甲状腺疾病与凝血紊乱功能失衡的基本临床特征

任静，生物医学工程博士，主任技师，以第一作者和通信作者发表学术论著19篇。

侍洪斌，医学硕士，临床检验诊断学专业。发表临床著作3篇。

【摘要】严重的甲状腺功能亢进多伴有潜在高凝状态和低纤溶状态，可导致静脉血栓栓塞症风险增加；甲状腺功能减退症患者的止血功能状态取决于疾病的严重程度，其中严重的甲状腺功能减退与低凝状态和出血风险存在关联，亚临床型甲状腺功能减退症是动脉粥样硬化和心肌梗死的独立危险因素。

【关键词】甲状腺疾病；亚临床型；内皮细胞；凝血；纤溶；血栓；出血

止血机制涉及血管内皮系统、血小板、凝血系统、抗凝血系统、纤维蛋白溶解系统和血流动力学，生理情况下，上述系统通过动态调控维持机体止血能力的平衡。在病理环境下，遗传性和获得性因素可导致上述系统发生功能异常和系统间调控关系紊乱，导致出血或血栓事件。早期研究显示，甲状腺疾病患者可能发生各种止血异常，包括亚临床的实验室异常和临床显著的止血障碍，但较少发生致命大出血或严重的血栓栓塞[1]。随后的研究发现，严重的甲状腺功能亢进（简称甲亢）多伴有潜在高凝状态和低纤溶状态[2]，在合并其他血栓风险诱因时可能导致血栓形成[3]；而甲状腺功能减退症（简称甲减）患者的各系统功能状态取决于疾病的严重程度，其中严重的甲减与出血风险存在关联[4]。Squizzato等[5]的系统评价显示，在临床上，严重的甲亢和甲减会改变凝血与纤溶系统的平衡，提示甲状腺激素过量或缺乏可能是主要的病理生理机制，甲减和甲亢患者似乎分别有出血和血栓形成的风险增加。基于此，本文结合近10年来的研究证据，综述并评价甲状腺疾病时，止血系统的变化特征以及在血栓和出血领域的临床研究进展。

一、甲状腺功能亢进与静脉血栓栓塞症

在早期研究中，令研究者困惑的是，甲状腺功能亢进对止血的影响似乎仅仅停留在实验室指标的变化上，如甲亢患者的凝血酶原时间（prohtrombin time，PT）和活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplatin time，APTT）可出现不同程度降低，纤维蛋白原水平升高，尽管许多研究报道都显示严重甲亢患者会出现血液高凝状态，但这种在生化水平上的改变对于静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发生是否具有临床意义长期未得到证实[6-7]。

近年来的研究显示，无论是显性还是亚临床型的甲亢，都会引发不同程度的高凝状态，高水平的甲状腺激素可导致显著的凝血活化和纤溶功能减弱，从而形成潜在的血栓风险，而这种高凝状态的形成与多种凝血因子水平增加有关[6]，如FⅧ、FⅩ、FⅨ、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）和纤维蛋白原水平及活性增高，同时纤溶系统处于低活性状态，如纤溶酶和组织型纤溶酶原激活物（tissue type plasminogen activator，t-PA）减少以及α2-抗纤溶酶（α2-antiplasmin）、纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、凝血酶激活的纤溶抑制物（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）活性及含量的增加等[7-8]。在多数研究中，血浆FVIII、FIX、vWF、纤维蛋白原以及PAI-1水平升高都是最为显著。Ellervik等[9]的研究显示，甲状腺机能亢进与血浆中vWF和FⅧ的含量增加相关，FT4可能促进了vWF合成，而TSH可能抑制vWF的合成（血浆vWF的高水平是FⅧ浓度增加基础），因此VTE的风险随着血浆FT4水平增高而逐渐增加[6, 8]。MEGA研究（大样本病例对照研究）发现，高水平的FT4与凝血因子浓度增加有关（如vWF、FⅧ、FⅨ、纤维蛋白原），并增加VTE风险优势比（odds ratio，OR）为2.2（95% CI：1.0~4.6），临床型甲状腺机能亢进可导致VTE风险增加17倍（OR=17.0，95% CI：2.2~133.0）[8]。

