小儿肠道微生态系统特点与疾病防治的关系
朱庆义，主任技师、教授，享受国务院政府特殊津贴。曾任山西省儿童医院分子微生物学研究室主任。从医近70年间，承担和完成WHO、UNICEF、国自然、卫生部和省科委等30多项科研项目，获省部级科技进步奖共28项，主编和参与编著《军团菌和军团菌病》、《妇产科感染与病原学诊断》、《口腔微生物学》、《小儿腹泻病学》等专著10部，发表科研论文300余篇，SCI论文30多篇，2019年在国际系统与进化微生物学杂志发表《中国分离庆义军团菌新种》（Legionella qingyii sp. nov., isolated from water samples in China）一篇，在小儿腹泻病原学和军团菌快速诊断研制方面做出重要贡献。
朱镭，山西省儿童医院临床检验中心科研部主任。发表科研论文30余篇，主编《口腔微生物学》、《妇产科感染与病原学诊断》，参译《临床微生物学手册》第12版。现任全国细菌耐药监测委员会委员、欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会华人抗菌药物敏感性试验委员会委员、医学参考报微生物与感染频道第一届编辑委员会编委等职。
微生态学（microecology）是研究人体内正常微生物的结构和功能及其与宿主相互关系的生命学科。小儿肠道微生态系统自胎儿离开母体后就开始定植，演替，经过漫长的生物进化过程，它与人体处于共生状态，并与人体建立起密切的关系，对促进人体生理机能的完善，尤其是免疫功能的成熟，起非常重要的作用。它们与机体形成相互依存、互为利益、相互协调又相互制约的统一体，这种统一体现了人类微生态的动态平衡，平衡则健康，失衡则致病。本文简要的概述了小儿肠道微生态系统的形成、演替过程，及其与人体疾病的关系，发挥重要的作用。
一、肠道微生态的形成和演替
胎儿在母体内处于无菌环境，因此，胎儿在刚出生时肠道内没有细菌定植。出生后即暴露于产道和其他有菌环境，在开始7~10d有需氧菌或兼性厌氧菌先期定植和繁殖，肠道是细菌定植的主要场所。从此经历了肠道菌群从无到有、从简单到复杂、从不稳定到稳定的过程，这段过程主要发生于生后2年内。此阶段肠道菌群是依据肠黏膜的成熟程度和食物的多样化按一定顺序形成的。正常情况下出生时肠道内没有细菌，但是空气、饮食和环境中的细菌可经口、鼻、肛门侵入肠道，生后数小时肠道首先出现肠球菌、链球菌和肠杆菌的需氧菌，生后7~10d由于需氧菌或兼性厌氧菌的定植生长，氧气消耗使肠腔利于厌氧菌的生长。此时，类杆菌、梭杆菌和双歧杆菌增多，并逐渐成为优势菌群。添加辅食后由于食物的多样化，肠道菌群越来越复杂而呈多样化改变，类杆菌、肠球菌及乳杆菌等增多，向成人型过渡，至2~3岁形成以厌氧菌占绝对优势的稳定菌群，维持至青年和中年，进入老年期后双歧杆菌减少而大肠杆菌、梭菌等增多。
婴儿生后肠道菌群的演体，胎儿在刚出生时肠道内没有细菌定植。出生大约2h左右开始即可从肠道检出大肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌等，其数量不断增加，24h大肠杆菌占优势，可达到108~1011/g（湿粪）。细菌在生长过程中消耗肠道内的氧气，降低了局部氧化还原电势，从而为专性厌氧菌的建立和生存创造了必需的厌氧条件。专性厌氧菌特别是双歧杆菌发酵糖产生乙酸和乳酸，使肠道pH值迅速下降，促进了以双歧杆菌为主的厌氧菌的定植，且厌氧菌的数目逐渐增加成为优势菌，反过来又抑制需氧菌及兼性厌氧菌的生长，最终肠道菌群在种类和数量上逐渐趋于稳定。肠道菌群的数量和种类基本稳定后，其功能也达到较佳状态，此状态叫做峰顶（climax）。个体肠道从出生时的无菌环境发育到峰顶的过程叫做演替（succession），演替一般需3年左右的时间。也有人认为2岁后儿童的肠道菌群即与成人相似。演替过程受许多外界因素的影响，也受到自身生理变化的影响。特定部位的正常微生物群在种类和数量结构正常时，与宿主间达成微生态平衡，发挥其有益于机体的作用。反之，由于某些原因破坏了正常菌群的结构，使其在种类和数量上发生变化，则正常微生物群与其宿主形成的统一体遭到破坏，出现微生态失调（dysbiosis），导致产生各种疾病。
