人感染猪链球菌耐药机制研究与耐药流行趋势

郑翰，博士，研究员，博士生导师，传染病预防控制国家重点实验室PI。现就职中国疾病预防控制中心传染病预防控制所。主要从事猪链球菌的流行病学、诊断、致病机制等方面的研究，以及猪链球菌的监测及疾病控制研究。作为课题负责人主持自然科学基金面上项目、“十一五”重大专项子课题、“十三五”重大专项子课题、传染病预防控制国家重点实验室面上项目以及教育部重点实验室开放课题的研究工作。以责任作者、第一作者（含同等贡献）发表SCI论文30余篇。作为“序列7型猪链球菌在中国的显现、暴发和应对研究”项目的第三完成人分别获得中华预防医学会科学技术奖科技奖一等奖和中华医学会医学科学技术奖二等奖。

齐可欣，学术型硕士生，本科毕业于新疆医科大学第二临床医学院医学检验技术专业，目前就读于中国疾病预防控制中心传染病预防控制所病原生物学专业。主要从事猪链球菌流行病学及致病机制研究。

猪链球菌（Streptococcus suis）属于链球菌科（Streptococcaceae），链球菌属（Streptococcus），是一种革兰氏阳性球菌，无芽胞和鞭毛，有荚膜。血清分型是猪链球菌流行病学研究的重要工具，是猪链球菌诊断及监测的重要依据。荚膜多糖抗原性的多态性是血清分型的基础，根据荚膜抗原的差异，猪链球菌分为29个血清型（1~19型，21型，23-25型，27-31型和1/2型），其中86.5%的临床分离株为血清2型[1]。

一、猪链球菌的流行

猪链球菌正常寄居于猪的扁桃体和鼻腔，猪链球菌可通过尚未明确的机制突破上皮细胞屏障进入血液循环，从而导致猪的感染，主要引起猪的脑膜炎症状，此外还会引起猪的心内膜炎、肺炎、关节炎等局部炎性症状[2]。猪链球菌也是一种重要的人畜共患病原菌。人通过皮肤、粘膜伤口与被猪链球菌污染的猪及猪肉制品密切接触引起感染，主要临床症状为脑膜炎（68%），其次为败血症（25%）、关节炎（12.9%）、心内膜炎（12.4%）等症状，严重者会出现链球菌中毒性休克样综合征（2.9%），其病死率高[1]。这些症状可单独出现或与脑膜炎症状合并出现。超过半数的猪链球菌感染的脑膜炎患者康复后会出现单侧或双侧的永久性听力损失[3]。1968年报道了首例人感染猪链球菌病例[4]，迄今，全世界陆续有30多个国家或地区报道了人感染猪链球菌的散发病例，主要集中于中国、泰国和越南[1]。泰国人感染猪链球菌的累积患病率为8.21例/百万人，越南为5.40例/百万人，我国人感染猪链球菌的累积患病率估计为0.11-0.45例/百万人。由于猪链球菌感染患者存在严重的误诊，通常认为上述患病率被显著低估[5]。暴发病例目前仅在我国有报道，即血清2型猪链球菌分别于1998年和2005年在我国江苏和四川，引起两次人感染猪链球菌疫情暴发，主要特征是患者出现链球菌中毒性休克样症状，患者表现为皮肤出血点、瘀点、瘀斑,血压下降,脉压差缩小, 急性呼吸窘迫综合征、软组织坏死、筋膜炎等。潜伏期短，发病急，重症患者病情凶险，病死率超过60%[6]。

二、猪链球菌耐药及其机制

生猪养殖业中治疗及预防性使用抗生素的现象十分普遍。其中四环素类抗生素是最常使用的抗生素。此外，大环内酯类、氨基糖苷类、β-内酰胺类、磺胺类等抗生素也被经常使用[7]。这些抗生素的广泛应用及猪链球菌在猪群中的广泛分布，使得猪链球菌的耐药情况日益严重并成为耐药基因的传播的重要宿主。

1. 四环素类：四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素、土霉素、强力霉素等。国内、外不同来源的猪链球菌分离株对四环素类抗生素的耐药性比例最高。全球范围内，超过90%的猪链球菌对四环霉素类抗生素耐药[8-13]。在猪链球菌临床分离株中，四环素耐药情况同样非常严重。1996年11月至2005年6月分离自越南脑膜炎患者的95株猪链球菌中，有79株（83.2%）对四环素耐药[14]。泰国448株猪链球菌临床分离株中，98.2%的菌株对四环素耐药[15]。

