新冠疫苗对Delta变异株的有效性：大型观察性研究的meta分析

任传利，博士，教授，主任技师，博士研究生导师。现任扬州大学附属苏北人民医院检验科副主任；江苏省“333高层次人才培养工程”第二层次培养对象（中青年领军人才），国家自然科学基金评审专家。以通讯作者或者第一作者（含并列）在New England Journal of Medicine、Gut等期刊发表论文十余篇。加州大学旧金山分校（UCSF）访问学者，斯坦福大学进修学习。主持国家自然基金、各类省厅级以上的基金十余项。获国家发明专利授权二项，江苏省科学技术三等奖一项（排名第一）。

王雪纯，2018年毕业于滨州医学院临床医学专业，获得学士学位。2019年考取大连医科大学临床检验诊断学硕士，研究方向是肿瘤分子生物学。

【摘要】目的 2019新冠状病毒导致的肺炎（COVID-19）因变异毒株的出现而爆发世界大流行。迫切需要疫苗接种实现群体免疫，以阻止突变，防止出现完全逃逸免疫监测的病毒变异。我们的目标是系统地评估在现实世界中COVID-19疫苗对Delta变异株的有效性，并为COVID-19疫苗的实际保护效果建立可靠的循证基础。方法 我们搜索了PubMed、Embase和Web of Science。纳入观察性研究检查了COVID-19疫苗在接种人群中对Delta变异株的有效性。采用随机效应模型估计疫苗接种后的汇总疫苗有效性（VE），以及它们的95%置信区间（CI）。结果 共纳入10项研究，接种疫苗组人数为7629411人，未接种疫苗组人数为13361393人。未完全接种时疫苗在预防Delta变异株感染的有效性为30%（95% CI：21%-37%）；完全接种时对预防Delta变异株感染的有效性为74%（95% CI：69%-79%）。在完全接种疫苗时，BNT162b2疫苗对预防Delta变异株感染的有效性为79%（95% CI：74%-82%）；mRNA-1273疫苗的有效性为86%（95% CI：81%-89%）；Ad26.COV2.S疫苗的有效性为62%（95% CI：39%-76%）；ChAdOx1 nCoV-19疫苗的有效性为57%（95% CI：2%-81%）。结论 尽管疫苗对Delta变异株有效性总体上比原病毒减少，未完全接种的疫苗有效率也较低，但当完全接种时疫苗对Delta变异株的有效率显著提高。而当完全接种时，mRNA疫苗相对于腺病毒载体疫苗表现出了更高的有效率。在全球大流行和COVID-19变异株不断出现的背景下，加快疫苗接种和提高疫苗接种覆盖率仍然是最重要、最紧迫的任务。

【关键词】COVID-19；Delta变异株；疫苗；有效性；meta分析

新冠肺炎疫情暴发以来，疫情迅速蔓延，全球累计感染人数大幅上升。截至2021年10月15日，全球已有超过2.394亿例2019冠状病毒病（COVID-19）确诊病例，包括480多万例死亡[1]。由于在受感染个体中发生的大量病毒基因组复制以及RNA依赖性RNA聚合酶的易出错性质，多种病毒变异株已经出现并可能继续出现。2020年12月Delta变异株首次在印度被报道，与其他变异株相比Delta的传播性增加[2]。随着变异株的出现，COVID-19变得越来越激烈，因此需要通过接种快速群体免疫来阻断突变。一些综述基于随机临床试验（RCT），系统地评估了市场上三种主流疫苗（灭活病毒疫苗、RNA疫苗和病毒载体疫苗）的有效性[3]。一般来说，RNA疫苗是最有效的，其次是病毒载体疫苗和灭活病毒疫苗。

然而RCT实验通常在非常苛刻的研究环境下进行，在群体特征和实验条件方面具有高度的一致性和局限性。实际上，现实世界的研究在研究条件方面与随机对照试验有很大的不同，而现实世界的大规模疫苗接种需要考虑的因素要复杂得多。因此，疫苗的真正有效性成为国际社会关注的主要问题。近期有多项研究报道了现实世界中COVID-19疫苗的有效性[4-6]，但结果仍存在争议。在本研究中，我们旨在系统评估COVID-19疫苗在现实世界中对Delta变异株的有效性，并为COVID-19疫苗的实际保护效果建立可靠的循证基础。