二、婴幼儿肠道菌群的建立及影响因素
肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌具有数量巨大、多样化、复杂性和动态性的特点。构成人体的肠道菌群，是目前人体微生态学研究及关注的核心。据2012（美）人类微生态基因研究（HMP）报告，粪便的细菌菌落数最高，所携带的功能基因数最高。肠道菌群的变化与感染性疾病、肠道慢性炎症性 疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病等密切相关，随着认识的深入和分子生物学技术的应用，肠道菌群对儿童营养、免疫、代谢等重要生理功能的发育成熟过程起决定性作用，而多种因素对肠道菌群的建立和演替具有重要的影响。
1. 婴幼儿肠道健康菌群的建立：人体肠道内存在大量的菌群，其栖息的细菌大约重1000g，约30个属，400~500多种，总体数量在1014以上，比人体细胞数10倍多。肠道菌群主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中专性厌氧菌占99%以上。胃肠道正常菌群的种类和数量在不同部位是不同的。胃部因胃酸的酸度高（pH2~3），因而胃内基本无活菌，空肠和回肠上部的菌群很少，主要为革兰阳性需氧菌，如链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌；回肠末端由于肠液流量少，蠕动减慢，细菌数逐渐增加，主要含乳酸杆菌、大肠埃希菌、类杆菌和梭状芽胞杆菌等；结肠和直肠则有大量细菌，主要是类杆菌、双歧杆菌、大肠埃希菌、乳杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、梭菌等。依照菌群数量和功能，肠道菌群分为主要菌群和次要菌群。前者也称优势菌群（predominant microflora），是指数量在107～108/g以上，主要为原籍菌（autochthony）或常驻菌（resident flora），包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是对宿主发挥生理功能的菌群。次要菌群（subdominant microflora）数量在107~108/g以下，主要为外籍菌（allochthony）或过路菌（transient flora），如大肠埃希菌和链球菌等，流动性大，有潜在致病性。
上述肠道菌群的组成多是依据细菌培养结果划分，有更多的肠道细菌无法通过培养来确定，因而并不全面。16S rRNA为原核生物的核糖体RNA，16S rDNA是编码16S rRNA的基因，该基因在细菌各种属之间既有高度保守的序列又有相互之间存在差异的碱基，因此16S rRNA和16S rDNA被广泛用作细菌种属鉴定的依据；最常用于肠道菌群核酸分析的方法是PCR、变性梯度凝胶电泳（DGGE）和荧光原位杂交（FISH）。基因芯片（Gene Chip）和宏基因组学（metagenomics）也用于肠道菌群的检测和分析，后者通过系统学分析获得该环境中微生物的遗传多样性和分子生态学信息，但不需要对微生物进行分离培养和纯化，因而有更多的肠道菌种得以确定；目前通过基因组测序的方法检测到人肠道细菌种类高达1000~1150种；主要为厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroides）、放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria或Phylum Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）、疣微球菌门（Verrucomicrobia）及蓝细菌门（Cyanobacteria）等，而厚壁菌门和拟杆菌门占90%以上，其中厚壁菌门是一大类革兰氏阳性细菌，包括芽孢杆菌属、李斯特氏菌属、葡萄球菌属、肠球菌属、乳杆菌属、乳球菌属、明串珠菌属、链球菌属、梭菌属和优杆菌属等。而来自欧洲分子生物学实验室的科学家通过宏基因组学发现人体肠道菌群有3种不同的优势族群类型：拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃氏菌属（Prevotella）和瘤胃球菌属（Ruminococcus），这种优势菌群的类型和性别、年龄、国籍或饮食无关。
