老年呼吸系统真菌病早期精准诊断技术研究与临床应用

张喜庆，副研究员，毕业于天津科技大学微生物与生化药学专业，主要研究方向为侵袭性真菌及其他病原微生物的体外快速诊断技术。现任丹娜（天津）生物科技股份有限责任公司研发项目管理中心高级经理，从事免疫学、分子生物学、生物化学在侵袭性真菌病快速体外诊断领域的研究。

吴秀祯，博士，毕业于山东大学药学院天然药物化学专业，主要研究方向为天然抗真菌化合物的筛选及抗真菌机制研究。现任丹娜（天津）生物科技股份有限责任公司博士后研究员，从事拉曼光谱技术在侵袭性真菌病快速药敏检测领域的研究。

【摘要】随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的广泛应用以及器官移植、介入医疗等技术的普遍推广，呼吸系统真菌感染越来越常见。由于老年人生理机能及免疫功能衰退，加之全球进入老龄化社会，老年群体越来越大，老年呼吸系统真菌感染发病率越来越高。老年人多种疾病共存导致老年呼吸系统真菌病容易出现漏诊、误诊，延误治疗，严重影响老年人身体健康。因此，亟需提高老年呼吸系统真菌病的诊疗能力。目前，开发了多种针对真菌抗原抗体的检测方法，包括G试验、曲霉GM抗原试验、曲霉IgG抗体检测、曲霉IgE抗体检测及隐球菌荚膜多糖抗原检测GXM试验等，为临床提供了快速有效的诊断技术。因此，本文就老年呼吸系统真菌病早期精准诊断技术研究进展进行了综述。

当前，我们面临全球人口老龄化问题的严重挑战。联合国报告预测，2050年全球人口将达98亿，其中65岁及以上老年人将超过15亿[1]。2020年在中国60岁及以上的老年人数达2.55亿，其中失能与半失能者达4000万，预计到2050年将会高达9040万[2]！

随着年龄增长，老年人身体机能日益衰退，免疫功能逐步减退，基础病越来越多。由此所导致的广谱抗生素、激素、免疫抑制剂的使用，住院时间过长及各种侵入性操作使得老年患者深部真菌感染逐年增多，其中呼吸系统首当其冲，约占50%～60%[3]。老年人支气管黏膜萎缩，黏膜内腺细胞数量增加，分泌物增多且黏稠，纤毛上皮数量减少变形，运动失衡，导致老年慢性病患者继发呼吸系统真菌感染病例越来越多。该病早期影像检查无特异性，活检由于有创性容易导致并发症而常被患者及家属拒绝，传统培养阳性率低、可靠性差、耗时长，且真菌感染常发生在细菌感染基础上，故临床上早期诊断困难，约70%～80%的呼吸系统真菌感染患者出现漏诊。继发呼吸系统真菌感染诊断、治疗难度大，其致死率达30%～80%[4]，严重威胁老年慢性病患者的生命安全，增加患者及社会的经济负担。因此，发展老年呼吸系统真菌感染的早期精准诊断具有重要的临床意义。

近年开发了多种针对真菌抗原抗体的检测方法，包括泛真菌（1, 3）-β-D葡聚糖检测（Glucan test，G试验）、曲霉半乳甘露聚糖检测（Galactomannan test，GM试验）、针对慢性肺曲霉病（Chronic Pulmonary Aspergillosis，CPA）曲霉IgG抗体检测试验、针对过敏性支气管肺曲霉病（Allergic Broncho Pulmonary Aspergillosis，ABPA）曲霉IgE抗体检测试验及隐球菌荚膜多糖抗原检测（Glucuronoxylomannan test，GXM试验）等，为临床侵袭性真菌感染提供了快速有效的检测方法。因此，本文就老年呼吸系统真菌病早期精准诊断技术研究进展进行了综述。

一、老年呼吸系统真菌病流行病学

广东中山大学附属第一医院在Infect Drug Resist发表了一篇研究周期长达20年、512名老年患者侵袭性真菌病的流行病学和死亡率相关因素回顾性研究。研究结果表明，老年呼吸系统真菌感染致病菌以念珠菌（45.3%）、曲霉（28.8%）最为常见。分离的真菌菌株中，白念珠菌（176/521，33.8%）和烟曲霉（46/521，8.8%）为主要致病菌，其次为毛霉、新型隐球菌等。70岁以上患者混合真菌感染的比例略有增加[5]。

