精准抗凝治疗案例分析
张磊，硕士，副主任技师，检验医师，血液内科在读博士。现任西安交通大学第二附属医院检验科临检专业组组长，主要从事临床血液/体液学检验，白血病形态学诊断，重症凝血紊乱等研究。熟悉血液学、免疫学和分子生物学等方面的相关理论和实验技术，并具有很强的临床实验室诊断经验。曾多次参与陕西省、西安市、院级基金多项研究任务。发表国内核心期刊文章10篇，SCI文章 2篇。
一、病例1：急性早幼粒细胞白血病（AML-M3）合并DIC的病例
1. 简要病史：患者男，46岁。（1）主诉：发热、乏力1周余，皮肤、牙龈出血3天。（2）现病史：1周前无明显诱因出现间断发热，体温最高37.2℃，伴乏力，无寒战，无咽痛，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气短，无胸痛，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻、腹胀等不适，自服“利君沙、阿莫西林”无缓解，于当地医院静脉滴注“左氧氟沙星、哌拉西林钠他唑巴坦、利巴韦林、维生素C、维生素B6”等药物，拔除静脉针后出现局部瘀斑。3天前出现牙龈自发性少量渗血，右肢膝盖处出现大小约5×5cm瘀斑。2020.4.12于当地医院查血常规：白细胞15.14×109/L，红细胞3.63×1012/L，血小板15×109/L，血红蛋白114.6g/L，中性粒细胞百分比63.3%，单核细胞百分比9.3%；凝血六项：PT 13.6s，APTT 24.6s，TT 17.3s，FIB 0.79g/L，D-二聚体17.04ug/ml，FDP35.1ug/ml。为进一步诊治遂来我院，急诊查血常规：白细胞计数15.05×109/L、红细胞计数3.41×1012/L、血红蛋白浓度107g/L、血小板计数13×109/L、中性粒细胞百分比58.30%。凝血六项：凝血酶原时间测定14.0秒、凝血酶原时间比值1.28、国际标准化比值1.28、活化部分凝血活酶时间测定21.2秒、纤维蛋白原0.63g/L、凝血酶时间测定21.9秒、D-二聚体18.74ug/mL、纤维蛋白（原）降解产物45.81ug/mL。血浆凝血因子全套：凝血V因子活度69.3%、凝血IX因子活度120.3%、凝血XI因子活度286.0%。现为求进一步诊治，门诊以“白细胞疾患”收住，精神可，食纳、夜休可，大小便如常，近期体重无明显增减。（3）既往史：平素身体健康状况一般，否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，否认肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认重大手术、外伤及输血史，否认药物、食物过敏史。预防接种史不详。（4）个人史：生于原籍，无外地久居史。否认疫区、疫水接触史，否认特殊化学品及放射性物质接触史。吸烟20余年，平均20支/日，偶有饮酒。
2. 体格检查：体温36.4℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压120/80mmlHg.发育正常，营养中等，面容正常，表情紧张。自主体位，轮椅入病房，查体合作，神志清楚。全身皮肤粘膜无黄染、无皮疹，胸腹部皮肤散在出血点，四肢可见陈旧瘀斑；皮肤温度正常，弹性正常，无肝掌，无蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未及肿大。头颅正常，无压痛，未及包块，无凹陷：眼睑无水肿，结膜正常，巩膜无黄染，角膜正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约4mm，对光反射正常。外耳道无异常分泌物，乳突无压痛，听力正常。鼻外形正常，无鼻翼扇动，鼻通气良好，各鼻窦区无压痛。口唇红润，口腔无特殊气味，舌苔正常，伸舌无偏斜，口腔粘膜光滑无溃疡，咽正常，牙齿排列整齐，牙龈正常，双侧扁桃体无肿大，无脓苔，声音正常。