2. 影响肠道菌群形成的因素：自出生至2~3岁婴儿期是肠道菌群形成并达到平衡的最重要时期，此期的菌群决定了机体日后免疫应答和代谢，而这期间肠道菌群比较脆弱且多样性差，孕期情况、出生途径、喂养方式、抗生素使用以及生活环境等多种因素都可影响肠道菌群的定植和演替。
（1）孕期菌群暴露和胎龄影响：据Gueimonde报道，口服双歧杆菌的母亲较之不添加益生菌的母亲所生育的婴儿早期，双歧杆菌属肠道定植明显优势。理论上胎儿在母体子宫内处于无菌环境中，肠道没有细菌定植。但DiGiulio等对羊水进行了研究，发现新生儿出生时肠道并非完全无菌; 在没有破膜的早产妇羊水中纤毛菌属（Leptotrichia spp）及相关菌种已被确认存在。
孕龄与婴儿肠道菌群定植的关系尚不明确，据研究发现早产儿的肠道菌群与足月儿明显不同：足月儿优势菌群是大肠埃希菌，肠球菌和拟杆菌类；早产儿肠道高定植的是酪酸梭菌，难辨梭菌，产气荚膜梭菌等潜在的致病菌；采用DNA检测技术发现早产儿粪便菌群大多是由孕期影响所致。
（2）分娩方式对婴儿肠道菌群的影响：阴道顺产婴儿的肠道菌群接近母体阴道菌群，以双歧杆菌属、脆弱拟杆菌属、大肠埃希菌和难辨梭杆菌为主；剖腹产婴儿的肠道菌群接近母体皮肤菌群，细菌来自医院环境，主要是双歧杆菌属、脆弱拟杆菌属、难辨梭杆菌。相比较而言，剖腹产婴儿的菌群定植延迟且菌群多样性较差。
（3）喂养方式和饮食结构：是肠道菌群定植和多样性形成的最重要的因素。人的母乳拥有免疫球蛋白、细胞因子、生长因子、溶菌酶及寡聚糖类（HMOs）等，其中HMOs是一种难以消化的碳水化合物，具有益生元样作用，可以促进双歧杆菌等在肠道生长; 因而母乳喂养的婴儿肠道拥有大量的双歧杆菌、链球菌、葡萄球菌、肠球菌、乳酸杆菌、肠杆菌等，而奶粉喂养婴儿则主要是脆弱拟杆菌属、肠杆菌属、难辨梭状芽孢杆菌等。
（4）生活环境：出生后早期所处的环境影响肠道菌群的构成，农村儿童肠道菌群以革兰阳性菌为主，粪便菌群主要是拟杆菌门下富含纤维素酶和木聚糖酶的菌属；城市儿童则以革兰阴性菌为主，主要是厚壁菌门下产短链脂肪酸（SCFA）菌属；在农村儿童中肠道富含短链脂肪酸（SCFA），而城市儿童肠道则富含各种肠道致病菌。Pasifal等对欧美国家共计16,511名6~13岁农村儿童和城市儿童进行横断面调研，证实农村儿童生活环境的细菌多样性高于城市儿童。
（5）抗菌药物使用：抗菌素治疗常导致肠球菌和肠杆菌类的过度生长。新生儿接受4d抗生素治疗，可在一个月后出现肠球菌过度增殖。婴儿抗菌素治疗不仅影响双歧杆菌的数量，还造成种属水平上的改变，其中青春双歧杆菌（B. adolescentis）和双歧杆菌（B. bifidum）均有减少。尽管抗生素治疗对粪便中肠道菌群没有长期的影响，但生命早期的抗生素应用，可引发日后哮喘及过敏等免疫紊乱疾病的发展。
（6）添加益生菌和益生元：外源性益生菌促进新生儿肠黏膜分化成熟和肠道菌群建立，促进肠上皮细胞能动性、增殖分化和肠道菌群多样性。母亲孕期添加益生菌可影响婴儿的肠道菌群定植，添加益生菌/益生元后肠道菌群主要是双歧杆菌属、乳酸杆菌属和梭状芽孢杆菌属。
总之，儿童肠道菌群具有动态、脆弱的特点，早期菌群与机体免疫系统和代谢发育密切相关，多种因素均可影响其形成和功能，直接影响婴幼儿的正常生长发育、患病率及远期健康，以肠道细菌为靶点的微生态研究对于儿童疾病的防治具有重要的意义。
三、肠道微生态对机体的作用
