儿童呼吸道合胞病毒的临床流行病学特征与危险因素

作者:李洋 陆小霞
作者单位:华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院呼吸内科 2022-11-10

陆小霞,博士、主任医师、留美学者、硕士生导师。现任武汉儿童医院副院长,呼吸科学科带头人。学术兼职:中华医学会儿科学分会呼吸学组委员,中华医学会儿科学分会呼吸学组呼吸免疫协作组副组长,中国人体健康科技促进会儿童变态反应专业委员会常务委员,中华医学会儿科学分会疫苗接种委员会委员,福棠医学发展研究中心青年专家委员会常务委员,湖北省医学会儿科分会呼吸学组副组长,湖北省医师协会变态反应医师分会副主任委员,武汉医学会儿童保健分会主任委员,武汉市儿科学会常务委员。2011年赴美国Nationwide children’s hospital作访问学者;曾获“武汉市人民政府博士资助”和“武汉市创新人才项目”资助;入选“武汉市中青年医学骨干人才培养工程”和武汉“黄鹤英才计划”,评为全国优秀共产党员,武汉市第四届“我心目中的好医生”,获“武汉市五一劳动奖章”、“湖北省五一劳动奖章”和“武汉市有突出贡献中青年专家”。在国内外核心期刊发表论著40余篇,其中SCI 20余篇。主持国家自然科学基金、吴阶平医学基金项目等课题7项,主持课题获武汉市及湖北省科技进步奖。


李洋,在读研究生。现华中科技大学附属儿童医院呼吸内科临床型研究生在读。研究方向为呼吸道合胞病毒相关急性下呼吸道感染的临床研究。


呼吸道合胞病毒是引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染的主要病原,每年可导致约300万例急性下呼吸道感染患儿入院治疗,疾病负担重。2020年为控制新型冠状病毒传播,世界各地实施了严格的非药物干预措施,对呼吸道合胞病毒的流行模式产生了巨大影响,随着防疫措施的放松,全球逐渐监测到呼吸道合胞病毒的延迟爆发,严重威胁了世界儿童的生命健康。然而临床上尚缺乏针对呼吸道合胞病毒的特效药,疫苗研制仍是当前社会面临的重难点。建立更规范、更全面的呼吸道合胞病毒监测系统至关重要,以期实现早发现、早预防、早治疗。


一、呼吸道合胞病毒的疾病负担


呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)是引起全世界婴幼儿急性下呼吸道感染(acute lower respiratory infections,ALRI)的首要因素,2岁时几乎所有的儿童都感染过呼吸道合胞病毒[1]。2019年最新的全球疾病负担显示,0-60月龄儿童中发生了3300万例RSV感染引起的ALRI,其中660万例(约1/5)发生在0-6月龄的婴儿;进一步统计分析显示,360万例患儿因此入院治疗,入院群体中共26300例患儿最终死亡,其中0-6月龄的婴儿死亡人数约占51%。在所有年龄段中,RSV感染后导致的95%以上ALRI病例以及97%以上的死亡病例发生在低等和中等收入国家[2]。可见,RSV对全球0-60月龄儿童的生命健康造成了巨大威胁,尤其是在6月龄内以及中低等收入国家中。出生后前6个月的婴儿是需要防护干预的重点人群,以其为保护目标的RSV被动免疫计划或许有利于减轻RSV的疾病负担。


在一项荟萃分析中表明,在全球因RSV导致儿童罹患ALRI的病例中,中国是感染人数最多的国家之一[3]。但国内关于RSV的大样本、多中心的研究不多,2021年,Song[4]等人对2015-2018年有关中国儿童因RSV感染罹患ALRI的研究进行了一项荟萃分析,结果显示在纳入的66799例ALRI患儿中,RSV感染的总体阳性率为16.0%,主要见于3岁以下的儿童,尤其是6个月以下的婴幼儿,与发达国家的受累人群相似。


二、呼吸道合胞病毒的流行特征


RSV具有一个血清型,可分为A、B两种亚型,同一地区可以出现A、B亚型流行形式的变迁,但多数情况下A亚型是流行的优势群[5]。RSV一般通过接触感染者或其口鼻分泌物污染的物品传播,在人体手表面可存活6h[6],受地理位置、温度和湿度等因素的影响,不同区域或同一区域不同年份的流行情况均存在明显的差异。RSV全年散发,同时可有不同程度的季节性爆发,既往研究表明,温带地区的冬春季、热带地区的雨季是RSV感染的高发季节,南半球国家的RSV一般在3-6月份开始传播,北半球国家则一般在9-12月份之间[7]。我国的流行情况与北半球国家类似,冬春季节一般为感染的高发期,通常始于11-12月份,至次年2月形成流行高峰,同年4月结束,持续约24周[8]。


