皮肤组织自身免疫病相关自身抗体谱在临床诊疗中的应用

陈金波，武汉市第一医院皮肤科副主任医师，湖北省青联委员，湖北欧美同学会青年委员会副秘书长。北京协和医学院-清华大学博士，美国北卡罗来纳大学博士后。中国医师协会皮肤科医师分会青年委员会委员，中华医学会皮肤性病学分会老年皮肤病研究中心研究者，中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会华夏皮肤科分会委员，武汉医学会皮肤性病学分会常委兼秘书等。发表专业论文42篇，包括SCI论文10篇。

万立，江汉大学/武汉市第一医院皮肤科研究生，研究方向：皮肤影像及人工智能，自身免疫性大疱病。于《中华皮肤科杂志》发表国内首例利格列汀相关的BP230型大疱性类天疱疮。

陈强，江汉大学/武汉市第一医院皮肤科研究生。研究方向：大疱性类天疱疮，自身免疫性疱病。

自身免疫性大疱性皮肤病（autoimmune blistering diseases，AIBD）是一组器官特异性自身免疫性疾病，与自身抗体结合皮肤和粘膜中的结构蛋白有关，患者血清中有针对皮肤连接结构的抗体，因自身抗体损害了表皮细胞间的连接及表皮与真皮的连接而引起表皮内水疱或者表皮下水疱性疾病[1]。

一、概述

维持皮肤完整性的结构蛋白主要位于桥粒和半桥粒，其中桥粒将表皮角质形成细胞相互之间连接，半桥粒则将表皮的基底细胞固定在基底膜带上（见图1）[1-2]。桥粒胞质蛋白包括桥斑蛋白（desmoplakin, DP）、包斑蛋白（envoplakin，Env）、周斑蛋白（periplakin，Per）、桥斑珠蛋白（plakoglobin，PG）等。桥粒跨膜蛋白主要包括桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg）1~4及桥粘素（desmocollin，Dsc）1~3。组成半桥粒的蛋白主要包括大疱性类天疱疮抗原BP230（又称BPAG1）和BP180（又称BPAG2，XVII型胶原）、网蛋白（plectin）及α6β4整合素（α6β4 integrin）等，其中BP180和α6β4整合素为跨膜蛋白。基底膜带分为基底细胞层、透明板、致密板、致密板下层。层粘连蛋白γ1（laminin γ1，又称p200）位于透明板下层，IV型胶原和层粘连蛋白-5（laminin 5，也称laminin 332）分布于致密板，VII型胶原则分布于胶原致密板下带[1-2]。

图1. 桥粒与半桥粒结构示意图[2]

根据自身抗体所针对的靶抗原及大疱在皮肤发生部位的不同，AIBD分为表皮内AIBD和表皮下AIBD（见表1）。表皮内AIBD的自身抗体针对桥粒结构引起表皮内水疱。包括寻常型天疱疮[（pemphigus vulgaris，PV），又包括增殖型天疱疮及疱疹样天疱疮]、落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus，PF）、红斑型天疱疮（pemphigus erythematosus，PE）、副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）及IgA天疱疮（IgA pemphigus，IgAp）。表皮下AIBD的自身抗体针连接表皮与真皮的半桥粒结构及基底膜带而引起表皮下水疱，包括大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）、妊娠类天疱疮（pemphigoid gestationis，PG）、粘膜类天疱疮（mucous membrane or cicatricial pemphigoid，MMP）、线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD）、抗p200类天疱疮（anti-p200 pemphigoid，p200p）、获得性大疱表皮松解症（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）、大疱性系统性红斑狼疮（bullous systemic lupus erythematosus，BSLE）、疱疹样皮炎（dermatitis herpetiformis，DH）、扁平苔藓样类天疱疮（Lichen planus pemphigoides）等[1-2]。

表1. 最常见的AIBD类型及相应的靶抗原[1-2]