1. 肠道菌群与身体健康的关系：肠道菌群与宿主和谐、稳定关系是健康的基础。肠道菌群分泌的一些“物质”可以抑制宿主体内的致病菌及其代谢产物对宿主的危害。其中复合物如共轭亚油酸（Conjugated linoleic acid，CLA）、短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），在防治某些疾病如肿瘤、肥胖症、心血管疾病方面发挥重要作用。在生命早期肠道菌群的定植可影响免疫系统的成熟，所以，新生儿期肠道菌群的早期定植对肠道免疫应答乃至系统免疫的发育都至关重要。患有过敏性湿疹的儿童肠道菌群构成与正常儿童不同，它与成人比较，婴儿肠道菌群构成更易发生变化，结构不稳定。这提示在婴儿期饮食中加入益生菌可以避免上述问题的发生，可作为预防和治疗某些疾病的手段。
2. 肠道菌群的生理功能：主要包括生物拮抗（防御感染）、参与营养吸收及代谢、参与免疫系统成熟和调节免疫应答等。人体的健康和抗病力取决于人体的微生态状况，这就如同环境取决于生态。要维持良好的健康状态，必须维护好人体的微生态平衡。
3. 肠道菌群对人体健康的作用：人体肠道菌群决定了人体免疫功能是否正常、肠道菌群调控营养代谢和脑神经系统的正常发育等诸多作用。
（1）决定人体免疫功能是否正常：健康源于免疫力，免疫力强，身体就少生病。传统医学认为免疫力来源于免疫系统，而微生态学大量研究证实，免疫力源于肠道菌群，特别是黏膜免疫系统是在肠道菌群的参与下共同完成的。肠道里面生活着有益菌、有害菌和条件致病菌，正常情况下肠道菌群处于一个平衡状态，人体的免疫力正常。而一旦肠道菌群失调，有害菌过多，免疫力就不正常，就会引发各种各样的疾病。所以，保护人体菌群平衡，就是保护免疫和健康。
（2）肠道菌群调控营养代谢：肠道菌群与宿主存在着共生关系，肠道菌群的主要功能是将膳食纤维分解为短链脂肪酸，为宿主提供重新合成脂类和葡萄糖的能源物质。动物实验及临床证据均表明肠道菌群失调会引发肥胖、糖尿病、心脑血管疾病、炎症性肠道疾病等代谢性疾病的发生。当把肥胖小鼠的肠道菌群接种到普通的小鼠肠道内时，原本普通的小鼠就会变肥胖。这充分说明：正常的肠道菌群能帮助人体进行选择性吸收和正常代谢。
（3）脑神经系统的正常发育需要肠道菌群参与：正常肠道菌群代谢能产生脑神经系统需要的叶酸、维生素E、生物素、血清素（5-羟色胺）、γ-氨基丁酸等营养物质，这些营养物质对于保持机体兴奋、维持良好心态起着十分重要的作用；而失调的肠道菌群不仅不能为脑神经系统提供足够的营养物质，相反还会产生大量肠毒素，透过血脑屏障毒害大脑，诱发抑郁症、帕金森氏症及自闭症。总之，人体微生态状况决定人的健康与生命，肠道菌群是生命之根，肠道微生态平衡是决定健康长寿的关键，肠道菌群一旦紊乱，则会引起各种疾病的出现。
四、肠道微生态与疾病
人体定植着数目庞大、结构复杂的微生物群，在与宿主共同进化过程中形成共生关系，对于调节宿主的消化吸收、代谢和免疫反应等各方面发挥重要作用。肠道微生物群与人体多种疾病如感染性疾病、口腔疾病、胃肠道疾病、泌尿生殖道疾病、肥胖症和糖尿病、肝病、心脑血管疾病、神经系统疾病、以及肿瘤等存在密切关系。从微生态层面探索人体微生物群与感染性疾病和多种慢性疾病发生发展的关系，寻找多种疾病早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶标，开发新型针对微生物为靶点的药物，将可能对目前严重感染和多种慢性疾病的治疗产生重大影响。
1. 感染性疾病：严重危害人类健康，在美国每年约有30万患者死于严重感染，我国感染病患者更多。2001年李兰娟首次提出感染微生态学理论，强调要从感染发生、发展的多个环节寻找预防和治疗感染的方法，提出“杀菌和促菌”相结合，倡导合理应用抗生素，注重维护人体微生态平衡，保护器官功能。
