分子诊断床旁检测技术在感染性疾病中的临床应用
余方友，上海市肺科医院(同济大学附属肺科医院)检验科主任、医学博士研究生/博士学位、教授/主任技师、博士研究生导师。先后主持课题17项，其中国家自然科学基金面上项目6项。以通讯作者或第一作者发表论文90余篇，其中SCI收录论文40余篇,中华医学会系列杂志20余篇。获中华医学科技奖一等奖和浙江省科学技术奖一等奖各1次、浙江省科学技术奖三等奖一次，其他厅市科技奖6次。为浙江省新世纪151人才工程第一层次人才、浙江省卫生高层次创新人才、温州市551人才工程第一层次人才等。主编、参与编写著作6部。为SCI收录杂志及中华检验医学杂志等通讯审稿专家，以及中华医院感染学杂志等杂志的编委。中国医促会临床微生物学与感染分会常委等。
汤一苇，美国医学微生物委员会资格认证并持有纽约州和田纳西州执照的临床和分子微生物诊断学家。复旦大学上海医学院医学学士、流行病学硕士、美国范德堡大学微生物学和免疫学博士、美国微生物学院院士、美国传染病协会会士。《Journal of Clinical Microbiology》共同主编、《Journal of Molecular Diagnostics》和《Emerging Microbes and Infection》副主编。现任赛沛/丹纳赫诊断平台中国首席医学官。兼任美国临床和实验室标准研究所分子诊断专家组委员。曾是美国疾病控制中心访问学者、梅约医学中心住院医师、范德堡大学医学院教授、美国纪念斯隆凯特琳肿瘤医院主任医师和临床微生物科主任、康奈尔大学医学院教授。发表相关科研论文、综述和专著逾300篇。代表著作有爱思维尔出版社《Molecular Medical Microbiology》第二版，斯普林格自然出版社《Advanced Techniques in Diagnostic Microbiology》第三版和科学出版社《微生物分子诊断学》。
【摘要】近年来，分子床旁检测（point-of-care testing，POCT）技术发展迅速，其在实现整合一体化检测的同时，具有小型、简便、快速的特点，在感染性疾病快速诊断等方面具有广阔的临床应用前景。本文就POCT的新进展以及主要挑战、机遇和未来趋势予以概述，重点介绍了国内外已上市或正在上市的分子POCT诊断仪器特性、应用领域及应用展望。随着技术的发展和持续优化，分子床旁检测技术在保证高性能的同时，提高质量控制并降低成本，将有利于更广泛的应用。
【关键词】床旁检测；核酸扩增技术；感染性疾病
床旁检测（point-of-care testing，POCT）在1994年学术界提出后，逐渐被广泛接受和应用。先后有过多种描述词语，如床旁检测（bed-side testing）、近患者旁检测（near-patient testing）等。目前国内外一般认为是指采用可携带式的小型分析仪器、操作简单、无需使用者具有相应的专业技能、在近患者旁应用、可快速得到检测结果的检测方式[1]。POCT最初主要用于生化参数（如血糖、血气、电解质和心脏标志物）的测量和监测，随着POCT技术的快速发展，现在越来越多地对感染性疾病诊治领域产生积极影响[2-4]。一方面是由于各国医疗器械厂家高额技术研发投入，使仪器小型化和集成化成为可能，另一方面是众多临床医师对POCT结果迫切的需求，同时POCT可检测的病原微生物范围也得到快速拓展。本综述重点介绍了该领域的最新进展以及主要挑战、机遇和未来趋势。
一、基于分子生物学技术的POCT
基于免疫技术的病原体抗原检测产品有一定的局限性。这是由于病原微生物的抗原量有限，特别是当病原微生物载量较低（如妊娠期女性阴道中的B组链球菌）或胞内病原体（例如疑似阴道炎患者宫颈涂片中的衣原体）的抗原检测困难（假阴性率较高）时，往往不能获得较好的检测结果。为了应对这些挑战，基于核酸扩增的病原体分子诊断产品凭借其优异的灵敏性和特异性，纷纷应用于临床实验室诊断中，并且不断更新迭代，出现了更快、更容易使用的诊断产品。