1. 白念珠菌：白念珠菌是一种条件致病性真菌，可存在于正常人体的皮肤和黏膜处，当机体抵抗力低下时可引起机会感染。白念珠菌菌丝及芽管相不易被吞噬，其致病性较强，对机体破坏性较大，易造成组织坏死，若诊疗不及时常常威胁患者生命。侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%～75%[6]。

2. 曲霉：曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子漂浮在空气中易被患者吸入而引起感染，而肺和鼻窦最易受累。对免疫功能正常的个体，曲霉可成为过敏原或引起肺或鼻窦的局部感染；对免疫功能严重受损者，曲霉可在肺或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其他器官，引起侵袭性肺曲霉病（Invasive Pulmonary Aspergillosis，IA）。该病起病急，病情发展迅速，最常见于持续中性粒细胞减少的恶性血液系统肿瘤、实体器官移植以及造血干细胞移植等患者。侵袭性肺曲霉病主要分为急性感染肺曲霉病（Acute Invasive Pulmonary Aspergillosis，AIPA）、亚急性感染肺曲霉病（Subacute Invasive Aspergillosis，SAIA）、慢性肺曲霉病（Chronic Pulmonary Aspergillosis，CPA）和过敏性支气管肺曲霉病（Allergic Broncho Pulmonary Aspergillosis，ABPA) 四个类型。据不完全统计，全球每年有30万例AIPA患者，300万例CPA患者和484万例ABPA患者，其中中国约有4万例CPA患者和49万例ABPA患者。IA的死亡率非常高，全球IA的死亡率为30%～95%，中国的死亡率为39%～100%[7]。最近王辰团队在《柳叶刀》上发文指出，中国有慢阻肺患者近一亿，其中部分是CPA和ABPA患者[8]。因此，中国上述IA的发病率与死亡率的数字还会更高。

3. 新型隐球菌：新型隐球菌包被一层厚厚的荚膜，这种荚膜结构为隐球菌提供了一种保护性的物理屏障，可干扰宿主免疫系统的吞噬和清除作用，是其发挥致病力的主要因素。新型隐球菌常存在于鸽粪等鸟类的排泄物中，扩散至空气中的隐球菌以孢子的形式被宿主吸入肺内并沉积在肺泡中，通过发挥免疫抑制作用和免疫调理作用影响宿主免疫系统。当机体免疫力低下或受损时，定植在宿主细胞的隐球菌大量增殖，引起隐球菌性肺炎；经血行播散透过血-脑屏障侵犯中枢神经系统，引起隐球菌脑膜炎，死亡率可达到20%～50%[9]。隐球菌感染是艾滋病常见并发症，全球每年有上百万艾滋病患者合并隐球菌感染，死亡率达20%～70%，而全球艾滋病患者将达到3800万[10]，因此，艾滋病合并隐球菌感染的数量还会不断升高。国外肺隐球菌病发病率在1999-2006年间升高6倍以上，达38/100万人[11]。

4. 毛霉：毛霉属致病性结合菌，大多数患者通过吸入空气中的毛霉孢子而感染，肺与鼻窦最常受累。可通过呼吸道、消化道、皮肤或皮肤黏膜进入人体，好侵犯动脉血管，引起血栓、组织缺血、梗死和坏死。高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用类固醇激素、白细胞减少等是其易感因素。系统性毛霉病发病急、发展快、病死率高。毛霉病的发病率在欧洲和美国每10万人中为0.01到0.2，在印度要高得多（每10万人中有14人）。2021年海外网报道，印度毛霉菌感染病例超4万例，逾3000人死亡[12]。在成人中，报告的死亡率从20%～100%，取决于潜在的危险因素、感染和治疗部位[13]。