2020年初,为控制新型冠状病毒的传播,全球逐渐实施了一系列严格的非药物干预措施(non-pharmacological interventions,NPIs),包括居家隔离、戴口罩等方式;这些措施在降低新型冠状病毒传播的同时,也对包括RSV在内的多种呼吸道病原的传播产生了显著影响[9],南北半球多个地区已经监测到RSV的循环模式发生了变化。例如,芬兰一项针对儿童呼吸道感染的研究显示,RSV的阳性率在2020年前12周与往年相似,随后却突然下降,时间节点与全国封锁的时间相吻合[10]。美国疾病控制和预防中心报告称,在新冠疫情大流行的早期,RSV的每周阳性率处于历史最低水平(<1.0%)[11];澳大利亚在疫情爆发后的早期对RSV的监测发现,2020年冬季儿童RSV检测率、毛细支气管炎住院较以往明显降低[12];日本的一项研究也指出,与前六年(2014-2019)相比,2020年该地区每月RSV感染平均数量减少了约85%[13]。中国成都也观察到了类似的情况,RSV的阳性率从前几年的4.64%急剧下降到2020年的0.0%[14]。可见,在新冠疫情大流行的最初阶段,RSV的感染较以往有所减少。


随后,一项对欧洲17个国家2020/21年RSV感染情况的监测发现,其流行较以往延迟出现;2020/21年冬季仅在法国和冰岛观察到了RSV的流行,与前几季相比,分别延迟了至少12周和4周。直到2021年5月中旬,RSV才开始在荷兰、西班牙、比利时、意大利等地区逐渐流行,与前几季相比,均有不同程度的延迟,并且流行高峰低于前几季[15]。同样的,在南半球的澳大利亚、南非、智利、阿根廷等地区也观察到了类似的延迟现象[16, 17]。鉴于此,众多学者推测NPIs能减少RSV的暴露,但随着非暴露期的延长,累积的病例数会愈来愈多,最终导致RSV的延迟爆发;此外,部分学者担忧,随着NPIs逐渐放开,未来RSV的感染情况与前几季相比可能会更加严重[18]。澳大利亚的部分地区已经监测到RSV的延迟爆发峰值、受累人群的中位年龄较以往增高[16]。以色列[19]、日本[20]等地区也报告了类似的发现。综上所述,新冠疫情爆发后,全球各地区的RSV流行模式发生了不同程度的改变,给未来预测RSV的爆发流行带来了极大挑战。


三、呼吸道合胞病毒感染的危险因素


当前的研究显示,儿童感染RSV的危险因素主要包括年龄(<6个月)、性别(男性)、缺乏母乳喂养、出生月份和气候(RSV流行季节)、暴露于烟草烟雾的环境、出生后新生儿重症监护病房入住史等[21]。一项荟萃分析显示,共患病、先天性心脏病、早产儿孕龄(GA)<37周尤其是GA≤32周、年龄<6个月尤其是年龄<3个月与RSV感染导致的重症ALRI显著相关,其中只有早产儿GA<37周与死亡结局显著相关[22]。


1. 年龄:Zhang等人有研究报道,3岁以下儿童的发病率(19.5%)显著高于3岁以上的儿童(5.6%)。Kew Seih Teck等人的研究发现,RSV引起下呼吸道感染的患者年龄大多集中在1岁以内(83%),其中50.5%发生在6个月以内的婴儿,并指出RSV感染情况随着年龄的增长呈下降趋势[23]。世界卫生组织对全球14个国家的RSV流行情况进行了监测,其结果也验证了在2岁以内的儿童中,特别是6个月以内的婴儿,RSV负担高。这一现象可能与婴幼儿呼吸道狭窄、免疫系统不成熟、Th1/Th2紊乱密切相关。


2. 性别:Jepsen等人研究报道,与女孩相比,男孩感染RSV的风险更高,男女比例约为1.3:1,在4月龄婴儿中最为明显。但4岁以后随着年龄的增长,男女比例逐渐趋于稳定[24]。


3. 母乳喂养:与配方奶相比,母乳具有更强的抗病毒、抗菌及抗炎能力[24]。研究发现,母乳喂养可降低婴幼儿RSV的感染率及严重程度,尤见于早产儿[25]。这一作用可能与母乳中含有多种可调节免疫反应的营养因子有关,高浓度的乳铁蛋白有助于降低上皮细胞中趋化因子的生成,从而减轻中性粒细胞的浸润[26];乳酸杆菌是母乳中的优势菌落,有助于增强机体的免疫反应[24]。韩国一项多中心研究随后也发现,在RSV感染后呼吸窘迫的婴儿中,纯母乳喂养可以降低他们的吸氧量,阻挡了疾病的严重进展[27]。


4. 出生月份及气候:RSV流行季节通常发生在11- 3月份之间,1-2月份达到高峰[28]。一些研究也发现,4月份出生的儿童RSV感染率较低,仅有5.7%,而11月出生的儿童感染率较高,为49.6%[29],与RSV的流行季节相吻合。但也有学者认为季节并不是唯一的危险因素,气候因素在其中也发挥着重要作用,后者包括相对湿度、气压、云量(正相关)和温度(负相关),这些复杂的气候因素共同促进了RSV在环境中的稳定生存与传播[30, 31]。