就目前的研究结果而言，虽然甲状腺功能亢进不能作为VTE的独立风险，但甲亢患者的VTE发生率仍远高于普通人群（尤其是合并其他VTE风险因素时，如接受外科手术的甲亢患者）。Debeij等[10]的前瞻性队列研究显示，VTE风险随着FT4水平增加（FT4临界值＞17.3 pmol/l）而明显增加，OR值为2.5（95% CI：1.3~5.0）。随后有研究发现，在调整了性别和年龄因素后，FT4水平高于17.0pmol/l和参考范围时，其预测特发性深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）的OR值分别为2.2（95% CI：1.2~4.2）和13.0（95% CI：1.1~154.1），即使在正常范围内，血浆中FT4的水平与VTE（包括DVT和肺血栓栓塞症）风险增加仍然呈剂量依赖性，低水平FT4的OR＜1.0，表明低水平的FT4可能降低VTE风险[6]。近期研究进一步验证了甲状腺疾病与VTE之间的关联性，即使在孕产妇人群中，甲状腺疾病同样是孕妇VTE风险的重要诱因[11]。

此外，Graves病在多个研究中也表现出明显的血管内皮损伤的特征，Popławska-Kita等的[12]研究显示，Graves病患者的IL-6、IL-12、IL-18、可溶性血管细胞黏附分子-1（soluble vascular cell adhesion molecule，sVCAM-1）、PAI-1、vWF和纤维蛋白原水平显著增高。与亚临床组型甲亢相比，在严重甲亢患者的纤维蛋白原水平更高（P＜0.05）；Ordookhani等的[13]研究显示，Graves病患者的血浆白细胞介素（interleukin），IL-6、IL-12、IL-18、纤维蛋白原、PAI-1、vWF、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）和sVCAM-1在严重甲亢和亚临床甲亢患者中显著升高，表明血管内皮损伤或活化，而通过药物治疗使甲状腺功能正常化后，上述生物标志物的水平可恢复至正常范围。需注意，血浆vWF含量的增加会使FⅧ浓度及活性上调，进而导致VTE风险增高（血浆FⅧ与VTE风险呈剂量依赖性）。同时高水平的血浆vWF抗原（vWF:Ag）含量的显著增加还是动脉血栓形成（心脑血管缺血事件）的重要风险因素。

二、亚临床型甲亢与动脉血栓和心房内血栓

亚临床甲状腺功能亢进与动脉血栓形成和死亡率的风险增加相关。Bano等[14]的前瞻性研究显示，在5918名参与者（平均年龄69.1岁）中，较高的FT4水平与较高水平的vWF:Ag（β=0.34，95% CI：0.22~0.47）、较低水平的ADAMTS13（vWF的剪切酶）活性（β=0.22，95% CI：-0.35~-0.09）和较高水平的纤维蛋白原（β=0.26，95% CI：0.13~0.39）相关，提示血液处于高凝状态；随访期有857例心血管事件和690例心血管相关死亡事件，血浆FT4水平与心血管事件和死亡呈正相关；该研究认为，血浆中vWF:Ag和纤维蛋白原的异常改变解释了FT4对心血管疾病产生驱动作用的机制。Erem等[15]的研究发现，亚临床型甲状腺功能亢进与心血管风险增加相关；与对照组相比，亚临床型甲亢患者仅有FX活性显著升高，血清TSH水平与FX活性呈显著正相关，与PAI-1呈显著负相关；血清甘油三酯水平与FV、VII、VIII、IX、X和vWF活性呈显著负相关；血清总胆固醇水平与血浆纤维蛋白原水平呈正相关；血清高密度脂蛋白胆固醇水平与蛋白S活性呈显著正相关，与FVII活性呈负显著相关；该研究认为亚临床甲亢时血浆中FX活性增加提示存在潜在的高凝状态，可能增加动脉粥样硬化患者相关缺血事件的风险。另一方面，甲状腺激素对心脏的影响可能会间接影响止血功能，甲状腺功能亢进导致房颤和心房扑动的发生率更高，在血流动力学异常的同时，加重血管损伤，导致心房内血栓形成风险（进而造成缺血性卒中），因此并发房颤的甲亢患者发生缺血性卒中的风险显著增加[6, 16]。

三、甲状腺功能减退与低凝状态和出血

传统的理论认为，甲状腺激素水平不足是导致动脉粥样硬化的风险因素，严重的和亚临床型的甲状腺功能减退已被证明与冠状动脉疾病患者的全因死亡率相关，但长期以来临床忽视了甲状腺功能减退相关的出血风险。

在较早期的研究中，关于甲状腺功能减退与止血功能之间关系存在矛盾的研究结果（伴发低凝或高凝的研究结果均有报道），但近10年来的研究发现，患者止血紊乱的倾向性似乎与甲状腺功能减退的严重程度有关，在严重甲状腺功能减退患者中，出血倾向更为显著，即获得性血管性血友病[6, 17]，表现为轻度粘膜皮肤出血（如鼻出血、牙龈出血、月经过多、瘀斑等）；而在轻、中度甲状腺功能减退的患者中则多表现为血栓前状态[5, 18-19]。Squizzato等[5]的系统评价显示，在临床上，严重的甲状腺功能减退可改变凝血与纤维蛋白溶解系统间的平衡，进而导致出血风险增加；低水平的甲状腺激素会使止血系统趋向低凝和纤溶活化状态（出血风险）。

