我国床旁凝血检测技术现状与发展前景

张李涛，医学硕士，副主任技师，副教授。现任武汉亚洲心脏病总医院检验医学科主任，擅长疑难血栓与止血分析和管理。先后主持省自然科学基金课题等9项，获国家发明专利3项，参与起草中国专家共识3份。近5年以第一作者身份发表论文24篇，SCI收录20篇，2018-2021连续三年获得“Top Cited Article”和“Top downloaded article”认证。2020年入选“武汉中青年医学骨干人才工程”。目前担任《检验医学》杂志青年编委、《血栓与止血杂志》青年编委。

目前，国内的凝血POCT处于既混乱但又发展前景广阔的一个领域。本文根据笔者的工作经验以及最近几年做的一些POCT相关工作做一些分享，包括评价国内床旁凝血检测的发展现状、笔者对这些趋势的预测。主要从以下三个方面进行介绍，凝血POCT分类与应用场景、国内POCT发展现状和国内凝血POCT发展趋势。

一、凝血POCT分类与应用场景

大家传统理解的凝血类POCT实际上有很多，按检测项目分类，如凝血四项：PT-INR，APTT/KPTT，PT/APTT/FIB/TT，ACT；血小板功能：PFA，Verify-Now；凝血全象：TEG/ROTEM，sonoCLOT。凝血传统的项目分为单独某一个项目以及联合检测。不同类别使用场景不同，有的在国内已经获批，也有国内没有获批或者临床没有广泛使用。实际上每个厂家研发一个POCT产品或者跟踪国内外厂家的POCT研发，都有自己的一些目标客户。从使用场景分类：针对实验室POCT：主要集中在组合式或常规几个凝血检测项目，包括凝血四项PT/APTT/FIB/TT和APTT、D-dimer这一类别，目前国内市场需求依然很大；针对临床开发的POCT：包括临床专有的ACT产品，APTT、D-dimer，PT-INR，PT-INR的使用场景在笔者医院就有，外科病房患者做完瓣膜手术之后，吃华法林的要调整INR，出于监测便利方面等的一些需求，护理部引入了PT-INR小设备；居家护理类：很多患者不方便出门或者是老年人不想出门，可以召集一些提供居家上门服务的检测服务；专门面向患者：家用式PT-INR这种设备在国内市场很小。传统的凝血检测项目大概就分为这几种场景，厂家在进行研发时或多或少的都会针对目标用户进行相应的适配和研发。但是国内的POCT有的完全模仿国外模式，有的纯粹出于自己对市场的感受，脱离了一线临床或者一线实验室的一些感受，所以厂家的研发，一定要跟一线实验室和临床一起合作，才能找准定位，研发出既能满足客户需求又具有市场的产品。

医院常见应用场景着重在三个方面，手术中、ICU和出院自测。从院前包括院前急救的D-dimer检测，与TnI、BNP联合检测作为胸痛中心必备项目。术前凝血常规筛查必备，多在检验科检测。实际上POCT凝血的主要应用场景集中在术中，体外循环中监测肝素效果，例如要求ACT＞400s。术后ICU也分很多不同的产品，常规凝血的APTT，单独的D-dimer、TEG、ACT（ECMO），PT/APTT/FIB，所以重症是凝血POCT今后非常重点且主力的发展方向。普通病房里一般情况下用POCT的很少，出院后患者自测也是POCT凝血发展方向之一，还有一个重要的应用场景是宠物市场，就是宠物医院。

二、我国POCT发展现状

1. PT-INR自测现状：目前国内市场上的PT-INR自测仪器大概有三家（排除最新发布或者最新注册但是市场上没有广泛推广的）。第一个是Roche CoaguChek，已经诞生多年，是国内用户接受程度、使用量最高的，现在已经研发了新版仪器；第二个是微点qLabs INR，市场主力是在欧洲，国内市场稍弱；第三是好芝HemoPOC PT/INR，这三台设备笔者都评估过而且实际应用过，质量都可以，只是从产品的设计理念、使用便利度上稍差别。单独讲PT-INR，因为它在国内有广泛应用但又比较小众的一个市场，因为华法林依然是国人使用最广泛的口服抗凝药物，从临床的角度来讲，瓣膜性房颤，心脏瓣膜置换术后这一类患者，华法林是唯一的选择，其次包括非瓣膜性房颤、VTE、抗磷脂综合症等一系列其他的易栓症，很多患者抗凝或者很多的医生在抗凝选择的过程中有一定倾向选择华法林。大型医院的医生紧跟市场的脚步，比较多选择新型抗凝类药物，但实际很多的基层医院出于经济方面和自身的熟练程度考量，依然有很多医生选择了华法林。在我国庞大人口基数的前提下，这些疾病背后都代表着庞大数量的患者人群。但从大的趋势来看，华法林监测的市场是逐渐在走弱的，但会客观存在。