一、研究方法

1. 文献检索与筛选：根据PRISMA指南，我们以‘SARS-CoV-2’，‘COVID-19’，‘B.1.617.2’，‘delta’，‘vaccines’,‘vaccine’对三个数据库进行了系统搜索（PubMed，Embase，Web of Science），我们纳入了观察性研究，符合纳入条件的研究是任何设计的观察性研究，该研究报告了delta变异株开始流行期间疫苗预防RT-PCR证实的COVID-19的有效性（通过接种疫苗和未接种疫苗的个体之间的比较）；排除以下研究：（1）与分析主题无关，例如未使用SARS-CoV-2疫苗作为暴露的研究；（2）数据不足，无法计算COVID-19的发生率；（3）重复研究或重复参与者；（4）RCT研究、评论、社论、会议论文、案例报告或动物实验；（5）未阐明COVID-19的鉴定的研究。研究由两名研究者按照上述标准独立确定，而差异则由第三名研究者协调。

2. 数据提取与质量评估：主要结果是COVID-19疫苗的有效性。他们也提取了研究特征。提取的研究特征包括第一作者的姓氏、研究设计类型、国家、参与者数量、疫苗接种状态，接种疫苗和未接种的个体中COVID-19的发病率。我们使用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表（NOS量表）对队列研究和病例对照研究进行了偏倚风险评估。队列研究和病例对照研究分为低（≥7星）、中等（5-6星）和高偏倚风险（≤4星），总体质量评分为9星。由两位研究者独立评估研究质量，第三位研究者解决了分歧。

3. 数据综合和统计分析：我们进行了meta分析研究和评估COVID-19疫苗对delta变异株的有效性。各研究结果的异质性采用I2统计量进行评估，I2≤50%为低至中度异质性，I2＞50%为较大异质。我们使用Revman分析数据。采用随机效应模型的meta分析计算95%置信区间的汇总危险比（RR），疫苗的有效性被表示为（1-汇总RR）×100%以及95%的置信区间。

二、研究结果

从这三个数据库中总共搜索了810条记录。排除406个重复文献。在阅读标题和摘要后，我们排除了361篇综述、RCT研究、重复研究和其他符合我们排除标准的研究。在阅读全文后，排除了35项研究。并通过其他途径纳入2篇符合纳入研究标准的文献。最终本次meta分析纳入10项符合条件的研究[3, 7-15]。我们纳入的所有研究的偏倚风险均为中等或低。

我们分别报告了未完全接种和完全接种的疫苗有效性，未完全接种疫苗时疫苗对Delta变异株的有效率为30%（95%置信区间：21%-37%）；完全接种疫苗时疫苗Delta变异株的有效率为74%（95%置信区间：69%-79%）。

我们对疫苗种类进行了亚组分析，分析不同疫苗完全接种时对Delta变异株有效率的差异。在完全接种时，BNT162b2疫苗对预防Delta变异株感染的有效性为79%（95% CI：74%-82%）；mRNA-1273疫苗的有效性为86%（95% CI：1%-89%）；Ad26.COV2.S疫苗的有效性为62%（95% CI：39%-76%）；ChAdOx1 nCoV-19疫苗的有效性为57%（95% CI：2%-81%）。

三、讨论与分析

这是一项基于真实世界的研究，对SARS-CoV-2疫苗对Delta变异株的有效性进行的全面系统回顾和meta分析，报告了疫苗对Delta变异株的汇总有效率。我们发现，未完全接种时疫苗在预防Delta变异株的有效性约为21%-37%，完全接种时疫苗的有效性为69%-79%。虽然疫苗对Delta变异株的有效性不如原始病毒，但对完全接种疫苗的人来说，疫苗的有效性仍超过50%。

对疫苗种类进行亚组分析的结果显示，当完全接种时，BNT162b2疫苗对预防Delta变异株感染的有效性为79%；mRNA-1273疫苗的有效性为86%；Ad26.COV2.S疫苗的有效性为62%；ChAdOx1 nCoV-19疫苗的有效性为57%。我们的结果与疫苗的3期随机对照试验的结果是一致的，mRNA疫苗的效果更好[16-19]。但我们的meta分析的结果与疫苗的3期随机对照试验也存在一些差异。临床试验和实际研究之间的疫苗有效性的差异可能来源于确诊COVID-19定义的不同。

结论：我们的结果初步表明在这项基于现实世界的研究中，尽管疫苗对Delta变异株有效性总体上比原病毒减少，未完全接种的疫苗有效率也较低，但当完全接种时疫苗对Delta变异株的有效率显著提高。而当完全接种时，mRNA疫苗相对于腺病毒载体疫苗和灭活疫苗，表现出了更高的有效率。在全球大流行和COVID-19变异株不断出现的背景下，加快疫苗接种和提高疫苗接种覆盖率仍然是最重要、最紧迫的任务，也是终结大流行的最终手段。

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