随着技术的进步，基于全自动PCR系统和即用型一次性检测盒的核酸检测产品出现，其所有检测步骤（样本提取、核酸扩增和核酸检测）按设定程序自动运行，样本在加入检测试剂盒之后，无需任何的手工操作，即可获得检测结果。市场领先者是赛沛（Cepheid）研发的GeneXpert系统[5]。这种全自动PCR设备非常易于使用，经过培训的工作人员可以在实验室环境之外的患者附近进行各项检测。美国食品和药物管理局（FDA）根据一系列标准批准了GeneXpert产品。目前，一部分产品技术被列为“中等复杂”类别，供认证实验室应用于临床实验室诊断。另一部分已批准为美国临床实验室改进修正案（CLIA）豁免可作为POCT应用。
除检测病原微生物外，PCR系统还可用于同时分析携带的耐药基因或毒力因子等。目前多家公司产品采用多重PCR技术在一次检测中解决临床医师关注的多个临床问题，例如检测金黄色葡萄球菌同时检测甲氧西林耐药性（mecA）；肠球菌万古霉素耐药相关的两个基因（vanA和vanB）；结核分枝杆菌同时检测利福平耐药性（rpoB），用于筛查耐多药结核株；艰难梭菌检测毒素B，包括二元毒素和tcdC缺失以检测高毒变体；流感相关检测产品同时检测甲型流感、甲型流感分型（H1N1，H3N2等）和乙型流感。与基于抗原POCT产品相比，基于PCR的POCT往往具有更好的敏感性和特异性，相应地提供临床医师更可靠的结果。
除了PCR核酸扩增技术外，以环介导等温扩增（loop-mediated isothermal amplification，LAMP）为代表的等温扩增全程可在恒定温度（60~65℃）条件下实现靶核酸的高效扩增，近年来也越来越多地用于热带病毒感染的POCT诊断以及兽医病毒学。LAMP系统可以在便携式实验室中开展，操作简单，不依赖特殊仪器设备测试方法，是资源有限地区现场部署诊断的理想选择[6, 7]。一些国家，LAMP试剂盒已被尝试用于脑膜炎、肺结核、疟疾和登革热等感染性疾病筛查，提高了当地疾病的早期诊断率[8]。
二、POCT的质量控制和系统评价
POCT系统可应用于没有专业分子实验室的一般检验中心，而为保证实验室检测结果质量和效率，必须尽可能将POCT系统进行集成。这是因为POCT产品通常由没有经过专业培训的实验室人员来负责操作这些检测，在某些情况下，实验技师因为缺乏足够的专业培训时间和实验室经验，可能引发样本污染和不当操作，而导致最终诊断错误。因此选择简单无需专业技师复杂操作的POCT诊断系统不仅可以保证结果可靠性，还可以减轻工作人员的压力与暴露风险。
POCT的质量控制需要充分考虑分析前、分析中和分析后全流程，以及某些系统优劣的相关性[9]。对于分析前，若临床样品的类型和体积符合检测要求，则样品应可以直接上机使用，无需额外手工操作准备。因此通过集成样品制备处理系统的PCR系统能更好的实现这一质控要求，其他系统从POCT角度考虑则质控难度更大。
从分析中的角度来看，技术复杂性和手动操作过程是除检测时间之外的关键因素。在ICU或急诊室忙碌而紧张的医疗工作中，最需要操作简单且结果可靠的技术。而最大限度减少手动操作时间的解决方案是“样本进，结果出”的系统，在加入样本后，各个PCR反应步骤完全自动化，这种全自动、集成化的功能不仅能够极大的减少手动操作时间，也降低了可能出现的污染暴露风险和人源误差，让医疗人员腾出时间做其他工作。