我国分离出的猪链球菌对四环素的耐药情况同样严重[16, 17]。并且我国猪链球菌的临床分离株同样存在严重的四环素耐药。100株2005年四川疫情暴发分离株均对四环素耐药[18]。2006-2017年四川省28株猪链球菌与暴发菌株序列型相同的临床分离株全部为四环素耐药[19]。2016-2019年中山市12株猪链球菌临床分离株全部为四环素耐药[20]。2017至2019年山东省10例猪链球菌临床分离株全部为四环素耐药[21]。

猪链球菌四环素耐药主要由其携带的tet基因引起，常见的tet基因包括tetL，tetM，tetO，tet40，tetO/W/32/O及tetW基因等。这些基因均通过合成细菌核糖体保护蛋白的机制发挥作用。尽管猪链球菌对四环素普遍耐药，但临床分离株与动物来源菌株携带的四环素耐药基因有显著的差别。动物来源的猪链球菌携带的四环素耐药基因主要是tetO[22-26]。在猪链球菌临床分离株中，四环素耐药基因的种类有明显的地理分布差异。中国和越南的四环素耐药的猪链球菌临床分离株主要携带tetM基因[27, 28]。而泰国猪链球菌四环素耐药的临床分离株主要携带tetO基因[15, 29, 30]。

2. 大环内酯类：大环内酯类抗生素主要包括红霉素及其衍生物，如氟红霉素、罗红霉素、克拉霉素及阿奇霉素等。猪链球菌对大环内酯类抗生素耐药也很常见，世界范围内耐药率超过70%，仅次于四环素类抗生素[8, 10, 13]。我国动物来源菌株的大环内酯类抗生素耐药情况也较普遍[16, 17, 22, 23, 31]。

在猪链球菌临床分离株中大环内酯类抗生素的耐药率也存在地区差异及菌型差异。泰国448株猪链球菌临床分离株中，92.4%的菌株对红霉素耐药[15]，耐药率仅次于四环素。而在我国猪链球菌临床分离株中，四川暴发菌株均对大环内酯类抗生素均敏感[18]，2006-2017年四川省28株猪链球菌与暴发菌株序列型相同的临床分离株仅有两株菌为红霉素耐药[19]。我国临床分离株中的大环内酯类耐药菌株主要来自散发病例[32, 33]。不同于中国和泰国的临床分离株，越南的临床分离株红霉素耐药率约20%左右，但有逐渐增加的趋势[14, 28]。

ermB基因在国内、外的大环内酯类抗生素耐药的猪链球菌中最为常见。ermB基因编码23S rRNA甲基化酶，可显著降低红霉素与猪链球菌的结合，常介导高水平的大环内酯类抗生素抗性。携带该基因的菌株通常表现为对所有大环内酯类、林可霉素类及B族链阳菌素类耐药，故称为cMLSB耐药性表型（constitutive macrolide-lincosamide-streptogramin）。而携带mefA、mefE及msrD基因的大环内酯类抗生素耐药的猪链球菌较为少见，这些基因编码大环内酯类抗生素的主动外排系统，由其介导的大环内酯类抗生素抗性水平常低于ermB基因，且菌株通常为对红霉素耐药而对克林霉素敏感，称为M型耐药。

3. 氨基糖苷类抗生素：氨基糖苷类抗生素主要含有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、大观霉素等。猪链球菌对氨基糖苷类抗生素的耐药率在不同国家有明显区别，欧洲国家猪链球菌氨基糖苷类抗生素的耐药率显著低于亚洲国家[10, 13, 34, 35]。在我国动物来源的猪链球菌分离株中，氨基糖苷类抗生素耐药明显低于四环素类及大环内酯类抗生素[24, 25, 36]。同样的情况也可见于我国猪链球菌临床分离株中[21, 33]。

在氨基糖苷类抗生素耐药的猪链球菌中，常见的耐药基因包括：氨基糖苷O核苷酸转移酶基因ant(6)-Ia编码链霉素耐药基因，氨基糖苷3’磷酸基转移酶基因spw编码大观霉素耐药基因, 氨基糖苷O磷酸基转移酶基因aph(3’)-IIIa编码卡那霉素耐药基因。氨基糖苷O磷酸基转移酶基因aac(6’)Ie-aph(2”)Ia编码庆大霉素耐药基因等[24-26, 33, 36]。

4. β­内酰胺类抗生素：β­内酰胺类抗生素是指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，其中包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂等，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素等。

