自体粪菌移植在相关疾病临床治疗中的应用
许建成，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，吉林大学第一医院检验科副主任。从事临床微生物学检验工作22 年。以第一责任者发表论文125 篇，其中SCI论文34篇，参编论著13 部，参与起草专家共识11个，发布地方标准3个。主持纵向科研课题24项，累计经费414万元。任中华医学会检验分会青年委员会副主任委员，中国医药教育协会检验医学专委会委员，中国医师协会整合医学分会委员、性病诊断专委会委员、心血管专委会委员。
夏薇，博士、二级教授、博士生导师，北华大学医学技术学院院长。教育部医学技术类教学指导委员会委员，国家级一流专业建设点负责人、全国高等院校医学检验专业校际协作理事会理事长、享受国务院特殊津贴专家、吉林省B类国家级领军人才、吉林省教学名师，吉林省检验医学学会检验教育分会主任委员、吉林省医学会检验分会副主任委员等。从事医学检验专业教学34年。主要研究方向为疾病的诊断指标及方法。
王佳音，在读硕士研究生，研究方向为细菌耐药监测及感染疾病的实验诊断。参与MALDI-TOF MS在耐碳青霉烯类抗菌药物大肠埃希菌耐药性检测中的应用研究等课题。
【摘要】近年来，粪菌移植成为研究热点，但异体粪菌移植的安全性值得重视。自体粪菌移植（a-FMT）可以规避外来致病性微生物感染的风险，从而提高治疗安全性。在复发性艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、肠易激综合征及改道性结肠炎等肠道疾病中，自体粪菌移植通过恢复肠道菌群紊乱缓解临床症状。在1型糖尿病、肥胖症及非酒精性脂肪性肝病等非肠道疾病中，a-FMT通过调节疾病相关肠道微生物减轻病症。本文将介绍a-FMT在肠道疾病以及非肠道疾病中的研究现状，以期提高临床对a-FMT的认识。
【关键词】自体粪菌移植；肠道菌群；肠道紊乱；复发性艰难梭菌感染；溃疡性结肠炎
粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建患者正常功能的肠道菌群，改善肠道菌群紊乱现象的一种实现肠道及肠道外疾病的治疗方法[1]。近些年来，FMT已受到越来越多的关注，在治疗复发性艰难梭菌感染方面非常成功，多个国家已将FMT列入治疗复发性艰难梭菌感染临床治疗指南中[2]。但其在治疗一些与肠道有关疾病的研究中，临床反应不尽相同。FMT的供体选择是决定性因素之一，FMT分为自体粪菌移植（autologous fecal microbiota transplantation，a-FMT）和异体粪菌移植（heterologous fecal microbiota transplantation，h-FMT）。a-FMT是指将人体健康状态下的粪便储存，作为一种规避具有致病性的异体粪便或者相关风险的替代方案，在自身肠道菌群失调后用于恢复原有肠道菌群的正常功能[3]。此前，a-FMT已被应用于临床试验中，例如，同种异体造血干细胞移植后的患者被给予抗生素预防感染，抗生素破坏的肠道菌群经a-FMT后恢复75%以上[4]。但有研究表明在化疗药物联合抗生素治疗过程中，a-FMT虽然恢复了抗生素破坏的微生物群，但是不能缓解化疗药物破坏的肠道黏膜屏障损伤及其临床表现[5]。另外，Emmanuel等[4]指出抗生素的使用可以增加下消化道的抗生素相关抗性基因，并且a-FMT是抑制下消化道抗生素相关抗性基因扩增有效的治疗方法。所以，在常规的抗生素以及癌症化疗治疗疾病过程中，a-FMT可以快速、安全、有效的恢复被破坏的肠道菌群，同时减少抗生素相关抗性基因的数量[4, 6-8]。a-FMT可以在抗生素破坏的肠道菌群紊乱时期提供快速的保护，最大限度避免病原体和宿主的接触。目前，在临床试验中大部分研究是关于h-FMT，然而，a-FMT的相关研究较少，a-FMT可能是一种被低估的有效治疗手段。本文就现有的a-FMT应用于临床上相关疾病的治疗现状进行总结，以期提高临床对a-FMT的认识，帮助临床在疾病治疗时做出更有益的选择。
一、a-FMT在肠道疾病中的应用