长期应用抗生素会破坏肠道菌群，导致大量人体正常厌氧菌死亡，耐药致病菌繁殖并且产生毒素进而加速肠蠕动，同时肠黏膜免疫应答模式改变，屏障功能下降，加重肠黏膜炎症，导致腹泻，甚至引起内源性感染。抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）的本质就是肠道菌群失衡引起的内源性感染，在刚开始接受抗生素治疗的患者、全疗程接收抗生素治疗的患者以及抗生素治疗完成后2个月的患者中均可发生。使用抗生素患者AAD发病率为5%~30%，导致较高的致病率和致死率。艰难梭菌是AAD的主要致病菌，一般寄生在人肠道内。艰难梭菌可利用初级胆汁酸从芽孢状态发芽为活性状态，而次级胆汁酸及肠道固有定植菌可以抑制活性艰难梭菌的繁殖和定植。抗生素的使用导致大量厌氧菌死亡，无法将胆固醇代谢生成的初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，引发艰难梭菌感染。在微生态已经严重失衡的情况下，再用抗生素治疗艰难梭菌感染易造成感染反复，疗效不佳。李兰娟根据感染微生态理论提出“杀菌和促菌”治疗策略，维持肠道水电、酸碱平衡和微生态平衡，通过益生菌治疗，能显著减少和降低患者内源性感染导致的发病率与病死率。
2. 口腔疾病：大多为微生态失调所致，主要包括龋齿和牙周病等。唾液中的营养物质吸附在牙齿表面，使细菌粘附于牙体表面，同时，诱导更多的细菌粘附，最终形成牙菌斑。正常情况下，牙菌斑中各种微生物之间通过共生、拮抗等相互作用形成一个稳定的比例关系。当微生态失调时，一些有致龋潜力的正常菌群在微生态系统中占优势，导致菌斑中物质代谢紊乱、牙齿脱钙，引起龋损。
3. 胃肠道疾病：肠道微生物群参与和维持宿主微生态平衡，在营养和能量代谢，免疫调节和宿主防御中起重要作用。当肠道微生态失衡时，人体免疫力下降，产生炎症反应，而诱发胃肠道各种感染性疾病。
（1）微生物屏障破坏和肠道感染：肠道微生物群是防止病原体入侵的第一道屏障，在危重病中，肠道衍生感染破坏了该屏障。最近的研究发现，重症监护病房（ICU）危重患者的肠道微生物群发生了显着变化，其特征是机会性蛋白杆菌（Opportunistic proteinobacteria）过度生长以及厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌（Bacteroides）等共生菌减少。特别是在ICU入院时存在特定病原体与随后感染大肠埃希菌，假单胞菌属，克雷伯氏菌属，艰难梭菌和耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococcus，VRE）的相同病原体有关。此外，ICU入院时的肠球菌状态与死亡或全因感染的风险相关，表明肠道微生物群改变对危重患者的死亡率或医疗相关感染的风险潜在影响。脑卒中相关性肺炎（Stroke associated Pneumonia，SAP）患者肠道微生物群也有显著改变，包括微生物群多样性降低，肠球菌和肠杆菌科增加，双歧杆菌减少。此外，肠道微生物群的变化经常出现在经历严重创伤，严重烧伤和大手术的患者中。微生物群的生态失调与危重病中严重程度相关，包括败血症，多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），甚至死亡。改变肠道微生物群组成可引起穿透性增加和结肠黏液层恶化，导致致命的结肠炎和易感肠道病原体的感染，如艰难梭菌和啮齿枸橼杆菌。显然，肠道微生物群在危重患者中提供了疾病促进作用，来自动物模型的基础研究，也支持肠道微生物群生态失调在导致危重病不良结果中的突出作用。
（2）降低对肠道病原体定植抵抗力：肠道微生物群在对外源性细菌病原体的定植抵抗性（称为定植抗性）中起关键作用。由于肠道中存在如此大量的微生物，以争夺有限的营养和对上皮的粘附位点，防止过度生长和潜在致病微生物的入侵。长期抗生素治疗可导致共生肠道细菌的丢失，从而降低这种直接抑制作用。因此，抗生素耐药性细菌，如万古霉素耐药屎肠球菌，革兰氏阴性肠杆菌科和艰难梭菌，可能增殖并主导黏膜表面，先于严重的肠道感染和血流侵袭。除了在营养和生态位竞争中的直接作用外，肠道微生物群还可以通过增强肠道中的宿主免疫防御来间接对抗入侵的病原体。共生细菌能够通过各种机制增强黏膜免疫反应，以根除入侵的病原体。
（3）慢性腹泻：导致慢性腹泻的因素很多，如慢性痢疾或结肠炎等，大多与菌群失调有关。对此应积极调整肠道菌群，在医生指导下正确使用微生态制剂，来缓解肠功能紊乱问题。
