人工智能技术在骨髓细胞形态学诊断中的应用

刘杰，教授、硕士生导师。现任中国人民解放军总医院第七医学中心检验科主任。现兼职担任中国医学装备协会现场快速检测POCT装备技术分会副会长、白求恩精神研究会检验医学分会副会长、第十届全军生物化学专业委员会常务委员；iLABMED、《现代医学与健康研究》、《大医生》杂志执行主编，华夏医疗保健科技奖评审委员会委员。目前承担国家自然科学基金资助项目等课题19项。共发表SCI和核心期刊论文112篇。获军队科学技术进步二等奖1项、三等奖2项，获发明专利7项、计算机软件著作权6项。荣立二等功1次、三等功3次、获联合国一级维和荣誉勋章、荣获第四届全国白求恩式好医生称号，享受军队优秀人才二类岗位津贴。主编《国家卫生计生委住院医师规范化培训教材配套精选习题集-检验医学科分册》专著1部，副主编“国家卫生健康委员会住院医师规范化培训教材”《临床检验医学》第二版教材1部，主编由人民卫生出版社、军事医学科学出版社等出版专著33部。

近年来，人工智能（AI）技术的崛起正在推动着诸多领域的快速发展，尤其是人工智能技术在检验医学领域的快速应用，正在改变着检验医学技术发展的走向。人工智能技术为临床检验数据处理和大数据挖掘与数据分析提供了智能化手段，不仅提高了检验诊断效率和检验质量，也为临床诊疗提供了重要技术支撑。特别是在临床检验细胞形态学诊断领域的应用，如全自动化骨髓细胞AI辅助诊断系统，基于全玻片成像（WSI）技术设计，极大地提高了骨髓细胞形态学诊断的效率和水平。

一、人工智能技术概述

20世纪的信息技术，尤其是计算机的出现，以机器代替或减轻人的脑力劳动，形成了人工智能这一新兴学科。1956年四位年轻学者John McCarthy、Marvin Minsky、Nathaniel Rochester和Claude Shannon共同发起和组织召开了用机器模拟人类智能的夏季专题讨论会。会议邀请了包括数学、神经生理学、精神病学、心理学、信息论和计算机科学领域的10名学者参加，为期两个月。此次会议在美国的Dartmouth召开，有时称为Dartmouth夏季讨论会。会议上，科学家们运用数理逻辑和计算机的成果，提供关于形式化计算和处理的理论，模拟人类某些智能行为的基本方法和技术，构造具有一定智能的人工系统，让计算机去完成需要人的智力才能胜任的工作。在Dartmouth夏季讨论会上，约翰·麦卡锡提议用人工智能（artificial intelligence）作为这一交叉学科的名称，标志着人工智能学科的诞生，这具有十分重要的意义。

人工智能的发展到目前为止，经历了四个时期，包括：（1）孕育期（1956年以前）。1946年，在美国诞生了世界上第一台电子数字计算机ENIAC。在同一时代，控制论和信息论创立，生物学家设计了脑模型。这些成果都为人工智能学科的诞生奠定了理论与实验基础。（2）形成期（1956年-1970年）。1956年，人工智能的研究取得了两项重大突破：第一项是纽厄尔、肖（Shaw）和西蒙研究组编制的逻辑理论程序LT（Logic Theory Machine），可以模拟人们用数理逻辑证明定理的思想。第二项是IBM工程研究组的塞缪尔研制的西洋跳棋程序。这个程序可以像一个优秀棋手那样，向前看几步来下棋，并且能在下棋过程中积累经验，不断提高棋艺。1959年，这个程序战胜了设计者本人，1962年它又击败了美国一个州的跳棋冠军。（3）知识应用期（1970年-20世纪80年代末）。进入20世纪70年代后，人工智能转向了以知识为中心的研究，专家系统实现了人工智能从理论研究走向实际应用的突破，这是人工智能发展历程中的一次重大转折。（4）从学派分离走向综合（20世纪80年代末——本世纪初）。人工智能技术被更广泛地应用到各个领域并取得了卓越的成绩，如开始被用于导弹系统和其他先进武器，同时也进入了我们的个人计算机，能够进行自然语言处理、机器翻译和语音识别的智能电脑吸引了公众的兴趣。人工智能改变世界的三要素是核心技术、行业专家和行业大数据。

二、人工智能技术在临床检验应用中亟待解决的问题

《柳叶刀》子刊在2019年发表的一篇文章《四秒内诊断出心脏病，AI可以和医生一样“出色”》中指出，医生通过MRI分析患者的心脏病需要13分钟，而AI程序只需要4秒，诊断效率非常高。但人工智能在检验行业中的应用面临着一些问题。在某些特定领域和应用中（例如国际象棋、围棋），谷歌的AlphaGo和IBM的Watson作为人工智能系统已赶上甚至超越人类水平。医疗行业如何定位AI的角色?人工智能最终会取代（检验）医师吗？答案是不会，但是会直接减少医师的岗位。如果不接受人工智能，临床（检验）医师以后的发展可以说是前途渺茫。但发展AI，有可能造成医师的不均衡发展，比如特别依赖AI诊断而越来越弱化自己的诊断能力。

