甲型及戊型肝炎的流行病学资料 ——对预防疾病的新启示
张正，女，1943年生，曾任北京大学人民医院检验科主任，教授，博士生导师，大学毕业后从事内科临床工作。1979年回母校读研究生，师从陶其敏教授。毕业后留校在肝病研究所从事科研及临床工作。1991年至2008年任检验科主任，先后多次获科研及教学奖项。退休后参加消化内科临床工作至今，自2002年参加中国实验室认证认可工作，任CNAS主任评审员、评定委员。现任社会兼职：中国中西医结合学会检验医学专业委员会顾问、中国医师协会检验分会顾问、卫计委检验标准委会顾问、中国装备协会顾问等。
在我国的医疗体系中，二级以上医院只要有住院患者，有输血条件及手术条件的在住院前，输（献）血前，手术前，各种内窥镜检查前，都要做乙肝表面抗原、丙肝抗体、艾滋病抗体及梅毒抗体检测，以评估该类人群的健康状况及防止传染病传播。这些措施极为重要和必要。
但以我国近年疾控中心报告的传染病检测情况看，乙、丙肝近2年发病率均有下降，但病毒性肝炎总患病率下降不明显，其中这与甲肝有较大幅度的上升有关。
就世界范围内看在病毒性肝炎发病中，有粪-口途径传播的甲型及戊型肝炎，在全球性都有发病报告，甚至时有暴发发生报导。这两种肝炎既有全球全年散发报告，也有区域性流行发病的报告，因此加强其防控极为必要。
将这两型肝炎放在本文中一起讨论，因为其有共同特点。它们均是在常见的五种病毒性肝炎中以粪-口途径传播的；其基因组类型同属ssRNA型且大小近似，为7.2~7.6kb；发病机理有相同之处；临床上一般为急性过程，很少慢转，也无致癌性，均可使用疫苗预防。
这两种肝炎虽然一般预后良好，慢性不多见，但均有一定的死亡率，近年发病在某些地域有增多情况，因此引起各国医学家重视。由于近年分子生物学方法广泛应用于病毒性肝炎的病原学、发病机理及流行病学的研究，全球各地均已有不少在以上领域内新发的调查资料及报告，为我们对这两型肝炎的防治提供了新的认识和思路。本文着重于流行病学新资料分析，以期对我们的防治思路和手段有所启示和帮助。为叙述方便起见下文中将分别叙述甲型肝炎和戊型肝炎。
一、甲型肝炎
甲型肝炎的病原是甲肝病毒（HAV）属小RNA病毒科，肝病毒属，基因组类型为ssRNA，基因组大小为7.5kb，理化性质耐酸、耐热，近年有报导经60℃ 10分钟消毒处理后，HAV仍可复活。目前甲型肝炎的潜伏期已从传统的6周（42天）重新定位为平均4周（28天，期间为15~50天）。临床可分急性黄疸型、急性无黄疸型、亚临床型、急性瘀胆型。临床表现从隐匿型肝炎到暴发性肝炎均可见到。一般为急性过程，预后良好。
HAV的发病机理上通过研究已否认了既往认为HAV的首先感染消化道上皮的认识。经口进入肠道上皮细胞内的子代HAV释放进入肠道而非循环系统。肝脏是HAV复制的主要场所，组装后，就从被感染的肝细胞中分泌出来，具体机制不详。体内的肝细胞有复杂的三维结构，既与毛细胆管也与肝窦相邻。HAV从肝细胞基底面（肝窦）分泌进入肝顶端面（毛细胆管），HAV必须横穿肝细胞由胆汁分泌至肠道。研究认为它是通过转运细胞吞噬作用实现的。在肝脏首次暴露于病毒的潜伏期内，HAV在肝内的扩散不引起细胞的溶解。肝脏的最终损害是HAV引发细胞免疫应答所引起。病毒通过胆汁进入肠道，并在疾病发作初期患者体内存有大量病毒，在典型症状出现前排毒量最多。多数子代病毒是经粪便排出，HAV在临床症状期会有数周病毒血症。临床结果已证实HAV可经血液传播，且病毒经血液途径感染力为经口传播的104倍（1）。好在目前对血制品处理的流程对使用者可以安全杀灭HAV，但在性接触（2）及吸毒（3）的传播中就无法避免了。
在HAV的传播途径及流行病学研究中很多资料值得重视。HAV虽然在世界范围内传播流行，但由于卫生环境和水平不同，HAV的流行情况大相径庭。在卫生条件差的地域，高水平的HAV由于食源和水源污染而发生暴露，使多数人在少儿时期而发生HAV感染，由于低龄人群感染后发病轻微或仅只是隐匿型的感染，因此不会造成公共卫生大规模严重临床肝炎流行，此类人群成年后，已是非易感人群。而在公共卫生条件优异的国家，人在幼年时暴露于HAV的人很少，人群对HAV普遍易感。虽然整个地区或国家卫生水平高，但由于近年世界交往频繁，旅游发达，美国曾报导2007年时HAV发病17.5﹪，为国际旅游引起，加之在一个国家或地区内也常会有经济发达情况的不平衡，部分人（如老年或幼儿等弱势人群）卫生条件差，常有持续的高散发率存在，注意并发现这一情况，采取积极有效防控，提高卫生标准，广泛使用疫苗可使HAV防控取得良好效果。