（4）胆固醇升高：在肠道菌群中如果缺乏乳酸菌和双歧杆菌，可导致胆固醇水平升高。乳酸菌能减少血浆中胆固醇含量，双歧杆菌能促进胆固醇转化成难以被身体吸收的粪固醇，同时也加快胆固醇代谢。目前，已将调正肠道微生物群用作脓毒症和MODS管理的治疗靶点。
4. 泌尿生殖道疾病：微生态失调与女性泌尿生殖道疾病也相关，当发生生殖道微生态失调时，正常菌中的一些微生物会成为条件致病菌，引起自身感染，主要包括细菌性阴道病等，还可造成尿道细菌感染，引发尿道炎。
5. 呼吸道疾病：大量使用抗生素等原因打破机体微生态平衡后，原本存在于肠道、口腔、咽部的正常菌群会易移位至呼吸道发生感染。常见的病原体有肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌等，口咽部定植菌吸入是医院获得性肺炎最重要的发病原因。
6. 胖和糖尿病：近年来，越来越多的证据显示肠道菌群的改变与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生、发展密切相关。流行病学调查显示Ⅱ型糖尿病患者肠道菌群组成发生改变，血浆脂多糖水平上升。肠道菌群的改变可引起体内慢性炎症反应，Qin等使用宏基因组学技术发现Ⅱ型糖尿病患者肠道微生态中度失调、产丁酸盐细菌减少和各种机会性致病菌增多。
7. 肝脏疾病：由于肝脏与肠道特殊的生理与解剖关系，肠道微生物通过肝-肠循环和肝-肠轴，在肝脏炎症、损伤、慢性纤维化及肿瘤发生发展中发挥重要作用。检测这部分患者体内的微生物种群，发生异常变化，导致机体不能正常地产生抗肿瘤免疫反应。
8. 心血管疾病：在心脑血管疾病发生过程中，动脉粥样硬化是其主要的病理基础，高脂饮食及其伴随的内毒素血症和血管内免疫是重要的始动和影响因素，肠道菌群在此过程中发挥重要作用。研究发现肠道微生物通过产生氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）直接促进血小板的超敏性，增加血栓风险。如果将血小板直接暴露于TMAO中，会导致血小板内储存钙离子的释放增加，进而增强刺激依赖性的血小板激活。在冷榨的特级初榨橄榄油和葡萄籽油中发现3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）天然抑制剂，可以帮助小鼠降低机体中TMAO水平及动脉粥样硬化程度。这类研究为开发新型疗法用于治疗心血管病提供了新的线索。即可通过靶向调节肠道微生物来有效抑制饮食诱导的心脏疾病的发生和进展，提示调控肠道菌群可为预防和治疗心脑血管系统疾病提供新思路。
9. 神经系统疾病：肠道微生物与神经系统的结构发育及功能直接相关，影响人类大脑的功能，在人类焦虑症、抑郁症及自闭症等疾病中起重要作用。肠道微生物代谢产生的小分子物质可以作用于实验动物小鼠大脑，进而改变小鼠的一些行为能力，如对环境的适应。这种代谢小分子还可提高人类自闭症及焦虑症等相关疾病的风险。
阿尔兹海默症是一种严重的神经系统疾病，目前研究发现该病与肠道菌群关系密切：肠道菌群可通过菌群—肠—脑轴来调节宿主的脑功能及行为，包括认知行为，肠道菌群失调引起肠道及血脑屏障的通透性增加，肠道菌群代谢产物及其对宿主神经化学的影响以及病原体感染可能增加阿尔兹海默症的发病风险。使用抗生素、益生菌及饮食干预可导致肠道菌群及肠道生理的改变，并影响宿主的认知行为，从而增加或降低阿尔兹海默症的发病风险。
10．肿瘤：肠道菌群与宿主发生肿瘤的关系十分复杂。衰老、抗生素、吸烟、激素、饮食等因素可能造成肠道微生态失调，从而增加肿瘤的发生机率。肠道菌群中的某些成员可能改变菌群与免疫系统之间的平衡，促进慢性炎症及肿瘤的发生。失调的肠道菌群不受控制地激活先天免疫系统中的模式识别受体和Toll样受体，改变适应性免疫反应的平衡，从而导致肿瘤的发生。在肿瘤治疗过程中，不同的治疗方法可能改变肠道菌群的组成，而肠道菌群也能影响各种疗法的效果。
五、微生态制剂与临床应用