2. 华法林抗凝中的问题：国内患者抗凝的意识比较淡薄，很多的患者没有办法坚持长期抗凝，有些能长期坚持抗凝的没有办法坚持长期的监测。还有国内的一些指南共识及一些不同医院的临床实践不统一，因为不同的临床医生、不同的临床科室对抗凝的认知不一样。同时我国华法林抗凝不良事件发生率比较高。而且我国的抗凝管理质量不佳，国内的抗凝达标率基本上30-40%，比发达国家或者指南所推荐的67%或70%以上的达标率，差距非常大。国内抗凝不达标的原因是国内外抗凝管理的模式有区别，像英国医院的抗凝模式大部分患者是在社区医生那里管理，社区医生有专门的培训，包括PT-INR的检测、PT-INR的华法林调整，新型抗凝药和华法林的切换都有相应的培训。上级部门是各个医院所成立的血栓中心或者血栓与止血中心或专门的血液科，也就是社区医生有上级的对接单位，像现在大家所提到的这种定向转诊一样，但是目前国内的大部分医院抗凝门诊做的不好，有的并没有专门的抗凝管理或者血栓与止血的管理。不同专科对抗凝管理实际上不一样，国内的很多基层医院的抗凝医生经验或者管理的意识并不一定都能达到专家或比较有经验的级别。比如华法林的调整模式，目前很多临床医生是按每天的剂量去调，如今天3mg，明天2.75mg，但实际上国内指南包括临床经验都是以周的剂量计算的，尽量平均到一周的剂量来调整，那么INR的达标率会提升很多，这点在《circualtion》杂志上有相应的研究证据。还有一些影响抗凝质量的因素，实际上是患者方面的因素。第一，我国地大物博，患者就医成本相对较高，有的患者对镇上的乡镇卫生院不太放心或者不太敢信任，可能要长途跋涉的到县城甚至大城市去就诊。我国心脏病像瓣膜置换这一类的手术，其中一半以上来自于农村患者，就医成本高会导致患者抗凝依从性、达标率受到影响。包括我国内特有的人群流动性，有些术后老年人身边没有子女的叮嘱，缺乏抗凝管理的意识。所以，这也给INR的家庭监测和居家服务创造了一些需求。

为了提高抗凝认知度，我们自己也探索过，包括跟相应的抗凝厂家一起合作建立基于社交平台的管理模式。还有一些其他措施：（1）在医院里面组织了“华法林之家”患教会，每一个服用华法林的患者必须要经过抗凝管理团队的患教会，才允许出院。也就是所有的患者在术前、术后都要来听课。（2）建立“华法林抗凝门诊”特色（1+X）。（3）建立“华法林抗凝助手”微信小程序，已经运行了4年多的时间，基于微信小程序，患者进入可以询问、医生可以提醒、指导和回答。我们把这种模式定义为社交软件管理的1.0模型。大部分管理模式患者最大的疑问有两点，一是问医生现用的药调不调，二是问医生下一次INR什么时候查。基于我们前面三四年时间所积累的华法林调药的指导意见、患者因素，干预措施、最终的输出结局等，找AI的软件公司对前期数据进行学习，建立了一个人工智能算法——深度学习模型。该模型可以解放医生，患者录入自己的信息后，每天记录自己的剂量、INR结果，就会得到一个类似抗凝专家意见的指导意见。我们现在对指导意见进行相应的同行比对模拟的评价，还没有真正用到临床，用到临床还需要相应的注册。个人觉得PT-INR没有市场，因为厂家没有解决患者的后顾之忧，患者针对检测结果应该怎么调药？厂家或者医院要帮患者解决后顾之忧，才会有良好的依从性。

PT-INR小结：刚性需求患者存量较多，但分布广泛；患者规范抗凝意识不足，需专业教育；有经验的管理医生匮乏，需技术手段来弥补；随着上门服务，医疗改革推进，POCT INR预计将成为小众但必需的市场。

