低密度脂蛋白胆固醇、治疗策略及其对 心血管疾病发病率和死亡率影响的综述

简   介

心血管（CV）疾病是世界范围内导致死亡的一个重要原因，2012年，全球死亡人数中因心血管疾病死亡的人数占到了大约31.4%。发达国家中，按年龄调整的CV死亡率正在下降，但是CV疾病仍是导致快速老龄化人群死亡的重要原因。低收入和中收入国家中，按年龄调整的CV死亡率和人口老龄化是CV死亡率迅速升高的促进因素。2010年的数据证明美国死亡人口中因CV疾病死亡的占到31.9%，其中缺血性心脏病和中风占绝大多数（总体27.6%；缺血性心脏病和中分分别占21.1%和6.5%）。据估计美国每年因该疾病导致的直接和间接医疗投入约为2409亿美元。2010年全球CV疾病相关投入约为8630亿美元，到2030年该数值有望增长22%。

一项大型世界性研究发现，在所有的可变风险因素中，脂质水平异常与心肌梗死（MI）发生最频繁人群的特异性风险（大约50%）有关（MI；表1）。

这是因为其具有较强的普遍性并与MI风险独立相关。西方国家中，包括侧重于高胆固醇血症疗法在内的生活方式干预和基于证据的疗法已经在全民水平上降低了CV风险。1980年至2010年间，美国、加拿大和欧洲的一系列研究（表2）中，通过改变生活方式和药物学治疗降低总胆固醇水平的方法大约降低了19%-46%的冠心病（CHD）总死亡率。

由于是一种致粥样硬化脂蛋白，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已经在很大程度上取代了总胆固醇水平作为主要的风险评估脂质测量标准。LDL-C是LDL微粒总胆固醇含量测量，该测量能反映LDL微粒数量和单独的胆固醇含量。目前大部分的指南都将LDL-C作为启动和调整脂质降低干预疗法的主要目标。

此外，更有效的和/或更容易量化的LDL-C降低策略正在一级和二级预防中接受风险降低研究。本文对下列内容进行了综述：（1）以生物学、流行病学和遗传学观点论述了LDL-C和CV之间的关系；（2）降低LDL-C的基于证据的策略；（3）脂质管理指南；（4）通过降低LDL-C水平进一步降低CV风险的新策略；（5）旨在鉴别、治疗和降低生存期LDL-C暴露的全民水平和医疗卫生举措。

表1 可变风险因素进行MI发病率的人群特异性风险*

Apo，载脂蛋白

*基于2004年INTERHEART Yusuf等人的研究

†aopB/apo/A1评估（与第1五分位数先比的第5五分位数）

‡结合风险因素，人群特异性风险百分比不会增加到100%，因为MI同时具有>1的风险因素，因此按双倍计算。

LDL和CV风险之间的关系

胆固醇在人体水样胞外环境中通过5种脂蛋白形式循环（乳糜颗粒、超低密度脂蛋白[VLDL]、中密度脂蛋白[IDL]、LDL和高密度脂蛋白[HDL]）。肝脏是胆固醇代谢和胆固醇学将水平调节的关键器官。当肠道吸收或从头合成肝内胆固醇通过肝脏重新装配为VLDL时，LDL的形成过程开始（随着蛋白质、甘油三酸酯和磷脂）。接着VLDL进入循环，通过脂蛋白脂肪酶和胆甾醇基转化蛋白（CETP）的转化成为胆固醇富集的种类，首先是IDL，接着是LDL。肝脏主要通过清除肝表面的LDL受体调节这些循环脂蛋白的浓度。

循环LDL微粒能穿过动脉管壁内皮并被氧化，促发炎症并对覆盖的内皮和周围的平滑肌细胞造成造成伤害。血液循环中的LDL-C持续升高直接导致早期脂肪条纹向晚期富脂质斑块恶化。例如LDL受体不足的小鼠（即不能从血液循环中清除LDL）具有较高的LDL-C水平，因此发展为严重动脉粥样硬化。相反，体内几乎没有LDL-C的小鼠不考虑饮食和其他CHD风险因素，不会发展为动脉粥样硬化。