猪链球菌对β­内酰胺类抗生素普遍敏感。但动物来源的猪链球菌对β­内酰胺类抗生素的耐药率逐渐增加。2018至2020年分离自泰国病猪的246株猪链球菌中，青霉素耐药率53.7%，头孢呋辛耐药率67.9%[13]。分离自我国2005-2007年间的健康猪的421株猪链球菌中，对青霉素、氨苄西林和头孢噻呋的耐药率别为9.5%，4%和22.1%[37]。从河北各地区猪场病死猪脏器组织中分离出来的猪链球菌对β­内酰胺类抗生素耐药率为14.7%-35.3%[16]。15株分离自病猪与健康猪的血清9型猪链球菌对青霉素G耐药率为46.67%，对头孢吡肟、头孢克洛、头孢唑啉的耐药率分别为20%，20%，13.33%[23]。

在猪链球菌临床分离株中，普遍对β­内酰胺类抗生素敏感[18, 28, 32, 38]，因而β­内酰胺类抗生素是临床上治疗猪链球菌感染首选的经验性用药。但猪链球菌临床分离株的β­内酰胺类抗生素的耐药性也不容忽视，在泰国448株猪链球菌临床分离株中，有37株菌对青霉素中度耐药[15]，来源于我国山东的10株菌株与中山的12株菌株中，分别有1株和4株对β­内酰胺类抗生素耐药[20, 21]。猪链球菌对β­内酰胺类抗生素耐药的机制尚不清楚，目前公认的作用机理主要是通过PBPs点突变或产生新的PBPs，降低PBPs靶蛋白与β­内酰胺类抗生素的亲和力。在猪链球菌中主要关注的PBP蛋白包括PBP1a，PBP1b，PBP2a，PBP2b，PBP2x[15]。

5. 其他抗生素：除上述抗生素外，磺胺类、氯霉素及喹诺酮类抗生素耐药在猪链球菌中也时有报道。猪链球菌的磺胺类抗生素主要是由于携带了dfrG基因[39]，而猪链球菌的氯霉素耐药主要由其携带的cat-TC基因引起。猪链球菌的喹诺酮类抗生素耐药可能与喹诺酮类耐药决定区中的gyrA或parC基因的点突变有关[40]。

三、猪链球菌耐药基因的传播机制

水平基因转移（horizontal gene transfer，HGT）是细菌获得耐药基因的主要方式[41]。可移动基因元件（Mobile genetic elements，MGEs）在耐药基因的水平基因转移中发挥重要的作用[42]。在猪链球菌耐药基因传播中，携带耐药基因的MGEs元件主要包括整合性接合元件（Integrative and conjugative elements，ICEs），前噬菌体（Prophage）和基因岛（Genomic Island），其中ICEs最为常见。ICEs分为Tn5252，ICEsp1108和TnGBS2三组，猪链球菌中携带抗生素耐药基因的ICEs主要为Tn5252组，而ICESa2603家族是Tn5252组中的主要成员[43]。ICEs两端为反向重复序列attL和attR，中心区域含有三类功能模块：整合与剪切模块（Integration and excision，主要包括整合酶）、接合模块（Conjugation，主要包括松弛酶和VirB4）、及附属功能模块（耐药存在于该模块中）[42]。研究发现86%的携带耐药基因的ICEs元件整合于猪链球菌基因组的rplL和rum位点[43]。整合位点主要由ICEs中的整合酶决定，ICEs中的整合酶有位点特异性，其中丝氨酸家族的整合酶通常以rum为整合位点，酪氨酸家族的整合酶则通常以rplL为整合位点。猪链球菌中的ICEs最常携带的耐药基因为四环素类和大环内酯类抗生素耐药基因，此外氨基糖苷类抗生素耐药基因也较为常见。携带耐药基因的ICEs主要通过接合（conjugation）的方式以10-7至10-8之间的低频率在不同菌株间转移。

近年来，一种整合移动元件（Integrative and mobilizable elements，IMEs）被认为在猪链球菌耐药基因传播中发挥重要的作用。这类元件携带整合酶，但缺失部分或全部接合功能模块蛋白，该元件的转移主要依靠其它元件如ICEs、质粒中的接合功能模块蛋白协助完成。值得指出的是ICE中的耐药基因主要存在于整合来的IMEs中[25, 44]。

ICEs与IMEs广泛存在于猪链球菌种群中，且耐药基因主要存在于这些移动元件中，主要的耐药基因为tetO或者tetO和ermB基因，此外氨基糖苷类耐药基因如ant(6)-Ia，spw，aph(3’)-IIIa等基因也可见于IMEs中[25, 44]。值得一提的是ICEs携带的耐药基因主要由其整合在ICEs中snf和ppi位点的IMEs携带，表明IMEs在猪链球菌耐药基因传播中发挥着重要的作用。