结果的输出、阅读和解释（即分析后流程）应该清晰明了，不需要进一步解释，例如“检测到/未检测到病原体”或“存在/不存在突变”。而更复杂的结果解释（例如多重PCR的结果）最佳的方式是由临床医师、专门从事微生物学的检验医师等组成多学科诊疗团队（multi-disciplinary team，MDT）共同解读。如果POCT在中心实验室以外进行检测，分析结果应立即自动传输到实验室信息系统，以整合患者的临床病史资料，联合血常规、感染相关标志物、微生物培养等其他实验室检测项目结果，进行综合解释。
三、POCT用于感染性疾病诊断和筛查
目前多数POCT产品设计为针对特定病原微生物的快速检测，主要用于检测性传播感染、医院感染和呼吸道感染[10]。最近，已经扩展到包括感染诊断和治疗监测（例如乙型和丙型肝炎的检测，定量检测的病毒载量评估）。呼吸道分泌物最常用于检测呼吸道感染（流感病毒、呼吸道合胞病毒、化脓性链球菌等）。同样，对胃肠道感染（幽门螺杆菌、产志贺毒素大肠杆菌、腺病毒、轮状病毒）应采集患者的粪便标本进行检测。血液样本通常用于检测HIV、HBV、HCV等，在特定情况下，还使用唾液样本，如一些快速HIV自检[11]。
最近分子诊断逐渐向单次检测（多重PCR）多种病原体的方向发展，这种方法的优势是能够对具有相似症状患者进行快速病因鉴别诊断，这些相似症状可能是由不同种类病原微生物引起的（例如咳嗽或腹泻的患者）。
在当前COVID-19流行和未来COVID-19间断爆发或持续低度流行的管理中，分子诊断在病毒类疾病爆发控制中的地位越来越重要[12]。表1为已经获批的分子POCT产品，主要包括赛沛公司Xpert Xpress SARS-CoV-2试剂盒、罗氏诊断公司Cobas SARS-CoV-2试剂盒、雅培公司ID NOW SARS-CoV-2试剂盒、华大基因的试剂盒（Real-Time Fluorescent RT-PCR Kit for Detecting SARS-CoV-2，BGI）、圣湘生物的新冠病毒核酸检测试剂盒（Novel Coronavirus（2019-nCoV）等[13]。而在中国三亚机场成功使用POCT实施SARS-CoV-2防控研究，采用Xpert Xpress SARS-CoV-2试剂盒检测10:1混合试验策略，可以有效地在现场实施SARS-CoV-2传染病防控。这个研究策略的优点在于，不仅能够增加实验室检测通量，节约检测试剂消耗，还提高了总体检测效能，且不会显著降低灵敏度。更重要的是检测时间较短，可以尽快发现阳性患者，降低追踪密切接触者的难度[14]。
Cepheid最新研发出POCT产品Xpert® Xpress SARS-CoV-2/Flu/RSV同时检测四种呼吸道病毒（新型冠状病毒/流感病毒/呼吸道合胞病毒），只需25分钟即可完成检测。这些分子POCT产品不仅提高了呼吸道感染病毒检测速度和准确度，还实现单种病毒检测和多种病毒检测的灵活组合。因为结束新冠大流行需要大量、准确地应用诊断策略，并迅速使用结果来帮助实施适当的疫情防控策略，以防止疫情进一步扩散。
由于分子生物学具有敏感性高、特异性高，大大缩短检测所需要的时间等优点，目前结核分枝杆菌POCT检测主要采用PCR技术。主要产品包括赛沛公司的Xpert MTB/RIF、Minilab结核检测、优思达结核分枝杆菌快速检测等，其中Xpert MTB/RIF应用最广泛，能够检测痰液样本和痰沉淀样本中的结核分枝杆菌复合群DNA和利福平耐药相关的rpoB基因突变。Xpert® MTB/RIF Ultra进一步提高了检测性能，缩短了检测时间（80分钟内），在涂阴结核病例中敏感性显著提高[23]。Bahr及其同事的一项研究将Xpert Ultra用于检测脑脊液中的结核分枝杆菌，表明检测的灵敏度甚至优于传统培养法[24]。