二、老年呼吸系统真菌病早期精准诊断技术

针对老年呼吸系统真菌感染的各种类型，包括急性、亚急性、慢性、过敏性等，已开发出如下一系列具有针对性的检测方法。

1. 泛真菌（1, 3）-β-D葡聚糖检测（G试验）：（1, 3）-β-D葡聚糖是一种多糖，普遍存在于真菌的细胞壁中，其含量约占真菌细胞壁干重的50％，而且（1, 3）-β-D葡聚糖在酵母样真菌中含量最高，其他病原微生物如病毒、细菌、支原体等不存在该成分（图1）。当真菌进入机体深部组织或血液后，在吞噬细胞的吞噬消化作用下，真菌细胞壁中的（1, 3）-β-D葡聚糖被释放至血液及脑脊液、胸水、腹水等体液中，致使人体体液及血液中（1, 3）-β-D葡聚糖水平明显上升，其水平高低能反映人体体液及血液中真菌感染的程度，可作为早期真菌感染的敏感性标志物，具有较高的特异性[14]。

（1, 3）-β-D葡聚糖抗原检测方法也称为G试验。这种方法是根据Levin等发明的内毒素检测法（鲎实验法）演变而来的。（1, 3）-β-D葡聚糖抗原活化马蹄鲎的凝血酶原G因子，进而激活血清凝固酶原，形成凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝胶状的凝固蛋白，整个反应可以通过光谱仪测量其光密度来进行量化[15]。

G试验已被广泛应用于除隐球菌属和接合菌属外的泛真菌感染的临床检测，包括念珠菌、曲霉、肺孢子菌、镰刀菌、土霉和毛孢子菌等。在欧洲癌症治疗研究组织/真菌病研究组（EORTC/MSG）诊断侵袭性真菌病标准中，已将G试验连续2次阳性作为阳性标准。然而，真菌多糖类药物及多种因素均会影响检测结果的准确性。此外，由于在肺部感染早期，真菌代谢产物入血的量较少，而G试验检测的是真菌代谢产物，故血清G试验检出阳性率较低。有研究表明，支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF）（1, 3）-β-D葡聚糖浓度峰值出现时间要早于血浆，且具有较高的特异性，有利于早期检测[16]。

2. 曲霉半乳甘露聚糖检测（GM试验）：半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的主要成分（图1），当机体受到曲霉感染后，其能从菌丝顶端释放入血，其抗原可在血液中持续存在1～8周。半乳甘露聚糖抗原释放量与机体内菌量成正相关，可反映机体感染程度。因此，被认为是曲霉感染后最早释放入血的标志性抗原。

目前，GM试验是侵袭性曲霉病的早期诊断方法，已被国内外专家共识及指南推荐。尽管半乳甘露聚糖也可以在组织胞浆菌和镰刀菌属的细胞壁上发现，但GM检测对于IA的诊断是特异且敏感的[17, 18]。血清、BALF、CSF或胸膜液均可以进行GM试验，其特异性和敏感性从40%～100%不等，并且在很大程度上取决于检测人群[19, 20]。2016年美国IDSA曲霉病诊断与治疗指南明确推荐使用血清和BALF的GM作为恶性血液病和HSCT患者IA的标志物，连续血清GM抗原监测可用于上述疾病进展、治疗效果以及预后评价。

图1. 常见真菌细胞壁结构中几种用于真菌检测的特异多糖标记物[34]

3. 曲霉IgG抗体检测试验：2016年美国IDSA指南，明确指出曲霉IgG抗体检测为CPA患者首选的微生物学证据。并且，曲霉IgG抗体检测为CPA患者最灵敏的微生物学检测方法[21]。2017年美国ESCMID-ECMM-ERS指南明确指出曲霉IgG抗体检测（对有空洞或结节的CPA患者）为A级推荐，BALF的GM检测为B级推荐，而不推荐血清GM进行检测[22]。一项基于大数据的研究证实，血清GM检测对AIPA、CPA和ABPA的敏感性分别为62%、23%和0%；曲霉IgG抗体检测对AIPA、CPA和ABPA的敏感性分别为65%、100%和65%；曲霉IgE抗体检测对IA、CPA和ABPA的敏感性分别为0%、66%和100%（图2）[23]。由此可见，曲霉IgG抗体检测不仅对CPA患者有极高的敏感性，同时针对部分的AIPA和ABPA患者也有一定的检出率，覆盖更广泛的曲霉感染人群。近年来，国内外多家医疗机构采用曲霉IgG抗体国产试剂盒发表多篇研究证实曲霉IgG抗体检测在CPA诊断价值，其敏感性在70.0%～84.1%，特异性在82.8%～94.4%[24-28]。

