外泌体在结直肠癌诊断及预后中的临床应用价值
杜鲁涛，医学博士、教授、博士生导师。国家优青、山东省泰山学者青年专家，齐鲁卫生与健康杰出青年人才、山东大学杰出中青年学者、齐鲁青年学者。现任山东大学齐鲁医院检验医学中心常务副主任、山东大学齐鲁医学院临床检验诊断学系副主任，现兼任中华医学会检验医学分会青年委员、中国医师协会检验医师分会委员、山东省医学会检验医学分会委员兼秘书等。主要研究方向为肿瘤新型生物标志物的发现及应用。主持国家重点研发计划项目课题1项、国家自然科学基金优秀青年基金1项，面上项目2项，山东省重大科技创新工程1项。以第一或通讯作者在PNAS、Nature Communications、Hepatology、Cancer Research等发表SCI论文32篇，第一发明人授权国家发明专利5项。以第一完成人获山东省科技进步二等奖1项。
【摘要】结直肠癌是目前全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症相关死亡原因。结直肠癌的早期筛查和诊断能够大幅提高患者的生存率，而传统的结肠镜检查存在侵入性、操作复杂、成本高等问题，难以满足大规模筛查的需求。因此，寻找有效的结直肠癌早期诊断手段非常必要。近年来，外泌体因携带肿瘤相关信息、稳定存在于体液等优势成为新兴液体活检标志物，有望通过无创检测助力恶性肿瘤的精准诊疗，已成为国内外肿瘤标志物研究领域的前沿和热点。越来越多的研究发现外泌体中的核酸、蛋白质等可为结直肠癌的早期诊断和预后等提供重要参考。文章就外泌体作为结直肠癌诊断和预后标志物的潜在作用作一综述，以期为结直肠癌的诊断和预后提供新的思路。
【关键词】结直肠癌；外泌体；生物标志物
结直肠癌居全球恶性肿瘤发病率第三位，死亡率第二位[1]，也是我国高发、危害重大的恶性肿瘤[2]。随着临床治疗手段的进步，I期结直肠癌患者五年生存率可达90%。但由于结直肠癌早期症状隐匿，大多数患者就诊时已处于中晚期，导致患者预后较差，Ⅳ期结直肠癌患者的平均五年生存率仅略大于10%[3, 4]。因此，如何早期发现是结直肠癌临床诊疗面临的重大难题，也是提高患者预后的关键。液体活检作为一种非侵入式的检测，具有无创、快速、简便和可动态监测等优势，被认为是极具潜力的肿瘤早诊的突破性技术，主要包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA以及外泌体的检测[5]。其中，外泌体作为细胞间的通讯工具，可携带多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等重要信息，在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用[6]。随着对外泌体在肿瘤中的深入研究，发现外泌体蛋白及各种核酸分子有望成为结直肠癌早期诊断和监测预后中较理想的新型生物标志物，能够更好地助力肿瘤的精准诊疗[7-8]。因此，本文旨在对近年来外泌体中的核酸及蛋白标志物在结直肠癌诊断和预后方面的研究进展作一论述。
一、外泌体基本概述
外泌体是近年来新兴的一类液体活检标志物，是由细胞内多泡体于细胞膜融合后，释放到细胞外的一种直径约30~150nm，密度为1.13~1.19g/mL的膜性囊泡，具有磷脂双分子层结构，内含脂质、蛋白质和核酸等物质[9]。多项研究发现外泌体中包含有各种各样的核酸，如miRNAs、lncRNAs、circRNAs、tRNAs和snRNAs，可作为基因表达调节剂和潜在的生物标志物[10]。此外，外泌体含有丰富的蛋白质，包括膜运输蛋白（Rab蛋白、GTP酶、膜联蛋白等）、融合蛋白（fotilins、annexin）、肿瘤易感基因101蛋白、四跨膜蛋白（CD9、CD63、CD81、CD82等）、热休克蛋白（HSP60、HSP70、HSP90等）和EpCAM[11]。