颈软、无抵抗，颈动脉搏动正常，颈静脉无怒张，气管居中，肝颈静脉回流征阴性，双侧甲状腺对称、无肿大。胸廓对称无畸形，乳房正常，胸式呼吸，双侧呼吸动度一致，频率18次/分，节律整齐，肋间隙正常。胸骨无压痛，双侧触觉语颤相等，无胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性罗音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于第5肋间左锁骨中线内0.5cm处，搏动正常，心前区未触及震颤，无心包摩擦感，心浊音界无扩大，心率72次/分，律齐，第一心音正常，A2＞P2，无异常心音，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音，周围血管征阴性。腹部平坦，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波，全腹柔软，无压痛，无反跳痛，无包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，胆囊未触及，Murphy's征阴性，肝区无叩击痛，脾脏叩诊正常，肝浊音界正常，肝上界位于右锁骨中线第6肋间，双侧肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，叩诊呈鼓音，肠鸣音正常4次/分，未闻及血管杂音，未闻及气过水音。肛门生殖器未查。脊柱无畸形，呈生理弯曲，棘突无压痛，活动正常。四肢正常、无畸形，活动自如，无下肢静脉曲张，无杵状指（趾），双下肢无水肿，足背动脉搏动正常。生理反射正常，双侧Hoffmann征阴性，双侧Babinski征阴性，克氏征阴性，布氏征阴性，无扑翼样震颤。
3. 初步诊断：（1）急性早幼粒细胞白血病；（2）弥散性血管内凝血。
4. 修正／补充诊断：（1）急性早幼粒细胞白血病；（2）弥散性血管内凝血；（3）化疗后骨髓抑制；（4）消化道出血；（4）肝功能异常。
5. 治疗原则：（1）根据血常规及外周血涂片结果高度考虑急性白血病可能，不排除AML-M3，告知病情于患者及家属。（2）骨髓穿刺结果和流式细胞分析，PML-RARa基因阳性，启动维甲酸＋砷剂诱导分化治疗，并羟基脲降白细胞负荷、碱化尿液、护胃、保肝等对症治疗。（3）根据凝血检测结果确诊DIC，启动低分子肝素治疗纠正紊乱，同时输注血小板、新鲜冰冻血浆，动态监测凝血六项。
6. 治疗效果：见表1。
7. 诊疗体会：急性早幼粒细胞白血病（AML-M3）是临床出血风险最大的一种髓系白血病，常常表现为出血，很容易诱发DIC[1]。标准治疗方案：维甲酸+砷剂诱导分化治疗，再配合羟基脲降白细胞负荷具备治疗该类疾病良好疗效。但白血病细胞（异常早幼粒细胞，见图1）化疗后细胞溶解释放大量促凝物质，导致机体凝血因子及纤维蛋白原消耗（13日-22日FIB逐渐升高预防剂量抗凝阻断凝血激活的消耗），导致临床表现为出血，也是自然病程中肿瘤细胞诱发DIC的关键因素。该病人就在诱导分化前期（13日-22日）凝血轻度激活，预防剂量抗凝治疗似乎有效。这是因为随着诱导分化治疗，异常早幼粒细胞即肿瘤细胞被“驯化”后，促凝血的物质释放减少，加之抗凝的阻断作用，机体凝血因子及FIB就缓慢升高了。
除此之外，白血病肿瘤细胞亦会分泌大量的t-PA激活机体纤溶系统，加重凝血障碍，表现更多的出血[2-4]。由此，传统治疗方案简单依据D-二聚体/FDP升高评估凝血激活情况，从而启动抗凝治疗时机似乎有一些不妥。到23日加羟基脲杀“驯化”后的肿瘤细胞，其必然减少促凝物质释放，促纤溶物质增多，D-二聚体/FDP进而再次升高。通过加做血栓四项后，揭示机体纤溶活化强度大于凝血强度（TAT/PIC比例减低），即白血病细胞释放的t-PA导致的是一种原发的纤溶激活状态，继续运用抗凝治疗后有些不妥，临床也证明了实验数据的推测，患者表现为皮肤、粘膜及口腔大量出血。停用抗凝治疗后，进入化疗后骨髓衰竭期，再输注血浆、血小板的支持治疗后，机体很快就进入到新的出凝血平衡状态。