注：IA：侵袭性曲霉病，主要为急性感染；CPA：慢性肺曲霉病；ABPA：过敏性支气管肺曲霉病

图2. GM试验、IgG抗体检测与IgE抗体联合检测对不同类型侵袭性曲霉病的检出率的影响[23]

4. 曲霉IgE抗体检测试验：过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为慢性支气管哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。在2017年ABPA诊疗专家共识的诊断标准中血清曲霉IgE水平升高或曲霉皮试速发反应阳性是诊断ABPA的必需条件之一，是ABPA特征性的诊断指标[29]。有研究显示，曲霉特异性IgE水平是诊断ABPA敏感性最高的指标，血清烟曲霉特异性IgE抗体诊断ABPA敏感性达100%[30]。

5. 隐球菌荚膜多糖抗原检测（GXM试验）：荚膜抗原的主要成分是葡萄糖醛酸吡喃甘露聚糖（GXM），约占88%，其他还有半乳糖吡喃甘露聚糖（GalXM）和甘露聚糖蛋白（MP）（图1）。在菌体生长和繁殖过程中，GXM不断分泌到细胞壁外，因此可以作为隐球菌感染鉴定与动态监测的标志性抗原。血清与脑脊液隐球菌荚膜多糖检测的敏感性与特异性在90%以上，远高于培养或墨汁染色，且隐球菌抗原检测阳性平均早于临床症状22天，可用于隐球菌感染的早期诊断[31]。

6. 念珠菌甘露聚糖抗原检测（Mannan test，Mn试验）与甘露聚糖IgG抗体检测试验：甘露聚糖是念珠菌细胞壁的主要结构成分，念珠菌感染时甘露聚糖会被释放到血液中，可作为念珠菌感染的特异性抗原。但是甘露聚糖抗原稳定性相对较差，容易降解，也可被抗体中和，不易被检测到。但是，Mn试验与甘露聚糖抗体联合使用可显著提升检测敏感性。2012年，欧洲临床微生物及感染性疾病协会（ESCMID）关于念珠菌病的诊断及治疗指南中，推荐血清甘露聚糖/抗甘露聚糖抗体作为侵袭性念珠菌病的早期诊断手段[32]。2016年由美国传染病学会更新的念珠菌病管理临床实践指南指出，念珠菌甘露聚糖抗原检测敏感性和特异性为58%和93%，甘露聚糖抗体检测敏感性和特异性为59%和83%，抗原抗体联合检测敏感性和特异性为83%和86%[33]。

三、总结与讨论

1. 对老年呼吸系统真菌病的早期联合检测，能显著提高精准诊断的能力：（1）为实现老年呼吸系统真菌病的早期精准诊断，目前开发出如下多种方法（图3）：（2）G试验即（1, 3）-β-D葡聚糖抗原检测，用于泛真菌感染筛查；（3）GM试验即曲霉半乳甘露聚糖抗原检测，主要用于曲霉急性、亚急性感染鉴定；（4）曲霉IgG抗体检测试验，主要用于慢性肺曲霉病（CPA)的检查；（5）曲霉IgE抗体检测试验，主要用于过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）的检查；（6）GXM试验即隐球菌荚膜多糖抗原检测，主要用于隐球菌感染鉴定与动态监测等；（7）念珠菌甘露聚糖抗原Mn试验和念珠菌甘露聚糖IgG抗体检测试验，主要用于念珠菌感染检查。

图3. 真菌抗原抗体检测方法

临床上G试验、GM试验受多种因素影响，可能存在假阳性，如患者静脉注射免疫球蛋白或血制品，使用哌拉西林/唑巴坦等半合成青霉素，链球菌性菌血症及使用多糖类化疗药物等情况。G试验、GM试验并联检测的敏感性高于G试验、GM试验单一检测和串联检测，检测特异性高于串联检测，提示G试验、GM试验联合检测可提高诊断准确度，指导治疗。G试验、GM试验检测物质与原理存在差异，且代谢规律不同，联合检测可起到优势互补作用，提高诊断准确度[35]。