现有的Xpert MTB/RIF和Ultra检测只能检测利福平耐药，随着新型药物贝达喹啉的推广，耐药性增加尤其令人担忧。因此为RR/MDR-TB患者提供进一步的治疗指导，扩大药敏试验（DST）来指导优化的RR/MDR-TB治疗非常重要。近期采用10色荧光PCR技术的Xpert MTB/XDR在欧洲上市，可以检测对异烟肼（靶基因：inhA启动子、katG、fabG1、oxyR-aphC）、乙硫异烟胺（inhA启动子）、氟喹诺酮类（gyrA和gyrB）和二线注射剂（rrs和eis启动子）的耐药性。鉴于氟喹诺酮类药物在RR/MDR-TB治疗中的关键作用和保护伴随二线药物（如贝达喹啉）的重要性，快速确定氟喹诺酮类耐药性非常关键。对于疑似结核患者进行POCT检测MTB同时检测耐药性，对于改善患者预后、缩短传染性持续时间和降低耐药性的风险至关重要。
四、POCT用于指导治疗
POCT最突出的优势在于能显著缩短检测周转时间（turnaround time，TAT），使临床医生能在较短时间内即可得到检测结果。目前中心实验室的条件下开展的病原分子诊断，从样本采集、送检，到实验室检测分析完成，并将结果报告给请求医生，往往需要数小时甚至跨天完成，而大部分快速POCT检测所需的总分析时间通常仅为15-30分钟。因此从感染性疾病和急危重症专家的角度来看，POCT尤其适用于需要立即和有针对性治疗的危及生命的严重感染性疾病，以及需要快速确认病原的重大传染病防控。
在传染病医学领域，特别是在重症监护医学领域，节省诊断中所占用的时间可以对治疗结果产生非常有益的影响。一项研究表明重症监护病房中脓毒症患者的存活率与早给予有效的初始抗生素治疗直接相关，即使超过2小时的治疗延迟也可使患者生存率降低至＜60%[25]。POCT还可用于指导病毒感染的治疗。扎那米韦或奥司他韦在流感治疗中的有效性取决于它们在最初症状出现后36-48小时内给药[26]。此类药物的治疗方案同呼吸道合胞病毒（RSV）相似，大量临床实践显示只有足够早地开始使用利巴韦林治疗RSV支气管肺炎才会有效提高临床治愈率。
POCT的应用不仅可以节约危及生命或重症急性感染性疾病（如败血症）的诊断时间，而且有助于临床医师根据结果在短时间内选择最合适的药物治疗方案。例如，快速获得HIV检测结果有助于在分娩期间或职业暴露于HIV的人群中做出预防性抗逆转录病毒治疗的决策[27]。其它临床应用的场景包括：产时检测分娩妇女的B组链球菌，新生儿B组链球菌筛查[28]。但是相比POCT手段而言，PCR系统往往具有更高的敏感性，可以发现处于潜伏期或临床早期的病例。更早启动的针对性抗微生物治疗，有助于提高治愈率，减少甚至预防进一步传播，因此PCR检测在这些疾病的诊断和治疗流程中的价值可能短期内POCT诊断技术仍无法完全替代。
五、POCT用于疾病预防
POCT对于传染性疾病的快速诊断非常有利于发现和控制传染源，防止其在易感人群中的进一步传播，引起第二代、第三代病例的出现。这种情况不仅包括未被检测到的病原体在患者之间传播，也包括门诊患者在医院诊疗过程中存在传播风险。众所周知，到HIV专科或性健康门诊就诊的患者中有很大比例会因为害怕诊断结果不佳而放弃复诊。尽管这种回避行为从心理学角度是可以理解的，但如果该患者的结果阳性（确诊艾滋病毒、淋病或衣原体感染）而言，这是一个严重的公共卫生问题。这对患者本身以及他们的性伴侣都会产生严重且深远的影响。数个来自美国的临床研究数据凸显了这个问题的严重程度。在一项针对HIV诊所的研究中，在68,000名门诊就诊且接受常规HIV筛查的疑似人群中，有25%以上人群没有按照预定时间（2周后），连续随访以获取检测结果和进一步诊疗建议。但改用POCT的HIV检测方法，情况就不同了。在接受POCT的33,000疑似人群中，只有2.3%在收到检测结果之前离开了诊所，类似的情况在世界各国HIV门诊普遍存在[29, 30]。