流行病学研究确认了LDL-C是CV风险的独立预测因素。Framingham心脏病研究证明如果LDL-C>160mg/dL则与LDL-C<130mg/dL的参考人群相比，无论男女发展为临床显著CHD的概率都是参考人群的1.5倍以上。摄取动脉粥样硬化风险研究（ARIC）中，LDL-C增量每增加39mgh/dL，CHD事件的发病概率就会提高大约40%。

遗传学分析已经证明一些单核苷酸多态性（SNPs）与LDL-C和CV风险有关。Willer等人的一项研究证明基因SNPs如导致LDL-C升高的PCSK9、APOE、APOB和LDLR也与CV风险升高有关。Kathiresan的等人的另一项研究证明导致LDL-C下降的PCSK9、APOE、APOB、HMGCR和LDLR与CV风险下降有关。这些相关性已经在其他的研究中得到确认。

基因研究表明CV风险不仅与LDL-C的绝对浓度有关还与暴露时长有关。某些导致LDL-C下降的基因突变证明与相同水平的他汀诱导LDL下降相比，突变能对CV风险的降低产生更大的影响，这大概因为他汀治疗通常在生命周期后期开始。

表2 他汀导致的CHD死亡率特异性风险下降以及影响总胆固醇水平的其他变化评估研究

CHD，冠心病

*代表总胆固醇水平变化导致的CHD死亡风险下降与他汀治疗和其他原因（例如饮食相关因素）的对比。

例如，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型基因的序列变异性与15%的LDL-C下降和47%的CHD风险下降有关。该基因的无义突变与28%的LDL-C下降和88%的CHD风险下降有关。人体Nimann-pick C1样1（NPC1L1）基因的活化突变与12mg/dLLDL-C下降和53%的CHD风险下降有关。Ference等人的meta分析证明6种不同基因内的9中基因多态性与54%的CHD风险下降以及1mmol/L LDL-C下降有关。相比之下，证明平均随访期为4.8年他汀疗法的主要冠脉事件仅下降了24%。最近的流行病学分析也指出了LDL-C长期暴露的重要性，表明及早开始并延长降低LDL-C水平的策略能才降低CV风险方面产生显著受益。

致粥样硬化脂蛋白替代测量得到的数据也支持了LDL-C与CV风险有关。例如，同一LDL-C水平测量循环中LDL微粒的数量具有预后价值。较小的LDL微粒数量较多与CV风险的关联性也更强。在一项涉及大约7000名基准无CV疾病参与者的研究中，LDL-C 与LDL微粒数量不一致时，LDL数量能更好地指出可归因于LDL的动脉粥样硬化风险。这可能是较小的LDL微粒数量更多有更强的胆固醇递送能力发展为动脉粥样硬化。不仅如此，小而稠密的LDL微粒更易受到氧化，更容易被LDL受体减少摄取。

实验室中其他与LDL-C有关的致粥样硬化脂蛋白标志物也与CV风险显示出类似的相关性。载脂蛋白（apo）B和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）从致粥样硬化微粒总数方面测量其在致粥样硬化风险方面的促进作用，这些微粒包括LDL、VLDL、IDL、乳糜颗粒和脂蛋白（a）。apoB微粒的总数表述致粥样硬化脂蛋白的总数，然而non-HDL-C测量这些颗粒携带的总胆固醇含量。这些试验对甘油三酸酯水平升高患者尤其有用，这些患者体内的高甘油三酸酯水平带来的CV风险远大于甘油三酸酯水平较低的患者。在一项3种致粥样硬化生物标志物流行病学研究的meta分析中，发现apoB是最佳的CV风险预测因素，其次是non-HDL-C和LDL-C。在对接受他汀疗法治疗患者的分析中，与apoB和LDL-C相比，non-HDL-C是最佳的CV风险预测因素。这些发现将non-HDL-C和apoB作为主要或次要治疗目标整合到了最近的指南中。尽管LDL微粒数量、apoB、non-HDL-C或其他测量如apoB/apoA1率作为CV风险评估所发挥的作用正在增强，但是LDL-C测量仍是临床试验和临床护理最常用的测量。

降低LDL-C的基于证据的策略

一些降低LDL-C的方法已经得到了详细研究，包括生活方式干预、药物学治疗、肠道搭桥手术以及脂质血浆分离置换法。下文中我们将侧重生活方式干预和药物学治疗的证据以及其胆固醇管理指南的影响。