临床和检验科之间的矛盾，用一个形象的比喻来说类似于“批发和零售”之间的矛盾。比如一个检验人员一天可能有200份形态学报告（骨髓加外周血），而一个临床医生一天最多看50个报告，临床医生希望我们仔细看，而我们后面还有150个患者等着。现阶段AI应用于形态学领域试图要解决的主要问题之一就是上述矛盾。按照理想化的场景，AI要成为检验医师的助手，同时减轻他们的劳动负荷。这一应用场景是聚焦于医技科室本身的需求之上的，但形态学AI仅仅解决医技科的问题吗？实际上，除了医技科室的需求，医疗AI应该侧重通过形态学技术+AI技术解决临床问题，这样未来发展空间才会越来越广阔。

例如，检验界对于血细胞分析仪性能的认识也经历了一个不断深化和完善的过程，随着技术的不断发展和实验室与临床沟通的逐步深入，目前临床实验室对于血细胞分析仪的应用已经有了更加完整的认识。目前血细胞自动分析的41条复检规则中16~22条为白细胞分类的复检规则。第16条无白细胞分类计数（DC）结果或DC结果不全的复检条件是无条件复检，复检要求人工分类和涂片镜检，这一点人工智能完全能体现出它的替代作用。第24~41条为可以提示的复检规则。24条为怀疑性报警 [不成熟粒细胞（lG）/杆状核中性粒细胞（Band）报警提示除外] ，复检条件为首次成人结果出现阳性报警，复检要求涂片镜检(人工智能的替代作用)。

三、人工智能技术在检验医学中的应用

医学人工智能平台包括语音识别、自然语言理解、OCR、医疗形态学辅助诊断算法及模型，基于认知智能的辅助诊疗算法及模型，特别是医学图像的识别很重要。

人工智能辅助诊断与人工诊断有一定的区别。人工阅片工作强度高，检验人员长期疲劳工作，如骨髓阅片平均5份/天，平均阅片每例＜120min。带来的问题是观察粗略，罕见细胞易漏诊，受限于时间，普遍观察中间区域图像，细节信息容易丢失，造成漏诊。人工智能辅助诊断即机器加人工的模式对此有较大的优势。仪器系统审核加上人工核对，避免疲劳，可24小时工作，避免疏忽造成的漏诊误诊。系统快速稳定处理高精度影像，有效降低漏诊率，提升工作效率。如目前的人工智能系统可以将整张骨髓片全部扫描，至少观察500个以上细胞，才能下一个诊断。此外，人工智能辅助治疗中心将海量医疗数据（海量细胞数据、临床信息）以及整合医学专家知识（专家诊断经验和专家标注数据）结合起来，通过CNN的医学图像识别和RNN预测，基于深度学习的医学形态学处理技术，为检验医师、检验科和基层医疗或体检机构提供一个有效降低漏检、提升效率的工具。

在三甲医院临床检验形态学检查项目开展数量多，可用阅片时间短，医师工作压力大。而基层医院医师数量不足，阅片经验欠缺，诊断质量不高。另外，分级诊疗在中国推行的重大阻力之一就来自于患者对基层医疗水平的不信任，而由医联体、医共体内的专家为人工智能技术提供保障，自上而下地铺开，利于分级诊疗体制的运行。这意味着在社区医院就能享受到人工智能背后优质的诊疗。AI现在能做到的就是把医疗资源下沉到基层，其作用不是诊断而是筛查。

AI在检验医学中有各种应用：（1）血细胞分析智能化。对血涂片和体液涂片细胞识别，数字化细胞分类，大大减轻人工阅片的劳动强度。（2）体液细胞分析智能化。尿液有形成分分析仪（数字成像自动识别）、计算机辅助精液分析系统的应用、粪便自动化分析、阴道分泌物和宫颈细胞学检验（科研层面）。（3）微生物检验的人工智能应用。分枝杆菌检验的显微扫描拍摄系统，可对大量阴性标本和视野筛检过滤，加快了检测速度，降低了劳动强度。（4）染色体分析中的人工智能应用。染色体涂片进行扫描拍摄，通过染色体核型分析系统进行分析。（5）机器学习助力分子诊断。基因组、蛋白质组、代谢组、宏基因组检测数据是实现精确医疗的必要前提，机器学习是AI研究检测数据的基础，远比常规回归模型适合处理非线性关系，而且机器学习的鲁棒性强，足以应对分子检测伴发的数据噪音干扰。（6）检验医学大数据挖掘。通过大数据分析可以深度挖掘研究数据，可能获得检验数据与疾病的发生、发展、诊断和变化之间的深层联系。（7）人工智能辅助诊断，特别是细胞形态学人工智能诊断。传统的细胞形态学图像处理方式是由工程师们创造一套规则，算法根据规则对图像进行处理。但由于规则很难穷尽，所以对于现实中多变的情况准确率不高。而深度学习则无需人工特征提取，通过大量的图片数据和诊断数据，不断对神经网络进行深度学习训练，促使其掌握诊断能力。目前针对常见细胞的算法通过反复迭代已经达到90%左右的识别准确率。