综上所述，笔者认为，针对AML-M3这类纤溶活性强进型DIC患者，不能错误的理解为DIC就要抗凝治疗，这与脓毒血症型高凝血激活型DIC存在着本质的区别，血栓四项的检测可以准确地区分出凝血激活还是纤溶激活的机体状态[5-7]。按照常规的凝血指标比如：D-二聚体/FDP指导抗凝时机显然是不够准确的。至于是由于异常早幼粒细胞自身导致这类变化发生，还是治疗引起的机体变化，这一点还需要基础实验来证实。作为临床工作者，一定注意这类高纤溶活性凝血紊乱或者DIC的患者抗凝治疗时机的选择和评估。
二、病例2：血栓性血小板减少性紫癜1例
1. 简要病史：患者杜某，男，年龄：29岁。（1）主诉：乏力、鼻衄15天，血小板减少4天。（2）现病史：15天前拔牙后全身乏力，伴头晕，鼻腔自发性出血不止，伴发热，最高体温39℃，上述症状进行性加重。4天前当地医院血常规PLT：10×109/L，Hb:80g/L。（2018-08-14 12:07入血液科）。因当地血小板缺乏，故患者先到本市另一家三甲医院就诊，且血常规示：Hb：69g/L，PLT：8×109/L，给予输注血小板、红细胞、止血、激素、抗感染治疗后症状缓解，未再发热，仍头晕，胸闷、气短，感恶心。Hb，PLT未升高，为进一步诊治来我院。（8月12日—8月14日）。（3）既往史：平素身体健康，否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，否认肝炎、结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认重大手术、外伤及输血史，否认药物、食物过敏史。预防接种史不详。（4）个人史：生于原籍，无外地久居史。否认疫区、疫水接触史，否认特殊化学品及放射性物质接触史。不吸烟，偶有饮酒。
2. 查体：贫血面容，自主体位，推入病房，查体合作，神智清楚。四肢皮肤散在出血点及多处瘀斑。皮肤温度正常，弹性正常，无肝掌，无蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未及肿大。头颅正常，无压痛，未及包块，无凹陷：眼睑无水肿，结膜正常，巩膜无黄染，角膜正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约4mm，对光反射正常。外耳道无异常分泌物，乳突无压痛，听力正常。鼻外形正常，无鼻翼扇动，鼻通气良好，各鼻窦区无压痛。口唇红润，口腔无特殊气味，舌苔正常，伸舌无偏斜，口腔粘膜光滑无溃疡，咽正常，牙齿排列整齐，牙龈正常，双侧扁桃体无肿大，无脓苔，声音正常。颈软、无抵抗，颈动脉搏动正常，颈静脉无怒张，气管居中，肝颈静脉回流征阴性，双侧甲状腺对称、无肿大。胸廓对称无畸形，乳房正常，胸式呼吸，双侧呼吸动度一致，频率23次/分，节律整齐，肋间隙正常。胸骨无压痛，双侧触觉语颤相等，无胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性罗音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于第5肋间左锁骨中线内0.5cm处，搏动正常，心前区未触及震颤，无心包摩擦感，心浊音界无扩大，心率90次/分，律齐，第一心音正常，A2＞P2，无异常心音，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音，周围血管征阴性。腹部平坦，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波，全腹柔软，无压痛，无反跳痛，无包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，胆囊未触及，Murphy's征阴性，肝区无叩击痛，脾脏叩诊正常，肝浊音界正常，肝上界位于右锁骨中线第6肋间，双侧肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，叩诊呈鼓音，肠鸣音正常4次/分，未闻及血管杂音，未闻及气过水音。肛门生殖器未查。脊柱无畸形，呈生理弯曲，棘突无压痛，活动正常。四肢正常、无畸形，活动自如，无下肢静脉曲张，无杵状指（趾），双下肢无水肿，足背动脉搏动正常。生理反射正常，双侧Hoffmann征阴性，双侧Babinski征阴性，克氏征阴性，布氏征阴性，无扑翼样震颤。