图1 生命周期中由于遗传变异的LDL-C水平绝对变化与相对CHD风险变化之间的关系。

基于2008年Willer等人、2014年心梗遗传学团体等人、2008年Linsel-Nitschke等人、2006年Cohen等人、2012年Ference等人和2014年Stender等人的数据，该图片显著受到这些来自与LDL-C水平和冠脉预后相关突变研究得到的数据的限制。该研究对数据报告的副本进行了综述。图谱中的标签表示基因；重复的观察（例如LDLR）表示不同的SNP。报告了OR或HR，相对风险变化大约为OR-1或HR-1。实线表示估计与线性未加权回归之间的关系（Y=0.0259 ×X+0.0173）。

CHD，冠心病；HR，风险比；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；OR，让步比；SNP，单核苷酸多态性。

生活方式干预

社会的变化很大程度上源于农业和工业的发展，导致了更高的全民LDL-C水平。源于hunter-gatherers（狩猎采集者）的证据表明这些人去 的LDL-C水平范围为50mg/dL至70mg/dL。这类人群即使活到80多岁也不会发生动脉粥样硬化。不仅如此，健康的野生成年灵长类的LDL水平大约为40mg/dL至80mg/dL。相反，当前西方社会广泛认可的：“正常”LDL-C范围为100mg/dL至160mg/dL。这表明西方社会的LDL-C水平大大超过了真实生理学范围。

生活方式的发展提高的建议可以减少CHD事件，这一建议诞生于20世纪后半期，该建议在减少CHD死亡人数方面发挥着关键作用。芬兰北卡累利阿共和国进行的一项综合社区试点项目是一个明显的例子。上世纪60年代晚期，这一区域的男性因为饱和脂肪和钠的大量消费以及烟草消费产生了世界上最高的CHD死亡率。基于试点项目的结果，芬兰实施国家政策、实施健康促进措施（例如健康教育、发展国内植物油产业），国民胆固醇分布、血压和吸烟状况得到了改善。随着饱和脂肪消费的减少，该区域全民平均胆固醇水平降低了60mg/dL。这一工程进行35年后，北卡累利阿35岁至64岁男性年龄调整的CHD死亡率下降了85%，芬兰全国的年龄调整的CHD死亡率从下降了80%（下降到每10万名个体100个CHD死亡人数）。这一下降的75%是因为3个目标风险因素的下降。其中，降低胆固醇得到的受益最大。

一些其他饮食习惯的变化也能降低胆固醇。一项涉及67个对照研究的meta分析证明每天摄入2-10g可溶性纤维可以降低2.2mg/dL的LDL-C。每天每摄入2.15g植物甾醇降低13mg/dL的LDL-C。摄入坚果（67g每天）降低10.2mg/dL LDL-C，每天摄入大豆异黄酮可降低5mg/dL的LDL-C。小型LDL微粒的数量与粗纤维的消耗呈负相关，但与饮食中胆固醇的摄入、高碳水化合物饮食（尤其是高血糖指数）以及反式脂肪（TFA）的消耗呈正相关。TFA消耗与显著较高的LDL-C水平相关，但是近30年来由于消除食品内工业TFA的努力，TFA的影响已经下降。

比工业食品要好的综合性饮食如地中海饮食主要由水果、蔬菜、豆类、谷物、坚果和橄榄油组成，采用地中海饮食5周后可以降低10%的LDL-C。最近的研究发现采用地中海饮食的超过10年的成人与不采用地中海饮食的成人相比，发展为心脏病的几率要低47%。尽管极端难以坚持，但更加严格的欧尼许饮食法能降低37%的LDL-C。运动锻炼，不依赖体重下降，不能显著降低LDL-C水平。但是，随机研究表明体育锻炼能降低小型LDL微粒的数量。因此微粒从多变少，更多的致粥样硬化微粒变得更少，较大的微粒可能能够部分解释体育锻炼与CV风险下降之间的关系。

总的来说，改善饮食、加强锻炼通常能降低10%-15%的LDL-C。这与缓慢而少量的LDL-C下降到中等LDL-C下降能大幅度降低CV风险的遗传学数据相一致，全民及早地改变饮食习惯能大幅降低CHD和CHD相关医疗花费。本文会在后续综述中讨论侧重于研发更好的儿童饮食习惯新研究。

