌群检验领域的健康发展需要开放包容的科学态度
随着肠道菌群与人体健康和慢病关系密切程度的不断发现，尤其是逐渐认识到肠道菌群是人体不可分割的一部分、且笔者实验室发现“饥饿源于菌群”并形成“菌脑主吃、人脑主思”的“双脑模型”以及柔性辟谷技术（该技术通过调控肠道菌群消除人体饥饿感，突破了必须每天摄食的传统认识，形成了“菌群吃饱、人体吃好、不饿不食、身心健康”的新方法）等系列内容[45-54]，以往研究中针对慢病起源、发生发展和防诊治的研究，完全有可能可以从肠道菌群与人体相伴共生关系即“人菌互作”的角度得到合理解释，并推动相关疾病的治疗，从而将人们对于疾病的关注从以往主要关注人体本身的局限性，进一步拓展到关注“人体和肠道菌群共同健康”（简称为“人菌同康”）的整体性和系统性角度，对于破解以往长期困扰人们的医学难题，提供了一个重要的视角，并且孕育出很多关于慢病研究和健康发展的新机会。
不过，正是由于该领域的发展比较新、比较快，因此很容易出现一些问题导致有时跑偏，如部分商家过分夸大肠道菌群的作用，反而不利于该领域的发展。此外，影响该领域科学发展的因素还包括学术界的固有知识和传统思维，如尚未达成肠道菌群与人体慢病之间密切关系的专家共识、尚未认识到肠道菌群与人体健康之间的密切性，社会大众也还需要时间去消化、吸收相关领域的新知识。同时，由于学科划分的原因，本来属于微生物领域的知识如何与医学领域进行对接，以往对于微生物主要是从感染性疾病的角度进行防控，而现在则需要从人体和肠道菌群等微生物共生的角度进行正面理解，这一点对于学术界和公众也都提出了一定的挑战。如何破解这些问题和难题，也都需要时间，更需要思维与创新，因为甚至大量微生物学家可能还没有意识到需要介入慢病防诊治的新发展机会已经来了。
从此前相关研究来看，已有部分研究（包括笔者的工作）认识到肠道菌群有可能成为中西医结合的桥梁[55, 56]，相信在相关领域的后续研究和应用工作中，肠道菌群检验医学必将独辟蹊径、另立新功！同时，在发展肠道菌群检验医学方面，迫切需要具有学科交叉的思路，尤其需要将数学等领域的内容进行进入，有可能为该领域的发展带来重要推动作用，如笔者近期将四元数引入，从“人体结构与功能的四元数矢量数学模型”角度进行分析，期望能够为定量解读人体与肠道菌群的关系提供参考思路[57, 58]。
需要注意的是，在关于肠道菌群与人体慢病关系的研究和应用中，经常会涉及到一系列新发现、新观点、新知识、新方法的科学发展与完善过程，学术界和产业界以及相关行业应保持开放、积极、包容、宽容的科学态度，避免相互排斥，更应避免相互指责，在学术角度鼓励百花齐放、百家争鸣，以学科交叉为借鉴、以创新思路为苗头，以科学逻辑为参考，以临床实践为依据，在“实践是检验真理的唯一标准”下进行验证，推动该领域和该行业的有序发展，无论是对于肠道菌群检验医学的学术发展还是相关领域的行业进步，都十分重要。在此方面，“关于肠道菌群研究的7大事实和5大倡议”具有重要的参考价值[59]。
十二、小结与展望
综上所述，随着我国正在从“健康大国”向“健康强国”稳步推进，肠道菌群在人体慢病与健康中的重要性正在持续浮出水面。从近年来的系列研究可以比较明确地看出，人体健康不仅只包含人体健康本身，而且同时应包括肠道菌群的健康状态，即“人菌同康”是确保人体健康的关键因素，而后者则需要尽快建立、发展和完善肠道菌群检验医学的科学与技术体系。可以预见的是，在我国正在努力推动的大健康战略中体量高达万亿级健康产业领域中，在从“小菌群”到“大健康”的过程中，针对肠道菌群与肠道微生态开展大量原创性检验医学研究和应用，必将催生肠道菌群检验医学相关领域成为促进“健康中国”战略目标加速实现的新蓝海！
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