1. 微生态制剂及其应用基本条件：根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和生长促进物质所制成的制剂，通过酶作用、抗菌、粘附定植及生物屏障等作用，调整和保持微生态平衡，改善宿主的健康状态。
（1）微生态制剂：也称微生态调节剂，是微生态制剂按其所含成分的属性分为益生菌（probiotics）、益生元（prebiotitcs）和合生元（synbiotics）。益生菌是指能促进肠道内菌群平衡、对宿主起到有益作用的活的微生态制剂，按剂型可分为固态（胶囊、片剂）和液态（口服液、发酵乳）；按所含菌种数又可分为多联活菌制剂和单菌制剂。益生元是指通过刺激宿主结肠内常驻菌的生长和活性，以改善宿主健康的不消化的食物成分。益生元分为低聚糖类（如水苏糖、大豆低聚糖、乳果糖）、生物促进剂和中药促进剂等。合生元又称合生素，是将益生菌与益生元同时合并应用的一类制剂。合生元既可发挥益生菌的活性，又可选择性的增加这种细菌的数量，使益生作用更显著。
（2）益生菌制剂应用临床的基本条件：无毒、无害、安全有效；达到一定数量和在一定体积中达到 一定浓度；能抵抗胃酸、肠酶、胰酶和胆汁的作用。在一定的温度条件下存放时能保证益生菌的存活，并始终达到治疗或预防所需的浓度，在肠道能粘附、定居和繁殖，可对抗病原菌的致病作用。
2. 临床应用：目前临床所用的微生态制剂大多为益生菌制剂。益生菌通常指能促进肠道内菌群平衡、对宿主起到有益作用的活菌或/和死菌组成的微生态制剂。常见益生菌包括：双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌、枯草杆菌、地衣芽孢杆菌、酪酸菌、肠球菌，嗜热链球菌等。微生态制剂在临床应用时应根据患者的临床特点和每一种微生态制剂的生物学特性来选择。如要尽快建立一个肠道正常菌群，宜用口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊等多菌种制剂。如小儿腹泻或消化不良，则宜选用多维乳酸菌散，因其既能调整肠道菌群，助消化，又能提供多种维生素和微量元素。地衣芽孢杆菌能加速形成低氧的肠道环境，促进有益菌生长，抑制有害菌，特别适用于伪膜性肠炎或肠道真菌感染。
微生态制剂的临床应用，主要作用为保护、免疫、抑菌、平衡、营养、抗肿瘤、保护肝脏、降低血糖等。常用于治疗感染性腹泻、便秘、阴道菌群失调等疾病; 随着研究的深入，在临床疾病治疗中的应用也越来越广泛。
（1）预防抗生素相关性腹泻：抗生素的使用会破坏人体胃肠道内正常菌群及其分布，导致菌群失调，当肠道内的球/杆菌比例失调时，就会引起以腹泻为主的临床症状，尤其是现今抗生素滥用的时代，预防抗生素相关性腹泻就显得尤其重要。使用微生态制剂是目前预防抗生素相关性腹泻的方法之一，马春英等报告应用酪酸梭菌活菌制剂防治抗生素相关性腹泻，可降低腹泻的发生率，并取得良好效果。
（2）肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）：是一种多因素的胃肠道病症，常伴有腹痛和结肠功能紊乱，其特征是无感染或炎症的存在，可能病因包括肠动力、生理心理改变以及结肠发酵不良等。IBS患者50%~60%存在肠道菌群失调。益生菌制剂可使IBS患者肠道乳酸杆菌、双歧杆菌显著增加，粪便pH值显著下降，症状明显缓解，小肠菌群经过生长试验转阴率达50%以上。肖清华等应用益生菌治疗IBS，有效率达97.5%。2013年10月欧洲初级保健胃肠病学会发布的《益生菌治疗下消化道病症指南》也认为，特定的益生菌有助于IBS缓解。
（3）炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）：是一种病因和发病机制尚不明确的胃肠道慢性非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。这2种疾病可能与肠道微生态菌群紊乱有关，除了环境和遗传因素外，肠道内菌群尤其是共生菌群与宿主肠道黏膜免疫防御反应之间的动态平衡失调在IBD发病中起重要作用。施洪刚等对IBD患者采取益生菌治疗，比采取柳氮磺胺吡啶治疗，总有效率显著提高。证实炎症性肠病患者采取益生菌治疗，临床疗效显著，不良反应发生率低。微生态制剂能有效地调节肠道菌群失衡，改善微生态环境，增强肠黏膜屏障功能，减少消化道感染，给炎症性肠病等疾病的治疗开拓了广阔的前景。