对于侵袭性念珠菌病，301医院采用G试验、Mn试验与甘露聚糖IgG抗体检测试验进行侵袭性念珠菌病诊断价值研究。结果显示，联合检测可弥补单项检测敏感性（64.8%）的不足，显著提高敏感性至85.9%。G试验/Mn试验、G试验/甘露聚糖IgG抗体检测或Mn试验/甘露聚糖IgG抗体检测的联合应用为侵袭性念珠菌病的诊断提供一种令人鼓舞的方法[36]。

对于侵袭性曲霉病，G试验、GM试验对AIPA与SAIA有较高的阳性检出率，但对CPA和ABPA的敏感性和特异性都不高；以抗GM曲霉多糖标记物的IgG抗体检测CPA，以特异IgE抗体检测ABPA，则临床检测的敏感性与特异性几乎高达100%（图3）。由此可见，使用联合检测和多维方法检测的方案方能达到精准诊断的目的。

2. 要关注真菌与其他病原微生物合并感染的联合检测：临床上，多种疾病容易合并真菌感染。据某研究数据统计，败血症患者中有超过26%的真菌感染患者。2003年SARS患者并发侵袭性真菌感染发病率为14.8%～27%[37]。真菌感染是SARS患者死亡的重要原因，占所有死因的25%～73.7%[38]。据不完全统计，2020年新冠病毒重症住院患者中有2%～4%有真菌合并症。重症流感病毒感染后继发真菌感染率高达19%～23%，且一旦发生真菌感染，患者的病死率增加，达51%[39]。因此，亟需早期筛查合并侵袭性真菌感染，做到早期诊断、早期治疗，从根本上提高患者的生存率。

对于近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、听诊闻及肺内湿啰音等），或呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非典型的肺部浸润影的老年患者，应进行早期合并侵袭性真菌感染的筛查。筛查方案如下：（1）对怀疑侵袭性曲霉感染的患者，推荐G试验+曲霉GM试验+曲霉IgG抗体检测；（2）对怀疑侵袭性念珠菌感染患者，推荐G试验+念珠菌甘露聚糖抗原Mn 试验+念珠菌甘露聚糖IgG抗体检测；（3）对怀疑侵袭性隐球菌感染的患者，推荐隐球菌荚膜多糖抗原GXM试验；（4）对怀疑侵袭性真菌感染的患者，推荐G试验+曲霉GM试验+曲霉IgG抗体检测+念珠菌甘露聚糖抗原Mn试验+念珠菌甘露聚糖IgG抗体检测+隐球菌荚膜多糖抗原GXM试验。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗。治疗药物的选择应依据检测到的真菌种类而定。氟康唑、伏立康唑以及泊沙康唑多用于侵袭性念珠菌、曲霉菌感染。棘白菌素类也用于深部真菌感染，是念珠菌血流感染的首选药物。两性霉素B用于深部真菌感染，如新型隐球菌、白色念珠菌、毛霉菌等，因其不良反应多，多用于其他抗真菌治疗无效的感染。治疗应足量、足疗程，从而降低患者的病死率，促进患者的康复。

综上所述，联合应用多种真菌抗原抗体检测方法，可提高对老年呼吸系统真菌的早期精准诊断的能力，从而为临床医师合理应用抗菌药物提供更多的参考信息与指南。采用多种联合检测方案对实现老年呼吸系统真菌病的早诊断、早治疗，提高老年呼吸系统真菌感染的治愈率，提高患者的生存率，提高老人患者健康长寿水平有着非常重要的临床价值。

参考文献

Bongomin F, Gago S, Oladele RO, Denning DW. Global and Multi-National Prevalence of Fungal Diseases-Estimate Precision. J Fungi (basel). 2017 Oct 18;3(4):57. doi: 10.3390/jof3040057. PMID: 29371573; PMCID: PMC5753159.

Brown GD, Denning DW, Gow NA, et al. Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med. 2012 Dec 19; 4(165): 165rv13. doi: 10.1126/scitranslmed.3004404. PMID: 23253612.

文彬. 深部真菌感染病原学诊断概述. 中国实用内科杂志，2002，22(1)：5-6．

诸兰艳，陈平．侵袭性肺真菌病14例确诊病例临床特点分析．中华结核和呼吸杂志，2010，33(9)：697.

Gong Y, Li C, Wang C, et al. Epidemiology and mortality-associated factors of Invasive fungal disease in elderly patients: a20-year retrospective study from southern China. Infect Drug Resist. 2020 Mar 3;13:711-723. doi: 10.2147/IDR.S242187. PMID: 32184633; PMCID: PMC7061722.