从传染源考虑，对食源性引发甲型肝炎暴发，以前大家均关注贝类，因为贝类有从大量水中浓集HAV的能力，人类喜生食或微热加工该类食品。先后在1988年上海暴发疫情，因食毛蚶致31万人发病，死亡47人的报导；1991年美国及1997年澳大利亚新南威尔士州均因食用生牡蛎暴发甲型肝炎。2005年新英格兰杂志报导不洁大葱致暴发甲型肝炎的病例。在2013年从土耳其来的石榴导致多国有肝炎暴发，其中162例患者确认为甲型肝炎。同年还报导了北欧因食用了冷冻草莓发现从2012年10月至2013年4月在丹麦、芬兰、瑞典及挪威引发的多起甲型肝炎暴发事件。估计后两者是新鲜或冷冻食品在生产或加工中由于暴露于HAV污染的水或操作者引致。食源性（包括水源）引致的甲型肝炎发生在甲型肝炎传播中占有很重要位置，且一旦发病对同一家庭成员及其他亲密接触者均易造成感染扩散。
近年发现的传染渠道已对因静脉吸毒及男性同性恋者间性传播风险在不同国家中均有多起报案。随着毒品泛滥和艾滋病及其他性病传播，由血源感染渠道引致甲型肝炎类已不容忽视。
也许，前往甲型肝炎流行地区旅行，会增加HAV感染机会，因为旅行者必然会接触当地的食物及水，如果当地食物、水暴露于HAV污染中，势必成为传染源。但因旅游的流动性，感染源及感染途径难于确认，仅有些既往流调资料显示了这种感染风险，难于最终溯源确认。
在早期肝炎的传播中食物（包括水），血源及旅行依次为其主要传染来源。以目前情况看其防控的最重要手段是要应用疫苗，由于HAV只有一个血清型，疫苗效果良好。而对暴露于HAV的特殊人群（有重大疾病风险人群：如老年人）以注射丙种球蛋白被动免疫为首选。
有一种情况值得注意：甲肝疫苗在多国的有效应用可引发HAV变异，可导致HAV的高传播率。因此加强分子生物学手段监控HAV变异，相应研制更有效的疫苗是值得关注的。
二、戊型肝炎
戊型肝炎病原是戊型肝炎病毒（HEV），它属肝炎病毒科，肝炎病毒属。与HAV同为单股正链RNA型病毒，基因组大小为7.2kb，理化性质为热稳定，引起暴发性疾病，孕妇常见。与HAV不同，人类已发现传染HEV的4种基因型，基因1与2型只感染人类，3及4型可引起人畜共患，人类有动物传染源如：猪、鹿及其他哺乳动物（4）。戊型肝炎潜伏期为2-9周。临床上多为急性感染过程，其与甲型肝炎的不同是孕妇感染易出现高死亡率的暴发型肝炎，死亡率可达30％，目前机制不清。临床也有多样化的特点，可有或无黄疸，除孕妇外暴肝比例不高，但在HEV流行的南亚（孟加拉、印度等）有资料表明（5）暴发肝炎中的62％是HEV引起的。
HEV的发病机理与HAV类似，但其具体的病毒复制过程目前尚不确定。
在HEV的传播途径和流行病学上，它不完全与HAV感染相同，它有自己特点。
HEV的基因多样性较HAV复杂，在4种基因型，可引起不同地域的感染。基因1型主要见于南亚、中东、东欧及大部分非洲；2型首发墨西哥，常见于中非；3、4两型在猪体内全世界流行，对于人类3型主要在北美、西欧、澳洲；4型为印尼、台湾、印度、中国及日本两型均常见（6）。由于人类活动的流动性加大，人群中的混合传播也存在，如我国也可见1型感染。这种分型的存在导致试剂在HEV检测中的敏感性会受到影响。目前的研究证实感染人类的HEV似乎只有一种血清型，对疫苗在不同基因型中有交叉保护作用。
戊型肝炎在传播途径及流行病学研究上HEV感染与HAV感染有较大不同。在卫生环境较差地区，戊型肝炎主要见于水源性暴发流行，而人与人之间传播少见。1986-1988年我国新疆戊型肝炎大流行，当地人有喝“涝巴”（集雨水的池塘）水的习惯，一般不消毒即饮用或洗菜及米。这次暴发与1986年7月及1987年6月两次暴雨天气有关。致使12万人患病，患者多为15-44岁的青壮年（占72﹪），孕妇病死率高达20﹪。表现高戊型肝炎暴发流行的典型特点。在世界各地报导的暴发流行多与水源污染有关。雨季更易发生疫情。在发展中国家，饮用被人类废弃物污染的水源已被明确定为HEV的传播主要危险因素。密切接触家养动物（尤其猪及鹿）也可疑为危险因素。在发达地区和国家，戊型肝炎更常见动物源性感染，多与食用被污染的动物肉及内脏有关。在日本有人报导了在食用的新鲜猪肝内检出HEV-RNA及感染性HEV颗粒（7）。在日本及西欧这种危险已被证实。在戊型肝炎非流行区生活的居民除食源性感染外，非流行区旅游是HEV感染的主要原因之一。总之，与HAV比较，人类暴露于HEV的状况远较前者为低，多数人更易感HEV。