3. 病程记录：14日13:06检验科致电报“危急值：裂红细胞比例=4.8%”，结合生化结果LDH=2300IU/L，总胆红素轻度升高，间接胆红素升高为主，血管内溶血存在；血小板减低，紧急查体患者，意识模糊嗜睡。考虑血栓性血小板减低紫癜。联系血库停配血小板。告知患者家属该类疾病危急，死亡率高，下发病危通知单。14日下午16:00患者突然出现意识不清，四肢抽搐，口吐白沫，双眼上翻，小便失禁，持续约1分钟后自行缓解。发作时查体：双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，双侧巴氏征阳性。联系转入重症医学科（17:40）开展血浆置换治疗。
4. 初步诊断：（1）血小板减少症；（2）溶血性贫血；（3）急性上呼吸感染。
5. 修正/补充诊断：血栓性血小板减少性紫癜。
6. 治疗原则：（1）禁止血小板输注，启动血浆置换。完善相应检查，ADAMST13酶活性及抑制物检测，严密检测凝血指标、血常规、肝肾功检测。（2）每日一次血浆置换；每日动态检测血常规，外周血涂片检测（定量检测裂红细胞比例），血红蛋白减低给予输注红细胞悬液补充替代治疗。肝功能白蛋白指标减低可输注新鲜冰冻血浆。（3）血浆置换效果不明显可启动糖皮质激素或利妥昔单抗治疗等免疫抑制治疗方案，予以清除ADAMST13金属酶抑制物。
7. 治疗效果：见表3。
8. 诊疗体会：由于TTP均以血小板减低为临床表现，故在临床上诊断及鉴别诊断尤为重要。典型的“三联征”“五联征”临床少见，特别是精神症状不一定表现明显。再加之实验室确诊典型TTP的金属酶ADAMST13活性或抑制物检查少有开展，故这类疾病难以诊断。治疗方面就会对症输注PLT，导致治疗方向错误—“火上浇油”，此类患者PLT极低的情况下，由于病理生理机制的原因是禁忌输注血小板的。文献报道[8, 9]此类患者死亡率及复发率极高，目前血浆置换、免疫抑制等治疗为主要的手段。
笔者利用外周血红细胞异常形态分级报告流程，通过裂红细胞（Schistocytes）比例定量报告（cutoff=1.0%）作为危急值，已经抢救多例此类患者，均转危为安。因此重视外周血红细胞形态学镜检工作非常必要，且在疾病治疗疗效观察方面亦然表现良好[10-12]。该类疾病发病危急，完善的抢救流程，特别是治疗方向的选择至关重要，因此，建议医院临床科室和检验科联合建立“危急值”流程。
再者，特发或者典型TTP患者由于发病机制为金属酶ADAMST13活性减低或抑制物出现，导致血管性血友病因子（vWF）多聚体不能被正常剪切从而使得活性增强，导致微循环血小板血栓形成，引起一系列病理生理变化。因此，患者凝血系统未被激活（TAT轻度升高），继而纤溶系统D-二聚体/FDP等指标不会明显增高，这也是外周血出现裂红细胞增高，与DIC等其他TMA鉴别诊断的关键点。诚然，TTP合并/导致DIC的临床情况亦然经常出现，特别是其他继发TTP或TMA的情况（肿瘤，自身免疫系统病，感染等），那么是否启动抗凝治疗，血栓新四项便成为关键反应凝血激活情况的关键指标（TAT）[13-15]。
综上，TTP、HUS、DIC、aHUS等TMA需要实验室检测指标的支持，更需要临床医生有这方面的意识，即：PLT极低、皮肤瘀斑紫癜的患者不一定要输血小板。外周血涂片可以起到简单宜行的鉴别“武器”，尽早启动血浆置换是治疗成功的重中之重[16, 17]。
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