在导致获得性血管性血友病的各种原因中，与甲状腺功能减退相关的发生率约为2%~5%，严重的甲状腺功能减退患者的FⅧ活性和vWF活性（vWF:C）降低，出血时间、PT、APTT均延长，经左旋甲状腺素治疗后均恢复正常。目前，已经大量研究均发现，严重的甲状腺功能减退时，血浆中FVIII、FIX和FXI水平降低、纤溶活性增加、纤溶酶原水平增加和纤溶酶原激活物抑制剂的抑制作用降低，使用左旋甲状腺素后这些参数恢复到正常水平[19]。Ordookhani等[18]的研究显示，vWF:Ag≤50%和/或vWF瑞斯托霉素活性（vWF ristocetin activity，vWF:RCo）≤50%可作为识别出血风险的标准，而经甲状腺激素治疗且甲状腺功能恢复正常后，vWF:Ag、VWF:RCo、FVIII和内源性凝血酶生成能力等均得到显著改善。

需要关注的是，即使血浆中FT4水平较低（参考范围下限）也会引发出血风险。FT4＜13pmol/L的患者发生大出血的风险增加了5倍，与FT4＞13pmol/L的患者比较，预测出血风险的OR值为5.1（95% CI：0.9~28.6）；临界值设置为14pmol/L时，OR值为2.9（95% CI：1.0~8.5），在左旋甲状腺素治疗后3个月内出血症状均有显著改善[20]。Yango等[21]的研究显示，与接受甲状腺激素替代治疗后甲状腺功能正常的患者相比，发生严重甲状腺功能减退的患者的FVIII活性、vWF:Ag、vWF活性显著降低，APTT延长，而重组人TSH（rhTSH）对凝血因子没有影响，提示凝血因子减低的趋势可能是由于甲状腺激素缺乏所致，而非TSH升高。Stuijver等[22]的研究显示，与甲状腺功能正常时比较，甲状腺功能减退时的纤维蛋白结构更松散，纤维蛋白凝块更易溶解，存在出血倾向也更为明显；即使接受了激素替代治疗后（激素水平尚未纠正），甲状腺功能减退患者的纤维蛋白原和PAI-1水平仍明显低于甲状腺功能正常时。

四、亚临床型甲状腺功能减退症与血栓前状态

亚临床型甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）已被证明是动脉粥样硬化和心肌梗死的独立危险因素。亚临床型甲状腺功能减退症患者存在血栓前状态，可能会增加心血管疾病的风险[18]。有研究认为，冠状动脉疾病高危患者合并中度甲状腺功能减退时，需要用左旋甲状腺素治疗，以降低患者独立于冠心病的全因死亡率[23]。Hostiuc等[24]的研究显示，在特发性DVT患者中，合并SCH的患者发病率增加。Ordookhani等[18]的研究认为，与严重甲状腺功能减退诱发低凝状态不同，亚临床型甲状腺功能减退可能诱发血栓前状态（如血浆纤维蛋白原水平增加、FVII含量及活性增加等），尤其是PAI-1在亚临床甲状腺功能减退患者血栓前状态形成过程中可能起重要作用。在肥胖人群中，血浆中PAI-1表达上调，如合并SCH，患者的血栓形成风险（包括动脉血栓和静脉血栓）显著增大。

五、临床亟待解决的问题

甲状腺疾病导致的凝血紊乱在临床上的表现复杂多样，虽然近10年间的研究已大致明晰了严重甲状腺功能异常造成止血系统功能失衡的基本特征，但由于患者的个体化差异以及合并症的多样性，直至目前对于亚临床型的甲状腺疾病的研究仍存在着相互矛盾的结果，尤其是不同水平的甲状腺功能减退和自身免疫性甲状腺疾病患者潜在的VTE风险尚缺乏足够数据。此外，仍有一系列临床问题需要解决：（1）对于甲亢患者合并高凝状态时的抗凝药物预防模式；（2）严重甲减患者在动脉粥样硬化的同时合并获得性血管性血友病（血浆vWF显著减低）的药物干预；（3）如何有效评估亚临床型甲减患者的止血功能随病情发展或药物干预的变化。上述问题仍需长期的前瞻性队列研究加以验证。

参考文献

Cihangir E. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity. Clin Endocrinol (Oxf), 2006, 64(3):323-329.