二、表皮内AIBD相关的自身抗体

桥粒芯蛋白（Desmoglein，DSGs）和桥粒胶蛋白（Desmocollins，DSCs）是连接相邻细胞并嵌入细胞质斑块的跨膜成分，已被发现形成成熟桥粒中致密的中线。它们之间有30%的氨基酸同源性，并且与经典钙黏蛋白有30%的同源性[3]，在表皮内，它们的基因表达随着角质形成细胞的终末分化而差异表达：Dsg1和DSc1在颗粒层和棘层中高表达，在表皮的较低层其水平降低；Dsg2和DSc2在所有含桥粒的组织中表达，主要表达在复层表皮的基底层；Dsg4主要在毛囊中表达，仅限于复层表皮中的颗粒层。Dsg1、Dsg3和Dsg4以及DSc1和DSc3主要在表皮中表达，而Dsg2和DSc2在心肌中高表达。下图总结了钙黏蛋白在表皮中的差异表达模式[4]。

图2. 钙黏蛋白在表皮中的差异表达模式

由于Dsg3和Dsg1的分布不同就导致了补偿机制的产生，仅有抗Dsg1抗体时，在表皮深层和黏膜层，Dsg3的存在补偿了Dsg1的功能丧失，故仅出现表皮浅层的水疱，无黏膜受累，如落叶型天疱疮与红斑型天疱疮；仅存在抗Dsg3抗体时，表皮中的Dsg1能够补偿Dsg3的功能受损，而在黏膜层Dsg1不足以补偿Dsg3的功能受损，故导致黏膜层受累，而不伴明显的皮肤受累，如黏膜主导型寻常型天疱疮；当同时存在抗Dsg1和抗Dsg3抗体时，Dsg1和Dsg3的功能同时受到影响，而引起皮肤和黏膜的广泛水疱和糜烂，如皮肤黏膜型寻常型天疱疮。

Dsg-IgG和DSc-IgG结合到角质形成细胞（KC）后，抗原抗体复合物诱发炎症，KC分泌蛋白酶，导致细胞间黏附丧失，表皮细胞间质溶解，桥粒破坏，导致棘层分解，导致表皮内水疱形成[5]。

1. 抗Dsg1抗体：Dsg1分子量约160KD，主要分布于表皮上层的角质细胞膜上，以颗粒层和棘层优势表达，Dsg 1同其他钙黏蛋白一样具有5个串联重复、大小大致相等的细胞外结构域（EC），Dsg1只有1至4个细胞外结构域具有同源性。抗Dsg1抗体有IgG和IgA两种，主要以IgG为主，其中以IgG4与抗原的结合力较强，IgA只存在于IgA型天疱疮。

落叶型天疱疮和红斑型天疱疮仅以Dsg1-IgG为主，故只出现表皮浅层的水疱。Dsg1-IgG也可见于寻常型天疱疮、IgA天疱疮、副肿瘤性天疱疮、增殖性天疱疮、疱疹样天疱疮以及药物诱发的天疱疮等。Dsg1-IgG可通过酶联免疫吸附法（ELISA）和间接免疫荧光法（IIF）测得，临床主要以ELISA法为主，在落叶型天疱疮和红斑型天疱疮患者血清学检测灵敏度和特异性均可高达96-100%，Dsg1-IgG可在全部类型天疱疮患者血清中测得，阳性率较高，总体阳性率高达90%以上，灵敏度较高[2]。ELISA法检测Dsg1-IgG可作为天疱疮尤其是落叶型天疱疮和红斑型天疱疮的可靠诊断之一，抗体水平与ABSIS评分存在相关性，在一定程度上反映患者病情活动度,从而有助于指导临床制定合理治疗方案。

2. 抗Dsg3抗体：Dsg3分子量约130KD，主要分布于基底层和棘层，在复层表皮的全层有Dsg1和Dsg3的表达，但Dsg3表达水平明显高于Dsg1。Dsg3和Dsg1一样同其他钙黏素分子一样具有5个串联重复、大小大致相等的细胞外结构域（EC），但Dsg3的5个细胞外结构域都具有同源性。抗Dsg3抗体有IgG和IgA两种，主要以IgG为主，其中以IgG4与抗原的结合力较强，IgA只存在于IgA型天疱疮。

