六西格玛在实验室质量评价和质量改进中的临床应用实践

张钧，医学博士，教授，主任医师，博士生导师。现任浙江大学医学院附属邵逸夫医院检验科主任，浙江省医学精准检验与监测研究重点实验室主任，浙江省卫生高层次创新人才。主要社会兼职：浙江省医学会检验医学分会候任主任委员；中国医师协会检验医师分会青年委员会副主任委员，中华医学会检验医学分会委员; 浙江省医师协会检验医师分会总干事；中国医疗保健国际交流促进会基层检验技术标准化分会副主任委员；浙江省抗癌协会肿瘤标志物委员会副主任委员；中国（浙江）卫生健康创新转化联盟-检验检测专业联盟理事长。主要研究方向：肿瘤免疫；生物标志物的研究及临床应用；感染与肿瘤。作为主要研究者主持了国家自然基金面上项目3项，主持浙江省科技厅重点研发项目1项，浙江省自然基金3项,省厅级课题多项,近三年发表SCI论文50余篇。荣获2019年度全国住院医师规范化培训“优秀专业基地主任”称号。获浙江省科技进步二等奖，三等奖等多项。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院检验科的服务宗旨是“count on us for results you can trust”，检验科要做的就让检验结果能够得到信任。我们的服务质量体系有很重要的几点，包括服务品质、品质认知（服务者态度、顾客体验及服务质量），通过实验室内部的一些组织流程实现品质提升，使患者满意，最终达到降低医疗成本、提高医治效率的目的。如何使检验结果得到信任，诸如JCI的规则、临检中心的质量程序、ISO 15189认可、公立医院的绩效考核等都是促进服务、促进质量提升的途径。整个过程可以运用不同的评估手段，本文主要介绍六西格玛（6σ）在实验室质量评价和质量改进中的实践应用。

一、六西格玛质量管理概述

浙江大学医学院附属邵逸夫医院检验科在2017年通过了Westgard sigma VP认证，我个人的理解6σ实际上是一个度量指标，可以评判不同体系之间的质量水平，每一个西格玛值水平代表了一定的差错几率（见表1），目前6σ是一个最佳的水平。西格玛值可以通过公式计算得出，σ＝（TEa-Bias）/ CV，TEa＝允许总误差（质量指标），Bias＝偏倚，CV=变异系数。

表1. σ度量值对应失误几率示例

二、六西格玛质量管理的临床应用

1. 用于检测系统分析性能评价：六西格玛度量可以用于实验室性能评价，包括各项质量指标、定量检测和定性检测项目。质量指标中的应用是通过计算合格率，转化为每百万缺陷数，再对照表格转化为相应的西格玛水平；定量检测项目通过西格玛计算公式进行应用；定性检测项目现在有讨论是否应用西格玛度量来评价质量水平，但我个人认为目前可能并不成熟，尤其对于免疫学检测项目，不建议用西格玛度量。定量检测项目西格玛度量的应用重点在于计算公式（TEa-Bias）/ CV中各项数据的获取及选择。

2. 允许总误差（TEa）：不同来源的TEa差别很大，TEa有差别导致计算出的西格玛值差异大，以ALP为例，我国行业标准中TEa为18%，CLIA为30%，最终计算得出的西格玛值分别为3.16和5.83，可以看出差异显著。允许总误差的选择经过了一个发展历程，现在经常使用的是2014年欧洲检验医学联合会（EFLM）确定的标准，它将1999年斯德哥尔摩会议确定的质量要求来源的五个优先等级合并修改为三个优先等级（见表2）。其中第三等级是最容易实现的，而第一等级则是很难实现的。三个等级分别是：

（1）依据分析性能对临床后果的影响：实验室的工作归根到底是为临床诊断治疗以及预防疾病服务的，因此依据临床后果设定TEa位于最高的优先级，但不同项目的临床意义不一样，像血钾值变化范围过大会危及生命安全，理论上血钾的TEa要足够小，而不直接影响到生命安全的指标就不需要设置过于严格的TEa。还有同一项目不同使用目的对于TEa要求也不一致，如血HCG，判断患者妊娠和排除异位妊娠时要求不一致。从临床的角度去评估分析性能很难量化，所以第一级别用的比较少。