四、全自动骨髓细胞AI辅助诊断系统

全自动骨髓细胞AI辅助诊断系统基于全玻片成像（WSI）技术设计。1999年有学者提出全玻片成像的概念，定义为把整片组织标本转化为高分辨率的虚拟玻片。人工检阅骨髓片通常是观察200到500个细胞，而全玻片成像是把整个骨髓片全部扫描提取出来。这个概念之前多应用于病理学，在病理领域已经实现了远程会诊和病例分享。病理医师在40倍的高倍镜和10倍的低倍镜下诊断，而检验骨髓片需要在油镜下观看。近年来WSI技术也开始被应用于细胞病理学，为显微镜图像自动化诊断和远程会诊的实现奠定了坚实的基础。目前病理领域已经实现了数字病理学，通过全自动显微镜扫描采集得到高分辨数字图像，再应用计算机对得到的图像自动进行高精度多视野无缝隙拼接和处理，获得优质的可视化数据可以应用于病理学的各个领域，使原始图像数据成为有效的诊断信息，更快捷、更准确地解读图像；进一步提高医生的诊断效率、准确性和可靠性。

目前使用显微镜WSI成像和人工智能（AI）加上深度识别可以对镜下形态进行判断，以达到三个层次的目的：第一个层次是基础设施层，包括院内系统、智能医疗设备、电子病历、AI芯片、医药数据库等。第二层次是技术层，包括语音/语义识别、计算机视觉、人机交互、深度学习、医疗大数据等。第三层次是应用层，包括医疗影像、辅助诊断、药物研发、健康管理、医院管理等。这方面国内外很多大企业已经走在前面，如Google已经开始探索人工智能肺癌和乳腺癌检测领域，Intel在病理领域投入巨资，而BAT则在医学信息、AI诊断与治疗领域全方位发力。

笔者科室目前合作开发的骨髓细胞形态学分析系统可以全自动扫描骨髓片，生成全信息数字化涂片，结合创新的人工智能细胞识别算法分类有核细胞，辅助医生进行血液病的诊断。提高了工作效率，降低了劳动强度，降低临床的漏诊率和误诊率。系统的工作流程可以同时放置27张玻片进入自动化设备，在40倍的全玻片扫描后自动定位巨核细胞，在100倍的油镜下识别其他的有核细胞，最后自动生成统计报告，整个过程10~15分钟内可以完成。系统可以建立27层人工智能神经网络，获得900余万个样本，细胞系识别率超过90%。该系统还具有智能提取/识别细胞、智慧分类菜单、量尺功能、放大镜功能和报告会诊功能。

骨髓细胞形态学分析系统投入应用后，我们做了相关验证性研究。根据现有数据库入组230个病例，70000个以上的骨髓细胞，细胞识别后迭代的准确率越来越高。识别的终点是细胞识别的准确性与细胞系的比例一致性。研究表明，系统对骨髓细胞分类识别的准确率高达95%，特异性可达100%。骨髓细胞分类的准确性有高有低，大都在80%~99.9%之间。如果疾病不常见识别率就会相对降低。系统对临床骨髓涂片分析的结果表明，粒细胞系、红细胞系、粒红比、淋巴细胞系的比例与专家分类的结果高度一致。我们邀请四位形态学专家和一台人工智能分析系统进行“比拼”，同样的片子，人工智能的诊断准确度完全可以与专家的诊断媲美，而且诊断速度更快。

在科研和技术层面上，血液病全周期诊疗解决方案要求从早期筛查、综合诊断到治疗措施、康复管理兼顾。诊断手段涵盖外周血细胞自动识别、骨髓细胞形态学分类识别、染色体自动核型分析、流式细胞分析结果集成、分子生物学诊断，等等，还要在辅助诊断和用药推荐上给临床提供一些诊疗方案。人工智能加大数据加云计算可以在多模态数据集成平台为患者提供一个高水平的服务项目。对应的软硬件体系有信息系统、辅助诊断和智能硬件。在LIS和HIS平台上建立信息系统，包括远程会诊系统、信息平台软件和多模态诊疗软件。辅助诊断包括骨髓细胞识别软件、染色体核型识别软件、外周血细胞识别软件、分子生物学检验项目分析软件和流式细胞分析软件，可配合智能硬件有增强显微镜和基于5G电子目镜的作用。将人工智能系统整合到显微镜里，显微镜就可以运用到任何一个基层医疗机构中。搭载基于5G的电子目镜，使用显微镜时直接在镜下显示细胞的名称，这既可以帮助基层医疗机构提高检验水平，也可以作为一个培训系统用于检验人员的能力提升。

临床检验的目的是用人工智能服务健康中国，期待检验医学学科与检验工作者一同搭上AI的快车，实现人机协同的检验医学新时代。