外泌体作为细胞间通讯的一种手段，通过转运蛋白质和核酸等物质，介导细胞间通讯、细胞增殖、免疫调节、血管生成等过程，参与肿瘤的发生发展[12]。据报道，人类几乎所有的细胞在正常及病理状态下均可分泌外泌体，如免疫细胞、上皮细胞、成纤维细胞和肿瘤细胞等[13]。外泌体在几乎所有的体液中都高度丰富，如脑脊液、血浆、尿液、腹水、母乳和唾液等，具有丰度高、信息载量丰富、内容物稳定和易于获得等独特检测优势，成为研发循环生物标志物的理想对象之一[14]。因此，通过无创检测循环中的外泌体，有望为恶性肿瘤的诊断、预后评估以及病情动态监测等提供重要信息，助力精准医学的应用进程。
二、外泌体蛋白在结直肠癌诊断及预后中的应用
近年来，随着蛋白质组学的发展，外泌体蛋白已成为国内外研究热点。许多研究表明，循环外泌体蛋白在结直肠癌患者血液中异常表达，在预测肿瘤发生、诊断和治疗中发挥重要作用。有研究表明，36个外泌体蛋白在结直肠癌患者血清中特异性上调，主要参与调节致瘤前微环境的过程，有22个下调的外泌体蛋白，主要参与调节肿瘤细胞的生长与存活[15]。Nicole Gang等人在结直肠癌患者的血浆外泌体中检测到3种可用于早期诊断的候选蛋白（QSOX1、THBS1和EDIL3），特别是外泌体QSOX1对结直肠癌的诊断效能AUC为0.904[16]。Bo Sun等研究表明，外泌体CPNE3在结直肠癌患者血浆中升高，特别是在TNM晚期或有远处转移的患者，作为结直肠癌诊断标志物的敏感度为67.5%，特异性为84.4%，进一步联合血清癌胚抗原CEA，检测效果优于单独的外泌体，灵敏度为84.8%，特异性为81.2%。此外，外泌体CPNE3水平较低的结直肠癌患者无病生存期和总体生存期明显优于较高的患者。这表明外泌体CPNE3在结直肠癌诊断和预后方面具有潜在意义[17]。Tian Y等人发现[18]，结直肠癌患者血浆中CD147阳性外泌体的浓度显著升高，在I期患者中也明显升高，对结直肠癌诊断的AUC高达0.932。此外，还发现结直肠癌患者在手术切除后CD147阳性外泌体的浓度显著下降，这表明CD147外泌体亚群的浓度在诊断和预后方面具有巨大的潜力。
另一项研究发现，结直肠癌患者手术治疗前，其肿瘤组织和血浆中的外泌体GPC1阳性比例和GPC1蛋白表达水平均明显高于正常对照组和瘤周组织，而术后两个月均恢复正常，表明血浆GPC1阳性外泌体可能是结直肠癌诊断和治疗监测的潜在标志物[19]。Campanella C等人也发现结直肠癌患者血浆外泌体中的热休克蛋白HSP60水平显著增加，在肿瘤切除后不久恢复正常[20]。此外，在不同的肿瘤中，癌细胞可以分泌更高浓度的外泌体PD-L1，循环外泌体中的PD-L1可协助肿瘤细胞进行免疫逃逸[21]，与几种类型的肿瘤预后较差相关，对于预测结直肠癌等肿瘤对免疫治疗反应具有重要意义。以上研究结果表明外泌体蛋白在结直肠癌早期诊断和预后中具有良好的临床应用价值。
三、外泌体核酸在结直肠癌诊断及预后中的意义
1. 外泌体miRNAs：MicroRNAs（miRNAs）是一种小的单链核苷酸（约20-22个核苷酸），在癌症中作为致癌基因或肿瘤抑制因子通过各种机制参与调控肿瘤生长进展[22]。循环外泌体miRNAs被认为是多种癌症的潜在新生物标志物，在结直肠癌诊断及预后中的临床价值也有多项研究报道。Ogata Kawata等人在原发性结直肠癌患者以及早期患者血清外泌体中发现7种miRNAs（let-7a、miR-1229、miR-1246、miR-150、miR-21、miR-223和miR-23a）的表达水平都显著增加，并且在术后显著下调。其中诊断效能较好的为外泌体miR-23a（AUC为0.953）和miR-1246（AUC为 0.948），显著高于传统血清标志物CA19-9和CEA[23]。