（4）幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染：是导致慢性胃炎、胃溃疡的主要因素，也是诱发胃癌的危险因素。抗生素治疗Hp感染有效率达90%。王丽等采用微生态制剂四联疗法与标准四联疗法治疗80 例顽固性Hp感染，作了比较研究。采用含有微生态制剂的四联疗法根治Hp感染疗效与标准四联疗法相当，但其不良反应更少。
（5）乙型肝炎肝硬化：肝硬化时小肠黏膜屏障功能受损以及肠道菌群失调均为引起内毒素血症的重要原因。张世睿等对阿德福韦酯联合微生态制剂治疗乙型肝炎肝硬化的效果作了比较研究，结果，采用阿德福韦酯联合微生态制剂可以明显提高抗病毒的治疗效果，改善肝功能，并减少胃肠道不良反应。
（6）预防新生儿坏死性小肠结肠炎：新生儿坏死性小肠结肠炎是新生儿重症监护病房的常见疾病和早产儿死亡的主要原因之一。近年来的研究证实，肠道微生态制剂能够定植于肠道黏膜形成生物屏障，维持肠道微生物菌群的平衡，促进肠上皮细胞分泌IgA，抑制炎症因子的表达，减少过度的细胞凋亡，预防其发生。Al-Faleh等采取单用乳酸菌或联用双歧杆菌，预防早产儿新生儿坏死性小肠结肠炎，结果表明微生态制剂可以降低新生儿严重坏死性小肠结肠炎的发生率和死亡率，并且安全性高。
（7）结肠癌辅助用药：杨丽等应用微生态制剂在结肠癌根治术前肠道准备中，应用微生态制剂，结果术后第7天，观察组患者肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌数目高于对照组；大肠杆菌、葡萄球菌、酵母菌数目低于对照组。说明应用肠道微生态制剂进行肠道准备，有助于增加益生菌、控制致病菌，促进机体功能和免疫功能恢复，在结肠癌根治术中具有积极的应用价值。通过临床试验，证实微生态制剂在肠道癌症发生过程中起到了保护作用。
（8）替代抗生素：益生菌几乎可以应用于所有类型的腹泻。在小儿感染性腹泻的临床治疗中，存在的主要问题之一，是滥用或不合理使用抗生素。WHO指出，大约有90%的儿童腹泻不需使用抗生素。所以，对轻度腹泻、病毒所致的腹泻等均可用微生态制剂替代抗生素。对胃肠道功能紊乱的小儿，可在平时给予预防，减少感染性腹泻的发生。
六、肠道微生态研究重点及趋势
微生态制剂在调节人体微生态平衡、保持肠道菌群平衡、防止感染、提高机体免疫力等方面发挥重要作用。微生态制剂在临床上的疗效也逐渐得到了肯定，且不良反应小、安全性高。随着对微生态制剂的作用机制、临床应用、产品开发等方面深入研究，其应用也会日益广泛。
加强人体微生态与感染性疾病以及多种重大慢性疾病关系研究，已成为目前国际研究潮流。但是这些互作关系复杂，具体机理尚不清楚，随着元基因组学、感染基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学技术以及模式研究动物和大样本队列研究的进展，人体微生态与这些疾病的关系和机制有望得到深入系统的研究。鉴于人体微生态与感染性疾病和多种重大慢性疾病具有重大的科学研究价值和社会价值，希望我国卫生和科技管理部门能够对这一领域的研究进行大力支持，以我国具有特色的重要感染性疾病和重大慢性疾病，包括代谢性疾病、消化系统疾病、心血管疾病以及肿瘤等作为研究对象，以人体微生态，主要是肠道微生态结构为“靶点”，研究人体微生物组在多种重大慢性疾病发生和发展过程中的结构和功能的动态变化，阐明人体微生态失衡与代谢、免疫调控的网络互作关系，及其在感染性疾病、肥胖症、糖尿病、肝病、冠心病以及肿瘤等多种慢性病的发生发展中的作用机制，加强转化医学、精准医学和整合医学研究，开发对预防和治疗这些疾病有价值的微生态制剂和功能性食品，为这些重大疾病的治疗和预防提供新思路和新策略，为保障人民健康作出新贡献。
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