1.复发性艰难梭菌感染：艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）通常是指病人大量使用抗生素后引起肠道菌群失调，导致艰难梭菌大量繁殖，进而产生毒素引发感染。在欧美国家十分常见，并且该病容易复发，造成复发性艰难梭菌感染（recurrent Clostridium difficile infection，rCDI），在治疗rCDI的随机对照试验中a-FMT常做对照组来使用，结果表明a-FMT在治疗rCDI中具有一定的治疗效果。有meta分析表明，348名rCDI患者的7种治疗干预措施中，a-FMT的治疗效果要明显优于万古霉素和非达霉素治疗[9]。另有一项随机对照试验指出a-FMT治疗rCDI的总体治愈率为62.5%，其中来自纽约市患者的治愈率高达90%，而来自罗德岛州患者的治愈率仅为42.9％，由此可见a-FMT的治愈率可能受地区的影响，除此之外还有可能是纽约市患者在此之前进行了长时间的抗生素治疗，部分rCDI患者可能已经治愈，进而导致纽约市患者与罗得岛州患者的a-FMT治疗rCDI治愈率有显著差异[10]。综上所述，a-FMT是治疗rCDI的一种有效治疗手段，但是a-FMT的治愈率可能受饮食差异、抗生素治疗时间、给药途径和给药剂量等因素影响，目前无法确定a-FMT治疗的影响因素，有待进一步研究。
2.溃疡性结肠炎：溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异炎症性肠病，临床表现常为腹痛、腹泻等。有研究表明UC病因可能与遗传易感性个体对肠道微生物群有不适当的黏膜免疫反应有关，该病患者的肠道微生物群组成相比于健康对照组多样性降低，并且厚壁菌和拟杆菌数量减少[11]。目前，有报道提出h-FMT治疗后UC患者病情出现恶化[12]，因此，为降低治疗风险，a-FMT作为一种利用自身健康时期粪便治疗肠道疾病的方法，被考虑用于UC的治疗。在比较轻中度UC患者通过结肠镜接受h-FMT和a-FMT的试验中，7天内分别用灌肠的方式接受2次治疗，h-FMT治疗的患者治愈率为32％，a-FMT治疗的患者治愈率为9%，h-FMT在短时间内治疗UC患者的治愈率要高于a-FMT[13]，高治愈率可能是h-FMT的供体样本都经过厌氧处理，毕竟结肠中大多数细菌都为厌氧菌，在有氧条件下处理粪便会影响移植的微生物菌群。相反的是，有研究表明a-FMT相比h-FMT的治疗效果并无明显差异，所有轻中度UC患者均通过鼻-十二指肠管接受h-FMT和a-FMT，治疗6周后h-FMT中10（10/23）名患者与a-FMT中13（13/25）名患者有临床反应，治疗12周后h-FMT中11（11/23）名患者与a-FMT中13（13/25）名患者有临床反应，最终h-FMT及a-FMT分别有30.4%（7/23）和20%（5/25）达到临床治愈效果，治愈率在统计学上无显著差异[14]。由此可见，尽管a-FMT在治疗效果上相比于h-FMT无明显优势，但考虑到a-FMT是利用自身健康粪便的治疗方法，可以一定程度的降低治疗的风险，未来可能是治疗UC的一种手段。
3. 肠易激综合征：肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种慢性肠胃疾病，临床症状主要为腹痛、腹胀伴随便秘，其发病原因还不明确。此前，有研究证明低聚果糖对肠易激综合征患者有一定的积极作用[15, 16]，因此肠道菌群的改变可能是诱发IBS的病因[17]，及时恢复肠道菌群的紊乱可能是治疗IBS的有效手段。目前a-FMT作为针对恢复肠道菌群功能的治疗方法已经被应用于临床试验中。49名IBS患者通过结肠镜接受h-FMT和a-FMT治疗，在a-FMT治疗第4周患者症状缓解程度高于h-FMT治疗，在后续治疗中，a-FMT缓解患者的症状无明显差异，均未达到有效治疗[18]。在另外一项随机对照试验中，16名IBS患者给予FMT治疗，经a-FMT治疗后第2周和第8周患者粪便样本和粘膜微生物群，与未移植前基线相比相似性降低，并且a-FMT后的8名患者中仅有一人出现症状减轻，根据试验最终结果显示经a-FMT治疗的患者病情并无明显改变[19]。另外，有研究提出结肠粘膜基因表达水平可能影响供体粪便中的菌群与受体肠道之间的相互作用，并且验证了a-FMT诱导IBS患者结肠黏膜基因表达较为明显，治疗2周后，与基线相比，发现52个差异表达基因，治疗8周后，发现148个差异表达基因[20]。还有研究表明，在IBS患者经a-FMT治疗后所收集的患者粪便，与治疗前相比，粪便代谢物无任何差异[21]，由此可见粪便代谢物的变化可能与IBS症状缓解无关。a-FMT后IBS患者的症状有缓解的趋势，但是无法确定a-FMT是否起到作用，可能是治疗前的清肠起到作用，所以未来还需要更多的研究来证实a-FMT对IBS患者治疗有益方面的作用机制。