Karimi等人研究发现结直肠癌患者血清中外泌体miR-23a和miR-301a异常高表达，能够区分结直肠癌患者和正常对照者，AUC分别为0.900和0.840[24]。Wang等人分析了早期结肠癌患者（50例）和健康对照者（50例）的血浆来源的外泌体miRNA，发现外泌体miR-125a-3p、miR-320c在早期结肠癌患者的血浆中显著上调，ROC曲线显示，外泌体miR-125a-3p用于早期结肠癌诊断的AUC为0.685，与CEA联合使用可使AUC提高至0.855[25]。在Rui We等人进行的一项研究中，外泌体miR-193a-5p作为一种肿瘤抑制因子，在结直肠癌患者中显著降低[26]。Zou等人发现结直肠癌患者血清中外泌体miR-150-5p显著低表达，诊断效能AUC可达0.870[27]。
外泌体miRNAs除了用于结直肠癌早期诊断，还与癌症预后相关。刘祥祥等人研究发现，结直肠癌患者血浆中外泌体miR-27a和miR-130a的表达显著升高，且与结肠直肠癌患者预后较差相关，并与TNM分期和组织学分级呈正相关，表明循环外泌体miR-27a和miR-130a在结直肠癌早期检测与预后中具有较好的应用潜力[28]。此外，外泌体miR-23b在结直肠癌患者血浆样本中显著降低，且与临床分期、肿瘤深度、远处转移和肿瘤复发显著相关[29]。Katiusse等人研究发现，外泌体中miR-548c-5p低表达与结直肠癌患者预后不良相关，表明它是结直肠癌预后的一个预测因素[30]。Liu等人证实，与未转移的患者相比，有转移的结直肠癌患者血清外泌体miR-106b-3p表达升高，可能是一种很有前途的转移预测和预后生物标志物[31]。Zhang等人对125例结直肠癌患者、70例健康对照组和45例良性腺瘤的分析发现，结直肠癌患者的血清外泌体miR-874显著下调，是结直肠癌患者总生存期的一个独立预测因素，可作为结直肠癌诊断和预后标志物[32]。Cho等人从患者血浆外泌体中检测到的let-7g和miR-193a也被鉴定为癌症进展的标志物。此外，外泌体miR-193a低表达和let-7g高表达的患者生存率较低，可作为结直肠癌预后的潜在标志物[33]。
2. 外泌体LncRNAs：LncRNAs是指长度超过200个核苷酸的长链非编码RNA，也有研究表明血液中外泌体lncRNAs可作为结直肠癌的潜在生物标志物，在结直肠癌患者与健康对照组中的表达存在显著差异。Wang等人的研究表明，结直肠癌患者血清及血清外泌体中的lncRNA CCAT2均显著高表达，表达水平没有显著差异，表明外泌体CCAT2是血清中CCAT2的主要来源，可以作为一种新的结直肠癌潜在诊断标志物[34]。Hu等人在早期结直肠癌患者血浆外泌体中发现6个lncRNAs（LNCV6_116109、LNCV6_98390、LNCV6_38772、LNCV_108266、LNCV6_84003、LNCV6_98602）异常高表达，并通过ROC曲线分析验证其诊断价值，AUC均大于0.65，提示它们可能作为结直肠癌早期诊断的潜在非侵入性生物标志物[35]。Miao Yu等人的研究发现，与健康对照者相比（201例），外泌体FOXD2-AS1、NRIR和XLOC_009459的水平在结直肠癌患者（203例）和早期结直肠癌患者（80例）中表达均显著上调，AUC分别为0.728、0.660和0.682[36]。另一项研究发现结直肠癌患者血清外泌体lncRNA UCA1表达下调，而circHIPK3和TUG1表达上调，TUG1与circRNA UCA1或circHIPK3联合检测具有较高的敏感性和特异性[37]。