寻常型天疱疮以Dsg3-IgG为主，同时也可测得Dsg1-IgG。当患者以Dsg3-IgG为主时，则可能只导致黏膜层受累，而不伴明显的皮肤受累，表现为口腔黏膜内的水疱的黏膜主导型寻常型天疱疮。当和Dsg1-IgG同时存在时，则表现为表皮浅层和黏膜共同出现水疱的黏膜皮肤型天疱疮。Dsg3-IgG可通过ELISA和IIF测得，临床主要以ELISA法为主，寻常型天疱疮患者血清学检测灵敏度高达85-100%，特异性高达96-100%，Dsg3-IgG还存在IgA天疱疮、副肿瘤性天疱疮、增殖性天疱疮、疱疹样天疱疮以及药物诱发的天疱疮[2]，总体阳性率在50%以上，综上，Dsg3-IgG可作为寻常型天疱疮的可靠诊断之一，其抗体水平也与ABSIS评分存在相关性，在一定程度上反映患者病情活动度。

3. 抗Dsc1抗体：Dsc1主要表达于表皮上层，Dsc 1是IgA天疱疮的自身抗原[6]。IgA型天疱疮的两种不同亚型是角膜下脓疱性皮肤病（SPD）和表皮内中性粒细胞皮肤病（IND）。角膜下脓疱性皮肤病亚型显示细胞间IgA针对Dsc1沉积，主要在表皮上层。相比之下，表皮内中性粒细胞皮肤病显示出针对Dsg沉积，主要在表皮下层。IgA天疱疮的病程比IgG驱动的天疱疮轻[7]。

抗Dsc1抗体通过ELISA和IIF测得，主要以ELISA法为主，抗Dsc1抗体也有IgG和IgA两种，主要以IgG为主，同样以IgG4与抗原的结合力较强，IgA只存在于IgA型天疱疮。疱疹样天疱疮同时具有针对Dsg1和Dsc1的IgG自身抗体[8]。抗Dsc1抗体也可见于副肿瘤性天疱疮（PNP）,其灵敏度在60%左右，特异度和准确度没有Dsg抗体准确，可作为Dsg抗体阴性的有效补充血清学诊断[9]。

4. 抗Dsc2抗体：Dsc2在表皮中表达较少，主要存在于表皮基底层。常见于研究小肠上皮细胞桥粒以及心肌细胞桥粒研究当中。故在天疱疮患者中较少发现抗Dsc2抗体。抗Dsc2抗体通过ELISA和IIF测得，主要以ELISA法为主。在既往79例副肿瘤性天疱疮病例中，阳性率为37%[10]，疱疹样天疱疮也发现针对Dsc2的IgG自身抗体[11]。同时，抗Dsc2抗体也可见于非典型天疱疮和副肿瘤性天疱疮。

5. 抗Dsc3抗体：Dsc3主要表达于基底层和基底上层，抗Dsc3特异性抗体已被证实有致病性[12]，Dsc3的IgG自身抗体会诱导角质形成细胞黏附的丧失[13]。抗DSc3和抗Dsg3抗体的存在决定了更严重的表型和对泼尼松龙的更慢反应[14]，Dsc3还可在皮肤肿瘤的发展中缺失[15]。

抗Dsc3的IgA型抗体可能引起增殖性天疱疮[16]，既往疱疹样天疱疮患者中发现一例仅具有IgG型抗Dsc3抗体，在合并慢性淋巴细胞白血病的副肿瘤性天疱疮患者中也具有抗Dsc3抗体[17]。抗Dsc3抗体可通过ELISA和IIF测得，主要以ELISA法为主，且抗体整体阳性率较低，一般不作为天疱疮患者的寻常血清学检查。

6. 抗Envoplakin和抗Periplakin抗体：Plakin家族是一类起细胞骨架作用以及膜相关黏附功能的蛋白家族，参与调控细胞黏附，迁移和极化等基础生物过程[18]。Plakin家族包括envoplakin、periplakin、desmoplakin I、desmoplakin II、epiplakin、plectin和BP230，Envoplakin分子量为210KDa，Periplakin分子量为190KDa，Envoplakin和periplakin是两种最小的plakin家族细胞骨架连接蛋白，是桥粒的重要组成部分。

副肿瘤性天疱疮（PNP）中最常见的针对Plakin家族蛋白的抗体是抗Envoplakin和抗Periplakin抗体。可通过ELISA和IIF测得，主要以ELISA法为主，针对Plakin家族胞浆蛋白的IgG自身抗体在体内不直接攻击，在PNP的发病机制中作用尚不清楚[9]。抗Envoplakin抗体敏感度为63-83%之间，特异性高达91-98%，抗Periplakin抗体敏感度为74%，特异性高达96%。抗Envoplakin和抗Periplakin抗体被认为是副肿瘤性天疱疮的重要诊断标志物，具有高度特异性。