4. 改道性结肠炎：改道性结肠炎（diversion colitis，DC）是做结肠或回肠造口术后使粪便改变流向，发生在远端旷置结肠、盲肠的非特异性炎症[22]。大部分DC患者无临床症状[23]，小部分患者出现腹痛、腹泻、便血和粘液状分泌物等临床症状[24]。DC的发病机制可能与细菌过度生长、缺乏营养物质、肠道菌群紊乱有关[22]。此前有研究报道，恢复DC患者的肠道连续性是治疗的关键[25]，a-FMT可以通过自身的粪便给药在结肠，恢复旷置的结肠菌群失调和肠道连续性。在常规治疗DC患者没有效果的情况下，一位慢性DC患者首次尝试应用a-FMT治疗，通过内镜直视下进行灌肠，4周内分3次给药，患者在治疗5天后症状明显改变，并在28天后观察到结肠远端炎症迹象几乎消失[26]。除此之外，还有研究证明一位患有DC的女性患者经a-FMT治疗后症状明显缓解[27]。鉴于a-FMT治疗DC患者成功的案例，a-FMT用于常规治疗失败以及不能手术的病人是值得考虑的一种安全有效的治疗方法，但是关于给药剂量以及给药次数等具体治疗因素都需要更科学的研究。
二、a-FMT在非肠道疾病中的应用
1. 1型糖尿病：1型糖尿病（Type I Diabetes Mellitus，T1DM）是胰岛B细胞遭到破坏导致胰岛素分泌绝对不足的一种自身免疫性疾病，多发于儿童和青少年。虽然近年来使用免疫抑制药物预防疾病的发展，但其维持时间短且有严重的副作用[28, 29]。有研究表明，患有T1DM患者的肠道菌群与健康人相比有显著差异[30]，嗜黏蛋白阿克曼菌可能在T1DM患者早期患病过程中促进免疫调节，从而降低1型糖尿病发生的风险[31]。Li等[32]提出肠道菌群与先天免疫系统的相互作用是T1DM发生的关键，并且通过FMT可能改善[33]。在一项随机对照试验中，21名早期T1DM患者（有残留β细胞功能）被分成两组，进行h-FMT和a-FMT治疗，相继在4个月内通过鼻十二指肠管给药3次，分别观察6个月和12个月时混合餐试验刺激C肽释放的水平。与h-FMT相比，a-FMT治疗显著保持了混合餐试验刺激C肽释放的水平，可以缓解早期T1DM患者12个月内源性胰岛素分泌的降低，但是a-FMT治疗后血糖水平和小肠微生物组的α多样性无明显变化[34]。a-FMT通过鼻十二指肠给药治疗T1DM可能是个值得思考的给药途径，考虑到肠道微生物主要在小肠水平上影响T1DM治疗结果，但大肠中的菌群比小肠丰富，十二指肠给药途径可能增加了与宿主的相互作用途径，更重要的是上述试验为a-FMT治疗T1DM提供了操作方法[35]。
2. 肥胖症：肥胖症是一种常见的、反复的慢性疾病，被定义为一种损害健康的脂肪积累[36]，与中风、2型糖尿病、癌症等发病率密切相关[37]。减肥一直都是热点问题，合理的饮食规划是减肥的常规手段，值得注意的是，体重反弹的现象也层出不穷，肠道菌群的改变是减肥后体重反弹的因素之一[38]，而a-FMT是恢复肠道菌群的一种选择。Patricia等[39]在小鼠瘦弱状态时取出其粪便，经过16周的高脂肪饮食后，接下来的2周内进行多次a-FMT治疗，检测发现a-FMT治疗在短期内减少了小鼠在高脂肪食物中吸收热量的能力并且增加了小鼠脂肪组织的脂肪分解，这对于减肥是有益的。重要的是，a-FMT仅显著增加了肠道菌群的丰富度和多样性，并没有明显改变肠道菌群组成。Ehud等[40]在a-FMT治疗后6个月，发现治疗后的肠道微生物组成与饮食调节减肥时期的肠道微生物组成相似，提出a-FMT对饮食调节时期的微生物组成有明显的保留作用。其团队先用健康饮食的方法使肥胖患者减肥，取减肥阶段的粪便，在体重反弹阶段口服a-FMT胶囊，发现经过高多酚饮食组（富含绿茶和Mankai绿色植物）的a-FMT治疗后，特定的肠道微生物物种（如腐烂别样杆菌、普通拟杆菌、单行拟杆菌）和微生物代谢途径被保留，显著的减轻了体重反弹，同时在研究对象是小鼠的平行体内试验也表明，喂食Mankai绿色植物组的小鼠经过a-FMT后体重反弹的现象也明显减轻[41]。a-FMT不仅在肥胖方面有良好的效果，在与肥胖相关的2型糖尿病可能也存在一些联系，对增加血糖控制、改善胰岛素抵抗等途径具有有益作用[39-41]，但其具体作用机制还需进一步研究。