此外，抗生素耐药基因也存在于猪链球菌携带的前噬菌体中，猪链球菌携带的前噬菌体主要为φm46.1家族，前噬菌体主要通过转导进行水平转移，这些携带抗生素耐药基因的前噬菌体主要位于猪链球菌基因组的rumA位点，由于该位点同时也是ICEs的插入热点，因而在此位点常出现ICE_前噬菌体的串联MGEs。而ICE_ICE以及ICE_前噬菌体串联形成的MGEs元件也常出现在猪链球菌耐药菌株中[33]。在血清31型猪链球菌种群的基因组中，携带抗生素耐药基因的MGEs主要是前噬菌体[24]，而在血清7型和8型猪链球菌种群的基因组中，携带抗生素耐药基因的MGEs主要是ICEs和IMEs[25, 36]。表明耐药基因的传播机制与猪链球菌不同血清型种群的进化有密切的关联。

四、猪链球菌耐药逐渐成为了严重的公共卫生学问题

猪链球菌种群基因组进化研究显示猪链球菌种群在上世纪70年代后开始明显扩大并在不同国家、地区、洲际传播，这与生猪养殖规模扩大的时间、趋势相吻合[45]。2021年我国的生猪出栏量已达6.7亿头，生猪养殖规模的扩增必然会加速猪链球菌的进化、变异及耐药基因的传播，应加强猪群中猪链球菌的监测与控制，否则猪链球菌耐药必然会造成严重的公共卫生学威胁。

1. 猪链球菌多重耐药日益严重：由于我国生猪饲养过程中的抗生素滥用，猪来源菌株中的多重耐药现象日益严重，并且已经出现了一株对14种抗生素同时耐药的菌株[40]，与此同时，我国猪链球菌临床分离株的多重耐药率也非常严重，2016—2019年中山市12株猪链球菌临床分离株全部为多重耐药菌株[20]。2017—2019年山东的10株菌株中有8株为多重耐药菌株[21]。而分离自2007年至2018年间广西壮族自治区的38株猪链球菌临床菌株中，21株（55.3%）为多重耐药[33]。

2. 耐药基因广泛存在于人肠道微生物中：人类肠道存在数量庞大的细菌种群，这些微生物种群对人类的生理与营养代谢有着深远的影响。此外，这些微生物种群还有防止肠道上皮损伤、刺激肠血管生成以及调节人体脂肪存储等重要功能。同时肠道菌群也是抗生素耐药基因重要的储存宿主[46]。162人的肠道菌群的宏基因组分析发现肠道菌群共计携带1093种抗生素耐药基因，其中ant6ia，bacA，vanRA，vanRG，tet32，tet40，tetO，tetQ和tetW九个基因存在于全部的162个肠道菌群中。大环内酯类耐药基因ermB则存在于161个肠道菌群中[46]。这些抗生素耐药基因大多常见于猪链球菌耐药菌株中，显示食用被携带相关耐药基因的猪链球菌菌株污染的猪肉及相关制品是肠道菌群携带抗生素耐药基因数量与种类日益增多的重要因素之一。值得指出的是中国个体的抗生素耐药基因的丰度显著高于丹麦与西班牙个体[46]，显示我国养殖业与食品加工领域里的抗生素滥用现象非常严重。

3. 出现猪链球菌万古霉素耐药菌株：万古霉素属于三环糖肽类抗生素，对革兰阳性菌有强大的杀菌活性，是临床抗感染治疗中的最后一线药物。万古霉素耐药基因包括vanA，vanB，vanC，vanD，vanE，vanG，vanM，vanL和vanN九型。其中vanC和vanE为先天型耐药，其余7型为获得性耐药。在对256株分离自2005年至2016年间的猪链球菌中，首次发现了一株血清24型菌株对万古霉素耐药[47]。而万古霉素耐药的猪链球菌携带耐药基因vanG，存在于可水平传播的全长83.6Kbp的移动元件ICESsuBSB6中[48]。提示该万古霉素耐药基因可以在猪链球菌种群内传播，甚至会跨种属传播，导致更多的超级耐药菌株的出现，最终造成严重的公共卫生学威胁。

猪链球菌基因组具有高度重组和天然感受态的特点，使得其具有较强的接合外源性DNA片段的能力。同时猪鼻咽部菌群携带的MGEs在抗生素滥用等选择性压力的作用下转移频率逐渐加大，使得猪链球菌逐渐成为抗生素耐药基因的储存宿主，不仅使得猪链球菌的多重耐药现象日益严重，而且促进了抗生素耐药基因在不同种属细菌中的加速传播，成为严重威胁公共卫生安全的重要病原。

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