7. 抗desmoplakin抗体：Desmoplakin（DSP）又称为桥粒斑蛋白，是最丰富的桥粒蛋白，作为质膜和角蛋白中间丝之间的连接物起着关键作用[19]。DSP的两种异构体（DSPI和DSPII）与‘a’和‘b’形式的基质粘连蛋白一样，DSPI和DSPII亚型是mRNA选择性剪接的结果，而DSPII是这两种异构体中较短的一种。DSPII在心脏和单纯上皮中的表达减少或者缺失，但这两种蛋白在许多组织中都有广泛的表达[20]。在角质形成细胞中，DSPII在维持强健粘附方面似乎比DSPI发挥更重要的作用[21]。

产生针对desmoplakin的IgG自身抗体也可导致副肿瘤性天疱疮的产生[9]。可通过ELISA和IIF测得，其特异性和灵敏度比抗Envoplakin和抗Periplakin抗体低。

8. 抗Plectin抗体：Plectin是一种多功能连接蛋白，在许多组织中普遍表达，包括皮肤、肌肉和神经系统组织。Plectin最初被认为是一种中间丝连接蛋白，但它也是肌动蛋白、微管和其他膜蛋白的结合伙伴，包括半桥粒和焦点接触蛋白[22-23]，缺乏会导致常染色体隐性遗传性大疱性单纯性表皮松解症（EBS），根据缺陷蛋白的表达模式累及皮肤、肌肉和胃肠道器官。

在自身免疫性水疱病中，Plectin可以被循环中的自身抗体作为靶点。采取免疫印迹法首次在副肿瘤性天疱疮（PNP）患者中检测到循环抗Plectin IgG抗体[24-25]，其特异性和灵敏度较低。

9. 抗Epiplakin抗体：Epiplakin是plakin蛋白家族的一个大成员（＞700kDa），仅在上皮细胞中表达。与其他plakin蛋白相比，epiplakin表现出不寻常的结构，因为它完全由可变数量的连续plakin重复结构域组成（人类13个，小鼠16个）。迄今为止鉴定的Epiplakin的唯一结合伙伴是简单的复层上皮的角蛋白[26]。使用48份日本PNP血清通过免疫沉淀和免疫印迹方法检查了PNP血清是否也与另一种plakin蛋白Epiplakin发生反应。结果表明72.9%的PNP血清检测到Epiplakin，而在正常人血清中未发现。这表明epiplakin是主要的PNP自身抗原之一，并且与PNP相关的闭塞性细支气管炎有关[27]。

10. 抗A2ML1抗体：α-2-macroglobulin-like protein 1（A2ML1）是一种广泛的蛋白酶抑制剂，是一种独特的PNP抗原，抗A2ML1抗体可能通过抑制A2ML1激活纤溶酶来降低角质形成细胞细胞黏附[28]。

一份利用ELISA研究36份PNP血清中有61%为A2ML1阳性，特异性为88.9%，灵敏度为95%。20份测试的正常血清（NHS）呈阴性，而20份寻常型天疱疮中的2份（10%）和20份大疱性类天疱疮血清中的3份（15%）显示临界值[29]。针对A2ML1的自身抗体经常被特异性检测到，这可能在PNP中起致病作用。

三、表皮下AIBD相关的自身抗体

1. 抗BP180抗体：BP180（大疱性类天疱疮抗原2）又称胶原蛋白XVII（collagen XVII），是一种主要存在于真表皮交界处的Ⅱ型跨膜糖蛋白，大小约180kDa。作为半桥粒蛋白中的重要组成成分，BP180在维持基底膜带与细胞外基质的紧密连接中发挥重要作用[30]。BP180的主要抗原表位位于细胞外第16非胶原结构域(BP180-NC16A),抗原位点也可在BP180胞外和胞内的其他区域，如胞外的NC1-NC3区[2]。