3. 凝血POCT的性能评价特点：（1）POCT INR与主流凝血仪结果相符性总体较好，但不同品牌略有差异。有一个问题是厂家研发出来凝血POCT设备都有自己对标的仪器，与自己对标仪器的符合度比较高，与其他厂家非对标仪器的符合度稍微差一点，但对标的几个国际品牌INR结果之间可比性较高。所以在评价一个POCT INR仪器的时候，要问厂家当初注册或者研发时选择的靶标仪器是哪一个。另外建议厂家研发的时候建立自己仪器的Local ISI值，那么跟几个厂家之间既能保证可比性又能保持相应的溯源性。这也是凝血POCT的一个痛点所在，因为凝血大仪器自己的溯源性、标准化程度做的挺好，凝血POCT到现在没有办法标准化，也是整个体系的问题。（2）POCT INR要以满足临床标准为先。除了评价，如回归曲线、分布点、一致性、r2值、相关系数等相应的指标之外，其实更看重的是临床评价标准。例如：临床使用凝血POCT的时候，即使结果INR 2.3和INR 2.7对于检验绝对值相差比较大，但是对临床是相同的，不会调药，所以在评价POCT INR的时候要有一个临床评价标准，临床评价标准是根据先前文献的报道，包括一些经验总结出来的。相符判断标准《Thromb Res，1998，92:11-1711》，二者结果均在预期治疗范围之内2.0-3.0；超过治疗范围的结果，二者相差在0.8以内；低于治疗范围的结果，二者相差在0.4以内；其中一个在治疗范围之内，二者相差不超过0.5，满足以上4个条件者之一，则判断为临床符合。评价标准比实验室相关系数评价标准要宽泛很多，凝血POCT并不需要太精确，只需要帮助临床医生能形成相对准确的判断就可以。

4. PT/APTT/FIB/TT/ACT POCT：（1）ACT POCT：这种设备已经非常成熟，国产、进口的商业化产品选择较多。受学会的委托，我们正在起草《活化凝血时间（ACT）临床标准化检测与应用的中国专家共识》，发现存在ACT临床客观需求，但也有较多局限性：目前尚无统一的溯源物与质控品；不同品牌机器之间的检测结果可能存在显著差异；检测过程中存在多种可影响结果的潜在影响因素；参考区间的适用性等。个人觉得ACT的市场会越来越小众，除像体外循环麻醉过程中的刚需情况，其他的场景会慢慢被APTT、抗Xa取代。（2）APTT POCT：APTT POCT优点是床旁检测，报告时间短，适合于需要迅速依据APTT调整剂量的场景，缺点是检测影响因素较多，结果常与实验室APTT结果不符。如，床旁APTT与实验室抗Xa结果的相符性比较差，有护士或者临床医生操作手法的影响因素，如采血时机、采血部位等，导致床旁APTT结果并不理想。因为单独的床旁APTT检测项目有限，其次现在实验室的抗Xa或者PT/APTT综合的凝血检测会帮助临床提供更多的附加信息，个人觉得以后单独一项的APTT POCT检测仪器可能会逐渐淘汰。（3）PT/APTT/FIB/TT/ACT：现在凝血POCT发展的趋势是一台POCT设备能够整合不同的检测项目。检测项目有几种整合方式，第一：传统凝血四项或者加ACT，这种方式主要适用于基层医院、门诊部、宠物医院、小型实验室，优点是项目全、平台式检测。但不适合大型医院临床，原因如下：① 不擅长凝血管理的临床一般做不好凝血POCT；② 关注凝血的临床，一般还需求增加D-dimer,为了查得全，还要再抽个血送实验室做D-dimer等。还有一种组合模式，PT/APTT/FIB/D-dimer组合，从临床DRG管理需求看，第一希望检测项目有用，第二检测项目全面，能满足日常管理凝血的基础需求。

三、凝血POCT的前景

（1）解决全血结果的准确性，尤其是Fib等不好做的项目；（2）整合多项目平台或自由匹配式检测；（3）重症POCT凝血的应用前景广阔，但需要更多的临床教育，如何把常规项目用好，解决临床常见凝血问题；（4）凝血POCT产品除了质量之外，更需要主动配合当前科室实际需求，例如，等级医院POCT管理要求，室内质控的模式；（5）不同的POCT产品，针对不同的客户群体和应用场景，产品经理要定好位，充分利用现有技术和科技，服务用户。

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