非他汀药物疗法

除了生活方式的改变，还可以通过药物疗法进一步降低LDL-C水平。第一种降低LDL-C的药物治疗是消胆胺—一种胆汁酸螯合剂，证明能显著降低主要的CV终点。脂研究临床中心与冠心病一级预防试验（LRC-CPPT）中，消胆胺降低了12%的LDL-C水平（22mgdL），与安慰剂相比，能相对降低19%的非致命MI或CHD死亡风险。本试验中降低的相对CV风险按照LDL-C mg/dL下降的程度界定，这与胆固醇治疗试验合作项目（CTT）他汀试验大型meta分析的后续发现相一致。还没有大型的随机试验测试胆汁酸螯合剂是否可以减少初级或二级预防人群中他汀疗法的CV事件。

在他汀时代之前，由于烟酸可以影响VLDL低些并降低LDL-C，所以在冠脉药物项目中将其与安慰剂进行了比较。尽管烟酸不能降低总死亡率（主要终点），但是它能减少非致命MI时间（次要终点），因此被认为与26mg/dL（10.1%）的总胆固醇水平下降有关。试验完成后9年的试验后探索性分析发现烟酸的效果与死亡率的降低有关。

烟酸在使用他汀治疗反应良好患者体内的作用仍然不得而知。在HPS2-THRIVE试验中，在他汀疗法背景中添加缓释剂烟酸与安慰剂相比能分别降低10mg/dL（15.6%）的LDL-C和6mg/dL（13.6%）的 HDL-C。烟酸不能降低主要CV事件的风险，并伴有一定的严重不良反应。更小的AIM-HIGH试验的结果也不能证明在使用他汀时联合使用烟酸能否受益。这些试验中非显著CV风险下降的发现的一项似乎合理的解释是烟酸在绝对降低LDL-C方面的效果适中，因为基准LDL-C得到了很好的控制（例如<80mg/dL）。目前，在使用他汀疗法治疗基准LDL-C水平较高患者时添加烟酸是否能获得临床受益尚未可知。

依泽替米贝抑制NPC1L1蛋白的功能，该蛋白的作用是将饮食摄取的胆固醇从肠腔运输到肠细胞内，因此抑制该蛋白能减少饮食胆固醇的吸收。尽管2002年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了依泽替米贝用以降低LDL-C，但是最近才证明了依泽替米贝在减少CV预后方面的效果。减少预后的改进：维多灵效价国际试验（IMPROVE-IT）研究了试验他汀疗法良好控制LDL-C水平的背景下，依泽替米贝在急性冠脉综合症（ACS）人群的效果。依泽替米贝降低了15.8mg/dL（23.9%）的LDL-C水平；降低了CV死亡、主要冠脉事件或7年非致命中风主要综合终点6.4%的相对风险；降低了13%的MI相对风险；降低了7.2%的主要血管事件（MVE）率相对风险。IMPROVE-IT的发现表明依泽替米贝诱导降低CV风险，降低的风险以LDL-C降低的mg/dL数量为标准，依泽替米贝降低风险与他汀类似。依泽替米贝是滴哟中用于降低LDL-C的药物，证明可以减少使用他汀治疗患者的CV预后。

他汀疗法

他汀胆固醇合成途径中的抑制限速酶—HMG-CoA还原酶。这能降低肝内胆固醇并上调肝细胞表面LDL受体，加强受体介导循环中LDL和其他包含APOB脂蛋白的摄取。有证据表面他汀有降低冠脉、脑血管和外周血管时间的效果。

使用他汀的初级预防试验证明他汀能使高胆固醇血症患者、糖尿病患者、慢性肾病患者和其他风险因素条件下的正常LDL-C（100mg/dL-160mg/dL）获得CV预后受益（表3）。他汀试验的最低风险受试者meta分析发现1mmol/L（~39mg/dL）DL-C的下降分别与5年预测风险小<5%和≥5%至<10%亚组的MVE（非致命MI、冠心病死亡、冠脉重建术或中风）38%和31%相对风险的下降有关。将这两个亚组结合时，5面MVE绝对下降为11/1000。