3. 非酒精性脂肪性肝病：非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明确的肝损伤因素所致，一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤疾病，与肥胖、代谢综合征等密切相关[42]。此前，a-FMT治疗应用于代谢综合征患者的试验中，18周内未观察到代谢综合征患者有症状缓解的改变[43]。目前，有研究者提出NAFLD的严重程度与肠道菌群代谢功能转变有关的观点，并且应用a-FMT治疗[44]。在一项随机对照试验中a-FMT作为对照组用于治疗NAFLD患者，每隔8周通过十二指肠给药一次，3次给药后治疗结果与治疗前基线结果相比，脂肪变性、肺叶炎症和肝细胞气球样变无统计学差异以及纤维化评分和肝活检在24周内也没有任何变化，相反观察到一种促进细胞增殖的基因在a-FMT后增加，被认为是肝癌发展早期的驱动因素[45]。另外在a-FMT改善NAFLD患者异常小肠通透性的研究中，使用内窥镜将自体的粪便送达十二指肠，分别于2周、6周和6个月采集血液并对肝纤维化进行检查，胰岛素敏感性和6个月时的肝脏脂肪比均没有改变[46]。由此可见，通过十二指肠途径给药的a-FMT治疗没有减轻NAFLD患者的临床症状，并且仅有的两篇关于a-FMT治疗NAFLD的临床试验样本量都比较小，不具有代表性，未来还需要更多的试验来探索a-FMT对NAFLD的作用机制。
三、a-FMT安全性
FMT的安全性一直是备受关注的热点问题，一项meta分析结果表明FMT治疗后不良反应总发生率为28.5%[47]。目前h-FMT通常被认为是一种安全、副作用小的治疗方法，发生的不良反应也是轻微的[48]，但是仍然面对着许多治疗方法上的挑战，包括供体的选择与筛查、异体粪便样本的制作、给药途径以及恰当的监管方式[49]。在本文上述所有的a-FMT治疗疾病的试验中，虽然有个别在a-FMT后出现轻微不良反应。但在理论上，a-FMT的安全性要更加理想。在粪便供体的选择上，a-FMT是来自自身健康时期的粪便样本，能规避掉外来致病微生物或尚未发现的致病微生物的传播，同时也规避掉供体中存在的抗生素耐药基因的传播。在肠道微生物的相容性上，a-FMT降低了供体肠道菌群与受体肠道菌群不相容的可能性，从而降低其所影响的疾病治疗效果和不良反应发生[50]。在伦理方面上，患者对于接受“粪便”治疗疾病的方式存在内心抵触，进行a-FMT可能会减轻患者的心理负担，毕竟来自自身的粪便导致心理的排斥性比异体要轻微。
四、小结
在肠道疾病如复发性艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎和改道性结肠炎的治疗中a-FMT能有效缓解临床症状，但其在肠易激综合征中治疗效果欠佳。在非肠道疾病中，a-FMT可以维持T1DM患者内源性胰岛素分泌水平，有效地防止减肥后的肥胖症患者体重反弹，但其对非酒精性脂肪性肝病患者治疗效果较差。值得注意的是，a-FMT治疗疾病的效果存在差异，原因可能是发病机制、疾病严重程度、合并症、给药途径和剂量等因素的影响，所以还需要更多的研究来探索a-FMT的标准化治疗。采用“个性化”a-FMT的方法,将自身健康时期粪便中针对治疗疾病有效的菌群移植于患者本人，鉴于其安全性和相容性的优势，这可能是其未来的发展方向。
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作者单位：130021，吉林大学第一医院检验科（刑东洋 孙泽宇 许建成）；
132013，北华大学医学技术学院（王佳音 苏丰贺 夏薇）
通讯作者：许建成，Email：xjc@jLu.edu.cn；夏薇，Email：496966717@qq.com