BP180是大疱性类天疱疮(BP)的主要致病抗原，BP是最常见的AIBD，主要发生在老年人，表现为水肿性红斑基础上紧张的水疱、大疱，粘膜很少受到影响。BP患者血清中可检测到抗BP180 IgG与IgE自身抗体，识别的主要抗原表位均为NC16A结构域[31]，敏感性为80-90%[32]。抗BPl80 NCl6A自身抗体与BP中EOS浸润相关。使用重组BP180 NC16A行ELISA检测发现22-100%的BP血清对BP180 NC16A有反应，且抗NC16A自身抗体与升高的EOS有关[33]。以非NC16A区域为靶点的BP患者水疱周围病变组织学上只能观察到稀疏的EOS浸润；相反以NC16A区域为靶点的BP患者可观察到明显的EOS浸润[33]。临床上，抗BP180 NC16A自身抗体与BP的病情活动度和严重程度相关[34]。单独外用激素治疗无效组BP患者的抗BP180IgG浓度高于有效组，因此可根据患者抗BP180IgG抗体水平指导BP患者治疗方法的选择[35]。

BP180是妊娠疱疮的主要致病抗原,抗BP180抗体可与羊膜的基底膜带结合[2]。妊娠疱疮好发于孕妇和产褥期，表现为荨麻疹斑块和/或紧张的水疱。BP180-NC16A是妊娠疱疮患者自身抗体的主要靶点（见于90%患者）[36]。BP180是线状IgA大疱性皮病的致病抗原，IgA抗体主要识别的抗原表位为BP180的120kDa外结构域片段，称为线状IgA疾病抗原1（LAD 1）及其衍生物（线状IgA大疱病抗原，97kDa, LABD 97），少数患者血清识别BP180-NC16A[36]。

BP180是粘膜类天疱疮的主要致病抗原[37]。粘膜类天疱疮可侵袭一个或多个粘膜（如口腔、眼部、生殖器、肛门），也可累及皮肤。抗BP180反应不仅针对NC16A结构域，也针对C端细胞外表位。不仅可检测到IgG抗体，还可检测到IgA抗体，在病情严重的患者中表现出针对基底膜区成分的IgG/IgA自身抗体[37]。

BP180是扁平苔藓样类天疱疮的抗原。扁平苔藓出现于大疱性皮肤损伤并伴有扁平苔藓。与BP相比，本病的发病率低得多，患者年龄较轻（起病40-50岁），通常病情较轻，主要发生在四肢。血清反应优先针对BP180的C端表位[2]。

2. 抗BP230抗体：BP230也是BP重要的自身抗原，在抗BP180阴性的BP患者中，抗BP230抗体是一个重要的指标。抗BP230抗体的敏感性为60-80%，在无水疱性BP患者中可能占主要地位[38]。21%-67%的大疱性类天疱疮（BP）患者可检测到以BP230为靶点的IgE自身抗体[39]。粘膜类天疱疮（MMP）患者只有9%-28%患者检测出抗BP230抗体[40]。此外，BP230抗体的阳性与BP合并神经精神类疾病相关[41]。

3. 抗层粘连蛋白332抗体：层粘连蛋白332是由α3、β3和γ2组成的异三聚体。也被称为epiligrin或层粘蛋白5[42]。抗层粘连蛋白332阳性患者患癌症的相对风险增加，约25-30%病例发生恶性肿瘤[2]。但也有研究没有足够证据表明抗层粘连蛋白阳性与MMP肿瘤率增加相关。在副肿瘤性天疱疮和抗层粘连332粘膜类天疱疮中，由于相关肿瘤的发生率分别为100%和30%，疾病预后可能不佳。层粘连蛋白332常为多部位粘膜病变的MMP患者的抗体靶点，与咽-喉、口-咽-喉和气管受累率显著相关。目前还没有能检测层粘连蛋白332的ELISA试剂盒，故只能用免疫印迹检测[43]。

4. 抗α6β4整合素抗体：MMP表现出针对α6β4整合素低滴度的IgG/IgA升高，后者表明存在眼部病变。在80-100%的口腔粘膜MMP病例中检测到针对整合素α6亚基的抗体。这些抗体似乎能特异性结合整合素α6亚基的胞外结构域。与口腔粘膜MMP相比，几乎所有眼部MMP患者都表现出针对整合素β4亚基的自身抗体。针对整合素β4亚基的自身抗体结合到其胞内结构域C端末端。在一项包括43例眼MMP血清的研究中，整合素β4亚基、BP180、层粘连素332的a3亚基、γ2亚基、β3亚基和LAD-1的阳性率分别为62.8%、58%、28%、21%、21%和19%。此外，在眼MMP血清中，只有23.3%可检测到IgG抗α6亚基抗体、18.6%可检测到IgA抗体。由于抗α6β4整合素抗体在MMP中的存在尚未在独立实验室中得到证实，所描述的结果仍有待验证。目前还没有能检测抗α6β4整合素抗体的ELISA试剂盒，故只能用免疫印迹检测[43]。