他汀疗法在降低已知动脉粥样硬化CV疾病患者的CV事件方面的受益已经得到广泛认同（表3）。此外，已经发现了更强（即有效）的效价更加强大的加强他汀疗法。CTTmeta分析证明1mmol/L（~39mg/dL）LDL-C的下降与安慰剂相比会导致10%的全死因死亡率的下降以及21%MVE的相对减少。按1mmol/L LDL-C下降计算的独立终点概率的下降主要是冠脉事件（24%）、冠脉重建术（24%）、缺血性中风（20%）和其他中风（15%）。加强他汀（≥50%LDL-C下降）与非加强他汀（<50%）疗法相比能进一步降低0.51mmol/L（20mg/dL）的LDL-C并再降低15%的MVE相对风险。这些关系与研究的全患者亚型相一致而且没有超过阈值（降低LDL-C不能获得受益（包括<2mmol/L[~80mg/dL]）），并与大型研究的发现相一致。他汀在CV预后方面的效价也与跨种族、民族和地区实践差异的初级和二级预防人群的结果相一致。其他CTT meta分析中，他汀能降低男性和女性的LDL-C水平，还能按类似比例减少MVE。但是先前无CV疾病的亚组中，女性相对风险的降低量低于男性（分别为15%和28%，按1mmol/L LDL-C降低量计算）。

他汀的不良反应

已经对他汀的潜在长期不良反应进行了评估。他汀相关不良事件评估因随机试验和观测研究而不同，这可能是患者选择的差异造成的。随机试验中，尽管在临床实践中使用规定的他汀，但是还是会排除或不录用老年个体、患有多种并存病的受试者或使用多种药物的患者和女性患者。尽管观测试验有局限性，但是它能提供关于临床实践不良事件的有用数据。

尽管还未经过随机、双盲和临床试验检测，根据非对照观察研究（多达20%）的报告，他汀能加重非危重肌肉骨骼副作用（例如肌酐不升高的肌肉痛）。在加强他汀疗法与非加强他汀疗法相比，每万名参与者有超过4个横纹肌溶解的病例；非加强他汀疗法与安慰剂试验相比，每万名参与者仅有1例横纹肌溶解的病例。他汀诱导的转氨酶升高发生率仅为千分之四点二，减少他汀剂量或或停止使用他汀后，可以逆转转氨酶升高现象。过去人们对他汀安全性的关注点包括恶性肿瘤，已经使用随机试验数据并在不考虑因果关系的前提下对认知功能障碍进行了直接评估。这种关系具有剂量依从性，在一项meta分析中，接受加强他汀治疗患者的发生糖尿病的风险为12%（P>.05），比一般他汀治疗的概率要高。但是，按绝对值计算，风险很低，低风险患者人群他汀疗法的CV受益高于风险。 

脂质管理指南

为了实现一致性和基于证据的护理，指南提供了实践指导建议。欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化协会（EAS），美国心脏病学会（ACC）美国心脏协会（AHA），国家脂质协会（NLA）和国际动脉粥样硬化协会以及其他机构都有胆固醇管理指南。这些文件鉴别出类似的LDL-C降低受益的患者。在下文中，我们将侧重讨论ESC/EAS和ACC/AHA建议，阐述这些指南间的不同点。

2011年ESC/EAS指南 

ESC/EAS联合指南建议生活方式的调整时全脂质降低治疗策略的重要组成部分。指南还建议考虑增加药物治疗，通过调整治疗强度达到特定LDL-C目标。尽管建议为不能达到期望LDL-C目标的使用单一他汀疗法的患者或不能耐受他汀的患者添加胆汁酸螯合物、胆固醇吸收抑制剂和烟酸，但还是要主要考虑使用他汀。建议利用经过欧洲人群确认的全身冠脉风险评估（SCORE）模型对无动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）人群的10年心血血管风险进行评估。已经患有ASCVD（ACS、有MI病史、稳定性心绞痛、冠心病或其他接受动脉再成型术、中风、短时缺血性心脏病、或鉴定动脉粥样硬化源动脉末梢病变）、糖尿病、中度/中度慢性肾病或者10年SOCRE≥10%，LDL-C目标为70mg/dL，确定为“超高风险”。“高风险”通过单一风险因素（例如家族血脂异常或高血压）或10年SCORE≥5%，<10%、LDL-C目标<100mg/dL的评估来确定。指南还提供了次要目标（non-HDL-C或apoB）。