5. 暴露于烟草烟雾环境:研究报道,烟草烟雾暴露可以增加儿童罹患严重RSV疾病的风险,导致RSV的发病率、入院率及死亡率显著升高。父母在家中吸烟可能是儿童接触二手烟的主要来源,Nagarjuna[32]等人发现,孕产妇在怀孕期间吸烟或婴儿期暴露于烟草烟雾环镜可提高RSV的易感性,这可能是由于病毒清除延迟、CD8+T细胞免疫功能缺陷等机制从中发挥着重要作用。Clemens等人也验证了被动吸入烟草烟雾可导致儿童低氧血症的发生率升高,加重了RSV感染的严重程度[33]。


6. 出生后新生儿重症监护病房入住史:有研究指出,早产和低出生体重是重症RSV感染的危险因素,这可能与早产儿免疫系统不成熟、气道发育不良以及呼吸肌的容量下降有关[34]。但部分学者持相反的观点,他们发现出生时的胎龄、出生体重与RSV感染后毛细支气管炎的发生风险没有显著的关联,而有新生儿重症监护病房住院史的这部分人群,RSV感染后罹患毛细支气管炎的风险增加,其中医疗条件也发挥着重要的作用,除早产儿、低出生体重儿之外,这部分高危人群还包括其他围产期或新生儿期健康状况不佳的婴儿[30]。


7. 基础疾病:研究表明,潜在先天性心脏病、慢性肺病、神经系统疾病、血液病、围产期起源的先天性缺陷等基础性疾病显著增加了儿童感染RSV的风险。其中慢性肺病、潜在囊性纤维化、心血管疾病与RSV的预后不良显著相关[22, 34]。


四、呼吸道合胞病毒感染的免疫预防


RSV的疾病负担重,但目前临床上仍缺乏针对RSV感染的特效治疗方案,多以支持和对症治疗为主,疗效有限。因此对高危人群实施RSV预防措施至关重要,其中主要包括非药物和免疫预防接种两种方式。基于RSV的传播途径,通常认为洗手、戴口罩等措施能有效地减少医院内的交叉感染。为控制新型冠状病毒实施的NPIs,也被证实能在一定程度上抑制RSV的传播,但并不能作为一种长期选择[14]。RSV在新冠疫情后的延迟爆发也间接表明,广泛开展主动或被动免疫措施仍是未来预防RSV的长久之计。


帕丽珠单抗是目前临床上唯一批准可用于预防RSV感染的药物,相关临床指南证明,人源化小鼠单克隆抗体——帕丽珠单抗能安全有效地降低早产儿RSV感染后的入院率[35]。欧洲药品管理局批准帕丽珠单抗可用于预防某些高危人群的重度下呼吸道感染,包括早产儿、血流动力学不稳定的先天性心脏病患儿以及支气管肺发育不良者[36]。然而由于其限制人群、成本高昂、半衰期短、需定期给药等局限性,未来迫切需要可适用于全体婴幼儿且价格实惠的新型免疫制剂。


近年来,有关RSV免疫预防药物的研发取得了实质性的进展。多种潜在的疫苗和治疗干预策略正在探索中,包括减毒活疫苗、嵌合疫苗、载体疫苗和亚单位疫苗;新制定的预防策略主要涉及孕产妇疫苗、延长半衰期的单抗以及儿童疫苗[36, 37]。其中延长半衰期的单抗表现出了更大的潜力,目前进入3期临床试验的单克隆抗体Nirsevimab(MEDI8897)和MK-1654(Merck),二者与帕丽珠单抗具有相同靶向RSV-F的机制,但具有更长的半衰期[38, 39];有关Nirsevimab的3期临床试验发现,在足月儿和早产儿中,其降低RSV感染后罹患ALRI风险的疗效达到了74.5%[40],并且单剂就能实现在RSV流行季中提供持续性的保护,无需每月注射[41, 42]。但令人担忧的是,目前已观察到Nirsevimab免疫接种后RSV-F的耐药性突变[43],为更好地推动免疫预防性药物的研究进程,未来需持续性地监测RSV的基因组学及序列变异情况。


RSV的流行季对预防接种时间具有重要的指导意义。既往研究推荐,帕丽珠单抗应在RSV流行高峰期的5-6个月每月给药一次。但受NPIs的影响,世界各地RSV的流行趋势发生了不可预测的变化,因此加强对免疫预防措施的长期监测同样至关重要。


新冠疫情期间采取的公共卫生干预措施对RSV的传播产生了巨大影响,导致RSV的流行模式、严重程度发生了改变。随着防御措施的放开,未暴露人群的增加可能会导致RSV的延迟爆发,从而带来更严重的公共卫生问题。临床上尚缺乏针对RSV感染的特效药,因此及时实施适当的干预措施至关重要,免疫预防仍是未来的长久之计,但研制出高效、普遍适用的疫苗仍是当前全世界面临的巨大挑战。未来需建立更规范、更全面、更系统的RSV监测网络,以期实现RSV的长期监督、尽早研制出普遍适用的免疫制剂、及时识别高危人群并为其施用免疫预防措施。


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