中华医学会重症医学分会. 重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南[J].中华内科杂志,2007,(11):960.doi:10.3760/j.issn:0578-1426.

Simoneau E, Kelly M, Labbe AC, et al. What is the clinical significance of positive blood cultures with aspergillus sp in hematopoietic stem cell transplant recipients? A 23 year experience. Bone Marrow Transplant. 2005 Feb;35(3):303-6. doi: 10.1038/sj.bmt.1704793. PMID: 15580278.

Wang C, Xu J, Yang L, et al.China pulmonary health study group. prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018 Apr 28;391(10131):1706-1717. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30841-9. Epub 2018 Apr 9. PMID: 29650248.

Chang CC, Sorrell TC, Chen SC. Pulmonary cryptococcosis. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Oct;36(5):681-91. doi: 10.1055/s-0035-1562895. Epub 2015 Sep 23. PMID: 26398535.

Lee S, Yamazaki M, Harris DR, et al. Social support and human immunodeficiency virus-status disclosure to friends and family: implications for human immunodeficiency virus-positive youth. J Adolesc Health. 2015 Jul;57(1):73-80. doi: 10.1016/j.jadohealth.2015.03.002. Epub 2015 May 1. PMID: 25940217; PMCID: PMC4478132.

Zhang Y, Li N, Zhang Y, et al. Clinical analysis of 76 patients pathologically diagnosed with pulmonary cryptococcosis. Eur Respir J. 2012 Nov;40(5):1191-200. doi: 10.1183/09031936.00168011. Epub 2012 Mar 9. Erratum in: Eur Respir J. 2013 Jan; 41(1): 252. PMID: 22408204.

https://baijiahao.baidu.com/s?id=1703870273349175438&wfr=spider&for=pc

Skiada A, Lass-Floerl C, Klimko N, et al. Challenges in the diagnosis and treatment of mucormycosis. Med Mycol. 2018 Apr 1;56(suppl_1):93-101. doi: 10.1093/mmy/myx101. PMID: 29538730; PMCID: PMC6251532.

杨平. (1,3)-β-D 葡聚糖检测在重症肺炎患者真菌感染中的诊断价值. 中国民康医学. 2021, 33(12): 86-87.

Mokaddas E, Khan ZU, Ahmad S, et al. Value of (1-3)-β-d-glucan, Candida mannan and Candida DNA detection in the diagnosis of candidaemia. Clin Microbiol Infect. 2011 Oct;17(10):1549-53. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03608.x. Epub 2011 Aug 29. PMID: 21883664.

沈勇, 刘宝, 翁云龙, 等. 支气管肺泡灌洗液葡聚糖检测对早期诊断侵袭性肺真菌感染的价值. 安徽医药. 2015, 19(4): 686-690.

Tortorano AM, Esposto MC, Prigitano A, et al. Cross-reactivity of fusarium spp. in the aspergillus galactomannan enzyme-linked immunosorbent assay. J Clin Microbiol. 2012 Mar;50(3):1051-3. doi: 10.1128/JCM.05946-11. Epub 2012 Jan 11. PMID: 22205818; PMCID: PMC3295092.

Wheat LJ, Hackett E, Durkin M, et al. Histoplasmosis-associated cross-reactivity in the biorad platelia aspergillus enzyme immunoassay. Clin Vaccine Immunol. 2007 May;14(5):638-40. doi: 10.1128/CVI.00479-06. Epub 2007 Mar 7. PMID: 17344352; PMCID: PMC1865624.

Hachem RY, Kontoyiannis DP, Chemaly RF, et al. Utility of galactomannan enzyme immunoassay and (1,3) beta-d-glucan in diagnosis of invasive fungal infections: low sensitivity for aspergillus fumigatus infection in hematologic malignancy patients. J Clin Microbiol. 2009 Jan;47(1):129-33. doi: 10.1128/JCM.00506-08. Epub 2008 Nov 12. PMID: 19005145; PMCID: PMC2620882.

Maschmeyer G, Calandra T, Singh N, et al. Invasive mould infections: a multi-disciplinary update. Med Mycol. 2009; 47(6): 571-83. doi: 10.1080/13693780902946559. PMID: 19444698.

Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW,et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2016 Aug 15;63(4):e1-e60. doi: 10.1093/cid/ciw326. Epub 2016 Jun 29. PMID: 27365388; PMCID: PMC4967602.

Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018 May;24 Suppl 1:e1-e38. doi: 10.1016/j.cmi.2018.01.002. Epub 2018 Mar 12. PMID: 29544767.

Page ID, Richardson M, Denning DW. Antibody testing in aspergillosis--quo vadis? Med Mycol. 2015 Jun;53(5):417-39. doi: 10.1093/mmy/myv020. Epub 2015 May 14. PMID: 25980000.

Page ID, Richardson M, Denning DW. Antibody testing in aspergillosis--quo vadis? Med Mycol. 2015 Jun;53(5):417-39. doi: 10.1093/mmy/myv020. Epub 2015 May 14. PMID: 25980000.

Yao Y, Zhou H, Yang Q, et al. Serum aspergillus fumigatus-specific IgG antibody decreases after antifungal treatment in chronic pulmonary aspergillosis patients. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1772-1774. doi: 10.1111/crj.12702. Epub 2017 Sep 14. PMID: 28862383.

Guo Y, Bai Y, Yang C, et al. evaluation of aspergillus IgG, IgM antibody for diagnosing in chronic pulmonary aspergillosis: A prospective study from a single center in China. Medicine (Baltimore). 2019 Apr;98(16):e15021. doi: 10.1097/MD.0000000000015021. PMID: 31008929; PMCID: PMC6494343.

Li H, Rui Y, Zhou W, et al. Role of the Aspergillus-specific IgG and IgM test in the diagnosis and follow-up of chronic pulmonary aspergillosis. Front Microbiol. 2019 Jun 25;10:1438. doi: 10.3389/fmicb.2019.01438. PMID: 31316486; PMCID: PMC6611396.

Ma X, Wang K, Zhao X, et al. Prospective study of the serum aspergillus-specific IgG, IgA and IgM assays for chronic pulmonary aspergillosis diagnosis. BMC Infect Dis. 2019 Aug 6;19(1):694. doi: 10.1186/s12879-019-4303-x. PMID: 31387539; PMCID: PMC6683501.

中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识. 中华医学杂志, 2017(34).

中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 变应性支气管肺曲霉病诊疗专家共识. 中华医学杂志, 2017, 34.

French N, Gray K, Watera C,et al. Cryptococcal infection in a cohort of HIV-1-infected ugandan adults. AIDS. 2002 May 3;16(7):1031-8. doi: 10.1097/00002030-200205030-00009. PMID: 11953469.

Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, et al. Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis. 2005 Nov 1; 41(9):1242-50. doi: 10.1086/496927. Epub 2005 Sep 29. PMID: 16206097.

Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2016 Feb 15;62(4):e1-50. doi: 10.1093/cid/civ933. Epub 2015 Dec 16. PMID: 26679628; PMCID: PMC4725385.

Gow NAR, Latge JP, Munro CA. The fungal cell wall: structure, biosynthesis, and function. Microbiol Spectr. 2017 May; 5(3). doi: 10.1128/microbiolspec.FUNK-0035-2016. PMID: 28513415.

韩卓婷，黄 妹，林小菊，等.（1,3)-β-D葡聚糖检测与半乳甘露聚糖抗原检测试验诊断侵袭性真菌感染的临床价值分析。黑龙江医学。2021, 45(19): 2102-2103.

Li F, Yu X, Ye L, et al. Clinical value of (1,3)-β-D-glucan, mannan, antimannan IgG and IgM antibodies in diagnosis of invasive candidiasis. Med Mycol. 2019 Nov 1;57(8):976-986. doi: 10.1093/mmy/myy158. PMID: 30820536.

雷红，匡铁吉，梁艳，等. SARS患者合并细菌和真菌感染的分析[J]. 临床检验杂志, 2004, 22(3): 171.

魏嘉平，王香平，张建，等. 19例SARS死亡病例临床分析[J]. 首都医科大学学报, 2003, 24(4): 374-379.

Schauwvlieghe AFAD, Rijnders BJA, Philips N, et al. Dutch-belgian mycosis study group. invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018 Oct; 6(10): 782-792. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30274-1. Epub 2018 Jul 31. PMID: 30076119.