Liu等人的研究表明，外泌体CRNDE-h来源于肿瘤细胞，在结直肠癌患者的血清中高表达，作为标志物的诊断AUC为0.892，且与结直肠癌淋巴结转移和远处转移显著相关。此外，外泌体CRNDE-h高表达的患者总生存率较低。这表明外泌体CRNDE-h可作为一种无创血清肿瘤标志物用于结直肠癌诊断和预后评估[38]。近年来研究表明，外泌体lncRNAs可能作为化疗耐药调节因子，并预测结直肠癌患者的临床疗效结果。有研究表明，外泌体结直肠癌相关lncRNA CCAL能够与mRNA稳定蛋白人抗原R（HuR）直接结合，促进结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性[39]。Chen等人发现，外泌体HOTTIP在阿霉素耐药的结直肠癌细胞中高表达，并可以通过抑制miR-214介导的KPNA3的降解来增加结直肠癌对阿霉素的耐药性[40]。循环外泌体UCA1可以预测结直肠癌患者西妥昔单抗治疗的临床结果，并且进展性疾病/稳定性疾病患者的UCA1表达明显高于部分缓解/完全缓解患者[41]。通过有效调控外泌lncRNAs，可以克服结直肠癌耐药性，从而改善临床治疗效果并提高患者预后。
3. 外泌体circRNAs：circRNAs是内源性非编码RNA的一个子集，长度为200-600bp，具有共价闭合的连续环，比线性RNA更稳定[42]。广泛的研究表明，外周血中的外泌体circRNAs被认为是新兴的癌症诊断生物标志物。有研究表明，结直肠癌患者血清中外泌体circRNA-0004771表达水平较健康对照和良性肠道疾病患者上调，而在术后患者血清中表达下调，表明circRNA-0004771在结直肠癌诊断及治疗监测中具有一定的应用潜力[43]。circ-PNN在结直肠癌血清外泌体中高表达，ROC曲线分析其对结直肠癌的诊断效能，AUC为0.826[44]。Hsiao等人研究发现，CircCCDC66在肠息肉和结直肠癌中表达升高，并与结直肠癌不良预后相关[45]。在最近的一项研究中，Li等证实circFMN2在结直肠癌患者的血清外泌体中上调，可能通过直接与miR-1182结合抑制hTERT，促进结直肠癌增殖和迁移[46]。另一项研究证实，缺氧诱导的外泌体circ-133在结直肠癌患者血浆中表达上调，并通过靶向GEF-H1/RhoA轴促进肿瘤转移[47]。Shang等人发现，在结直肠癌患者血浆外泌体中circPACRGL的表达明显增加，且可以促进结直肠癌细胞的增殖和侵袭，并促进中性粒细胞从N1向N2的分化[48]。此外，另一项研究证实circ-ABCC1促进结直肠癌干细胞形成，并通过Wnt通路促进肿瘤的侵袭和进展，与患者预后不良呈正相关[49]。上述研究表明，循环外泌体circRNAs在结直肠癌生长和进展中发挥关键作用，并对结直肠癌的诊断及预后有重要意义。
四、总结与展望
越来越多的研究表明，外泌体中含有丰富的肿瘤源特异性核酸和蛋白等物质，在磷脂双分子层膜的保护作用下稳定存在于多种体液，是液体活检的理想检测对象，在结直肠癌诊断及预后中具有良好的临床应用价值。通过检测循环外泌体中的特异性蛋白、核酸标志物，可有效摆脱对原发组织的依赖，为肿瘤早期诊断及预后评估等提供了一条无创、快捷、准确的新途径。然而，目前外泌体检测用于临床仍存在诸多挑战。一方面，现有常用的外泌体分离检测方法仍依赖于大型昂贵设备且耗时长，样本需求量大，分离过程中易发生污染和结构破坏，而且外泌体的定量、纯化等目前尚未标准化，严重限制了外泌体液体活检的临床推广应用。另一方面，随着对外泌体研究的进一步深入，发现外泌体异质性显著，主要表现为其来源多样、粒径不一、携带的蛋白质/核酸标志物与执行的功能均千差万别，已愈发成为外泌体精准检测的巨大挑战，对检测技术提出了更高的要求。因此，建立外泌体高效富集、快速捕获和精准识别与检测新技术，聚焦于肿瘤特异外泌体亚群分析，有助于其携带肿瘤信息的精准解读，将更好地助力恶性肿瘤的精准诊疗。
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