Cihangir E. Coagulation and fibrinolysis in thyroid dysfunction. Endocrine. 2009, 36(1): 110-118.

Pier PV, Emmanuel J F, Giuseppe L, et al. The spectrum of coagulation abnormalities in thyroid disorders. Semin Thromb Hemost. 2011, 37(1):7-10.

Cihangir E. Thyroid disorders and hypercoagulability. Semin Thromb Hemost. 2011, 37(1):17-26.

Squizzato A, Romualdi E, Büller HR,ET et al. Clinical review: Thyroid dysfunction and effects on coagulation and fibrinolysis: a systematic review. J Clin Endocrinol metab. 2007, 92(7):2415-2420.

Elbers LPB, Flier E , Cannegieter SC. The influence of thyroid function on the coagulation system and its clinical consequences. J Thromb Haemost. 2018, 16(4):634-645.

Arash O, Kenneth DB. Hemostasis in overt and subclinical hyperthyroidism. Int J Endocrinol metab. 2017, 15(3):e44157.

Debeij J, van Zaane B, Dekkers OM, et al. High levels of procoagulant factors mediate the association between free thyroxine and the risk of venous thrombosis: the MEGA study. J Thromb Haemost 2014, 12: 839–846.

Christina E, Samia M, Aleksander K, et al. Effects of thyroid function on hemostasis, coagulation, and fibrinolysis: a mendelian randomization study. Thyroid. 2021, 31(9): 1305-1315.

Debeij J, Dekkers OM, Asvold BO, et al. Increased levels of free thyroxine and risk of venous thrombosis in a large population-based prospective study. J Thromb Haemost. 2012, 10: 1539–1546.

Stine LA, Kasper KN, Søren RK. The interrelationship between pregnancy, venous thromboembolism, and thyroid disease: a hypothesis-generating review.Thyroid Res, 2021, 14(1):12.

Popławska K, Szelachowska M, Modzelewska A, et al. Endothelial dysfunction in Graves' disease. Adv Med Sci. 2013, 58(1):31-37.

Arash Ordookhani, Kenneth D Burman. Hemostasis in Overt and Subclinical Hyperthyroidism. Int J Endocrinol metab, 2017, 15(3):e44157.

Arjola B, Layal C, Moniek PM, et al. Thyroid function and cardiovascular disease: the mediating role of coagulation factors. J Clin Endocrinol metab, 2019, 104(8): 3203-3212.

Cihangir E. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity. Clin Endocrinol (Oxf), 2006, 64(3):323-329.

Dekkers OM, Horvath-Puho E, Cannegieter SC, et al. Acute cardiovascular events and all-cause mortality in patients with hyperthyroidism: a population-based cohort study. Eur J Endocrinol. 2017, 176: 1–9.

Federici AB. Acquired von willebrand syndrome associated with hypothyroidism: a mild bleeding disorder to be further investigated. Semin Thromb Hemost. 2011, 37(1):35–40.

Arash O, Kenneth DB. Hemostasis in hypothyroidism and autoimmune thyroid disorders. Int J Endocrinol metab, 2017, 15(2):e42649.

Van Zaane B, Squizzato A, Debeij J, et al. Alterations in coagulation and fibrinolysis after levothyroxine exposure in healthy volunteers: a controlled randomized crossover study. J Thromb Haemos. 2011, 9: 1816–1824.

Akinci B, Demir T, Comlekci A, et al. Effect of levothyroxine suppression therapy on plasma thrombin activatable fibrinolysis inhibitor antigen levels in benign thyroid nodules. Med Princ Pract. 2011, 20: 23–28.

Yango J, Alexopoulou O, Eeckhoudt S, et al. evaluation of the respective influence of thyroid hormones and TSH on blood coagulation parameters after total thyroidectomy. Eur J Endocrinol. 2011, 164(4): 599–603.

Stuijver DJ, Hooper JM, Orme SM, et al. Fibrin clot structure and fibrinolysis in hypothyroid individuals: the effects of normalising thyroid hormone levels. J Thromb Haemost. 2012, 10(8): 1708–1710.

McQuade C, Skugor M, Brennan DM, et al. Hypothyroidism and moderate subclinical hypothyroidism are associated with increased all-cause mortality independent of coronary heart disease risk factors: a PreCIS database study. Thyroid. 2011, 21(8): 837–843.

Hostiuc M, Curca GC, Dermengiu D, et al. Can subclinical hypothyroidism explain some sudden deaths due to pulmonary embolism without evident risk factors?. Med Hypotheses. 2011, 76(6): 855–857.