六、POCT诊断准确性影响因素
在过去的数十年中，POCT方法得到了不断的发展和改进。在一般情况下，最新的POCT检测项目可以获得与传统诊断方法一样可靠的结果。POCT微生物检测与所有检测方法一样，容易受到分析前、中和后3个阶段多种混杂因素的影响，如果忽略这些因素可能导致诊断结果同临床诊断产生不一致。以常见呼吸道病毒的分子POCT诊断作为示例，可以清楚地说明这个问题。Sethuraman等分析了大量临床案例，认为以下因素可能对诊断结果有重大影响：标本的选择和采集方式；最佳样本采集时间：一般在出现症状后的1-2天，此后病毒排出量迅速下降；取样工具（植绒拭子优于棉签）；患者在测试前的活动如进食、喝水或漱口，可能会导致检测到的病毒载量减少；其他影响因素包括患者的年龄：儿童排出流感病毒的速度高于成人[31]。
七、POCT费用-效益分析
POCT缩短检测周转时间的同时，伴随着检测成本（包括人力成本）和检测费用的增高。即使假设POCT诊断节省了样本运输和保存的费用，POCT特别是分子POCT，也比传统（实验室）测试费用更高。不可避免地会出现一个问题，即POCT患者微生物诊断实际上增加了多少医疗价值才足以证明增加的诊断费用是合理的（表3）。
对分子MRSA筛查的研究表明，与许多常规培养方法相比，使用PCR测试可以更快、更可靠地检测鼻MRSA定植。无可争辩的是，在MRSA状态鉴定呈阳性后，越早采取适当的医疗措施，发生出院后感染或院内感染传播给其他患者的风险就越低[37]。MRSA培养（约3-5美元；阳性结果约10-15美元）与PCR（单次检测试剂盒约30-40美元）的成本而言，PCR至少为培养方法2-3倍。然而，考虑到通过早期检测阻止MRSA传播可以为医院节省数千美元的额外成本，因此采用PCR检测的增加成本可能是合理的。此外，每一个新的、可预防的MRSA病例都有可能对公众形象产生负面影响，并可能因取消入院而导致损失，这是大多数医院应该尽量避免的。因此，总的费用-效益比有利于推动医院相关部门制定对于高危患者进行分子MRSA筛查的政策。国内POCT感染性疾病相关的费用-效益研究，目前还不多，值得开展相关研究。
八、总结和展望
PCR和其他NAT技术不断进步使得对一系列常见病原微生物和传染病的POCT检测成为可能。POCT产品具有报告时效性高、可及性强、最小样本量、全自动、费用-效益比等优势。POCT可以在床边、医生办公室、家中或医疗救护车辆中以及二级和三级医疗机构中进行（图1）。然而，POCT产品快速增长同时仍应高度重视POCT系统性能。POCT系统的质量需要综合考虑分析前、分析中和分析后等多种因素。POCT结果应始终结合患者的临床症状和当前流行病学情况的背景下进行综合考虑和解释。在临床诊疗中POCT选择时不仅应考虑速度快，更应考虑所在医疗机构的实际需求，适合临床实践应用。最后，还应重视与提高患者的医疗护理水平相关联，与医疗结果的改进相关联，与总体医疗费用相关联。
图1. POCT的应用场景
基于手机（cellphone，CP）的技术、纸质检验（paper-based assay，PBA）、芯片实验室（lab-on-a-chip，LOC）平台的巨大进步推动了下一代POCT的发展。各种商业平台已经出现，以提供具有成本效益的移动医疗保健和个性化医疗。低成本PBA和基于LOC的检测，正在为自动化、简化且具有成本效益的POCT铺平道路。然而，此类技术在临床应用的成功商业化和广泛实施仍面临若干挑战和悬而未决的问题。理想情况下，POCT设备只需一个或两个步骤即可分析全血、尿液或其他生物样本，在几分钟内提供多参数、多组学的诊断结果。
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