（2）基于生物学变异分量的数据：可以通过CVI（个体内生物学变异）和CVG（个体间生物学变异）设立适当、最低及最佳质量规范，质量规范可以在https://www.westgard.com/quality-requirements.htm查询，但现在的规则有些过于陈旧，生物学变异数据库亟需更新，适合于中国人群的数据相对缺乏。一些特殊项目不适用基于生物学变异导出的适当质量规范，可选择最低或最佳的质量规范，建议选择规则的时候要综合看，不能盲目地设定某一个直接的标准。

（3）依据当前技术水平：基于各种PT、EQA设立的质量要求，包括我国卫健委EQA、CLIA、澳大利亚室间质评还有一些公司的EQAS都属于这一优先级。这一优先级来源的TEa更容易获得，实践中使用最多，基于PT、EQA设立的质量规范也可以通过https://www.westgard.com/quality-requirements.htm查询获得。我国关于TEa获得的相关途径有：WS/T 641-2018《临床检验定量测定室内质量控制》、国家卫健委临床检验中心使用的全国临床检验室间质评标准、国家卫健委行业标准等，一些免疫学检验项目如CEA没有行业标准的，可以采用NCCL室间质评标准和生物学变异标准。

表2. EFLM米兰会议确定的质量要求来源的三个优先等级

3. 偏倚（Bias）：偏倚的计算按照靶物质或靶方法的溯源性确定优先级（见表3）。其中第四等级是参与国家卫健委临检中心组织的室间质评活动获取的偏倚，是最容易获得的结果。以本实验室CEA项目为例，一般测两个浓度水平，选择与靶值最接近的结果计算偏倚。实际上我们会参与多次国家级、省级临检中心的室间质评，选择数据上，推荐选择最近的一次、最接近的浓度，优先选国家级室间质评的数据。

表3. Bias来源及优先级

4. 变异系数（CV）：变异系数的获得是数据累积的过程，也分为几个优先级别（见表4）。一般实验室采用第一优先级，因为使用西格玛值度量不是短期的行为，需要一定时间的累积变异系数。在检测数据稳定的情况下，CV的累积一般实验室都没有问题，但在实际工作中，如试剂批号更换、仪器部件更换或者试剂产品升级，会导致CV出现跳动，检测系统出现重大变化的，如产品升级需要作为一个新的检测系统重新累积CV。

表4. CV来源及优先级

5. 质控规则选择示例：通过上述的三项数据计算出西格玛值，依据西格玛值对应的性能为定量检测项目选择合适的质控规则（图1）。以本实验室肿瘤标志物CEA、AFP检测为例（数据见表5），通过NCCL设定的EQA标准获得TEa，根据EQA数据计算Bias，6个月以上常规质控数据计算累积的CV，然后计算西格玛值，评估性能，选择适合的质控规则。需要强调的是，在检测系统性能良好的情况下，触发41s规则有很多是假失控，41s的启动需要在触发12s规则的情况下才认为是真失控。基于NCCL设定的EQA标准同基于生物学变异最佳质量规范结果获得TEa，两者最终计算结果相差较大，提示免疫项目整体质量的提升空间非常大。

图1. 两个浓度水平质控品的西格玛规则

表5. 选择合适的质控规则

三、用于检验过程持续改进

六西格玛质量管理可以持续改进过程质量。DMAIC是六西格玛管理中流程改善的重要工具，是指界定阶段（Define）、测量阶段（Measurement）、分析阶段（Analyze）、改进阶段（Improvement）、控制阶段（Control）构成的过程改进方法。以本实验室CA153项目为例分析DMAIC的应用，新定标的CA153质控数据出现偏倚，但未超过2SD。界定和测量阶段：计算定标前CA153和定标后CA153项目的西格玛值，可以看出数值显著降低（定标前两浓度水平σ值：7.97、8.46；定标后两浓度水平σ值：4.62、3.93）；分析阶段：按照人、机、料、法、环的各个环节分析变化原因，最终确定原因为更换的新批号定标液，更换定标液重新定标，发现结果依然是低值，检测仪器自带质控品，发现数值在靶值附近，所以推测新定标品可能引入了新检测体系的问题，按照试剂更换的做法进行检测，重新定标后，重测5个病人的样本（高、中、低）结果，验证定标前后结果具有可比性；改进阶段：评估后重新累积CV，调整均值；控制阶段：经过合理的分析和评估后，去除干扰因素，使质控曲线回归真实情况，避免假失控，一个月后重新评估西格玛值。

西格玛度量可以对过程性能进行评价，不同实验室结果进行比较，帮助实验室选择与性能相适应的质控规则。基于管理角度的过程质量持续改进系统方法论-DMAIC可以持续改进实验室质量。