5. 抗层粘连蛋白γ1/p200抗体：在抗层粘连蛋白γ1/p200类天疱疮中，在红斑或正常皮肤上可发现紧张性水疱，肢端尤其好发。相关的自身抗体靶向200kda基底膜蛋白，称为层粘连蛋白γ1/p200。90%抗p200类天疱疮患者的血清都能识别层粘连蛋白γ1，其C端被鉴定为免疫优势区，可用免疫印迹和ELISA检测[44]。对10例抗p200类天疱疮患者采用ELISA检测层粘连蛋白γC端肽段，100%阳性，采用重组层粘连蛋白γ1单体C端行免疫印迹检测阳性率为70.8%[44]。抗p200类天疱疮中表位扩展是一种普遍现象，可同时检测到抗laminin332抗体、BP180抗体、BP230抗体和VII型胶原抗体[45]。

6. 抗VII型胶原抗体：VII型胶原的自身抗体是真皮-表皮连接处锚定原纤维的主要组成部分，主要抗原表位位于氨基末端非胶原结构域（NC1）（87-90），最常见于获得性大疱性表皮松解症（EBA）。EBA是一种罕见的自身免疫性疱病，表现为皮肤脆性增加，创伤部位出现水疱、糜烂[46]。EBA可检测到IgG或IgA型抗VII型胶原抗体，且IgA型EBA可能需要更强的治疗方案[47]。抗VII型胶原抗体也可见于MMP，在包括78例MMP患者的一项研究中，有4%的病例抗VII型胶原抗体阳性，阳性患者疾病严重程度评分更高[42]。抗VII型胶原抗体还可见于大疱性系统性红斑狼疮，其阳性率为69%[43]。

7. 抗组织转谷氨酰胺酶抗体（transglutaminase，TG）：疱疹样皮炎（dermatitis herpetiformis，DH）是乳糜泻（celiac disease，CD）的皮肤表现，影响约10%的腹腔患者，临床特征为表皮下疱，而粘膜无受累[48]。DH患者血清中存在多种针对转谷氨酰胺酶等抗原的抗体，表皮型转谷氨酰胺酶是其自身抗原。循环IgA抗体的靶点是表皮/组织转谷氨酰胺酶、肌内膜和脱酰胺醇溶蛋白。由于潜在的谷蛋白敏感型肠病经常与选择性IgA缺乏相关，额外测定IgG类抗体可用于诊断[2]。

已知与DH发病相关的自身抗体包括抗eTG抗体、抗tTG抗体两种。对于未治疗的DH患者，应用ELISA检测tTG抗体敏感性达67.2%~100%，特异性均在90%以上[49]。eTG抗体为DH特异性抗体，在DH诊断中准确性最高，长期随访显示，血清IgA中eTG抗体水平与DH患者肠道病理损害程度相关，反映DH患者肠道受累情况，适用于观察DH患者病情进展变化[50-51]。

四、结论

总之，由于AIBD种类较多，除了临床和组织病理，还需结合免疫学检测技术才能明确诊断，确定皮肤组织中及血清中自身抗体的性质是诊断的金标准[1]，准确诊断和鉴别不同的AIBD对治疗和预后至关重要（图3）[2, 52]。由于高灵敏度和特异性的检测，估计约90%的患者可作出血清学诊断[2]，血清抗体的检测还用于评估AIBD病情的活动度及揭示体内可能潜在的肿瘤及脏器病变[1]。如诊断PNP则可能合并恶性肿瘤，红斑型天疱疮则可与红斑狼疮重叠，大疱性类天疱疮可能与神经系统疾病相关，层粘连蛋白5抗体阳性与恶性肿瘤相关，α6整合素阳性与口腔损害有关，而B4整合素则与眼睛受累有关[1]。随着人口老龄化的加剧和诊断学的不断完善，使AIBD的发病率稳步增长。对已知和未知的AIBD相关血清学检测的不断发展和应用将在未来发挥关键作用[2]。

图3. 应用AIBD相关自身抗体来诊断AIBD的思路