关于戊型肝炎的慢性化问题较甲型肝炎为多。虽然两种肝炎基本为急性病程为主，但随近年免疫低下患者增多，随肿瘤、HIV感染、免疫病等免疫低下患者增多，慢性戊肝患者也有增多趋势。笔者在炎症性肠病及肾透析患者均见过戊型肝炎的慢性感染造成长期肝损害导致相关肝酶持续增高情况。
防控HEV感染，首先是饮用煮沸过的水可有效预防HEV感染。目前发现疫苗可有效预防HEV感染，但目前疫苗的研制及应用尚不及HAV普遍。对易于发生暴发肝炎的孕妇，不管利用何种方法（禁止去HEV流行区旅游、喝煮沸水、必要时应用疫苗等）预防HEV感染尤其重要。
三、小结
1.患一次病毒性肝炎，尽管为粪-口途径的甲肝或戊肝仍对肝脏是极大损伤。肝细胞的代谢周期为180天，一次急性肝炎可以导致患者数月病程。
2.HAV感染有人与人间较强传染性，食源传播占重要地位，用污染的水或操作处理冷冻食品需加强监控。HEV感染虽然有病毒颗粒不稳定及分泌物中病毒滴度较低而食源传染性弱，但水源污染及猪、鹿等动物肉和内脏不当食用应提起特别注意。
3.HAV血源传播途径的确认对静脉毒品滥用及男男同性恋间的传播危险应提起重视。
4.旅行作为一种现代人的生活方式要注意考虑旅行目的地的HAV及HEV的流行情况，及早采取有效防控措施，减少感染风险。
参考文献:
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2. Halliday ML, Kang LY, Zhou TK, Hu MD, Pan QC, Fu TY, Huang YS, Hu SL. 1991. An epidemic of hepatitis A attributable to the ingestion of raw clams in Shanghai, China. J Infect Dis 164:852 -859.
3. Shaw DD, Whiteman DC, Merritt AD, El-Saadi DM, Stafford RJ, Heel K, Smith GA. 1999. Hepatitis A outbreaks among illicit drug users and their contacts in Queensland, 1997. Med J Aust 170:584-587.
4. Meng XJ. 2013. Zoonotic and foodborne transmission of hepatitis E virus. Sem Liver Dis 33:41-49.
5. Sheikh A, Sugitani M, Kinukawa N, Moriyama M, Arakawa Y, Komiyama K, Li TC, Takeda N, Ishaque SM, Hasan M, Suzuki K. 2002. Hepatitis E virus infection in fulminant hepatitis patients and an apparently healthy population in Bangladesh. Am J Trop Med Hyg 66:721-724.
6. Okamoto H. 2007. Genetic variability and evolution of hepatitis E virus. Virus Res 127:216-228.
7. Takahashi H, Tanaka T, Jirintai S, Nagashima S, Takahashi M, Nishizawa T, Mizuo H, Yazaki Y, Okamoto H.2012. A549 and PLC/PRF/5 cells can support the efficient propagation of swine and wild boar hepatitis E virus (HEV) strains: demonstration of HEV infectivity of porcine liver sold as food. Arch Virol 157:235 -246.