2013 年ACC/AHA指南

和ESC/EAS指南类似，ACC/AHA指南也建议将调整生活方式作为全脂质降低治疗策略的重要组成部分。但是ACC/AHA指南建议采用替代药物的治疗方法，并在初级预防人群中使用新的综合人群方程进行10年风险评估。建议在下列人群中使用高强度他汀疗法：（1）患有ASCVD的21岁-75岁个体；（2）LDL-C>190mg/dL的21岁及以上年龄患者；（3）40-75岁无ASCVD但患有糖尿病，LDL-C水平为70-189mg/dL且10年ASCVD风险≥7.5%的患者。这些指南还建议当随机对照试验的证据证明使用他汀疗法时，增加非他汀疗法进一步降低不良CV事件，这时应该考虑非他汀疗法。在开始他汀疗法后，建议绘制脂质图谱，这主要是为了确保疗法依从性，但不建议进行日常监测（例如6-12个月的检测）。

ESC/EAS和AAC/AHA指南的比较

ACC/AHA指南强调基于风险水平采用固定剂量他汀的疗法，这与ESC/EAS指南预先定义LDL-C目标的做法不同。ACC/AHA指南的作者们确定该方法与他汀试验的设计相一致，这些试验测试了固定剂量（例如辛伐他汀40mg）而不是“按目标给药”的策略。适当药物选择的简化可能导致有效使用他汀从而得到更好的治疗，避免使用次优他汀剂量和限制用量上限这样显而易见的问题。定量策略不需要日常脂质监测，但改进了生活方式、提高了他汀依从性评估和不同临床状况讨论的重要性。由于非依从性的概率较高，因此不进行脂质监测则有可能减少非依从性的出现频率。

不强调达到特定LDL-C水平的目标让医师是否在接受高强度他汀治疗但LDL-C水平仍居高不下的患者人群中增加其他脂质降低治疗的考虑变得不明确。如先前章节所述，跨遗传学研究、流行病学研究、动物模型和Post-hoc/试验数据meta分析的证据表明残余CV风险与达到的LDL-C水平有关。根据这两个指南发布后的报告，IMPROVE-IT实验结果证明依泽替米贝的有效性和杰出的耐受性。这些发现将改变未来指南中“达到特定LDL-C目标（例如<50mg/dL的目标不仅能通过他汀达到，而且通过依泽替米贝也能达到）”的侧重点。

根据2013年的AHA/ACC指南，更多数量的美国患者达到了使用他汀疗法的要求（大约1280多万年龄在40-75岁的患者），这一数量多于国家胆固醇教育计划专家组对成人治疗小组III（NCEP ATPIII）指南高血胆固醇治疗和检测评估得到的合格人数。增长的有资格进行他汀治疗的绝大多数患者都是基于10年ASCVD风险≥7.5%这一标准。最近的研究对这一标准提供了支持并标明对超过这一阈值（即使10年ASCVD风险下降到≥3.0%）的患者进行治疗是经济有效的。

LDL-C降低疗法的下一步

根据IMPROVE-IT的结果，联合CTT他汀试验meta分析，证明LDL-C降低直到50mg/dL和CV风险下降之间有连续相关性。将更低的LDL-C水平作为目标时，能否能完成受益净效价/安全性图谱仍然未知，但是有证据表明这是新型药物研发的有前景的策略。此外，对于那些接受最大剂量他汀和/或依泽替米贝疗法LDL-C仍不能到达当前目标（例如<70mg/dL）的情况，需要新的LDL-C降低策略。这些疗法可以让那些不能或不愿接受他汀或其他LDL-C降低药物的患者受益。

标定超低LDL-C

随机试验Post-hoc分析一致表明LDL-C治疗的潜在受益性比当前指南建议的治疗高。一项最近的他汀试验meta分析表明使用他汀疗法达到LDL-C水平<50mg/dL这一目标的个体与那些LDL-C水平达到75-100mg/dL的个体相比，具有更低的主要CV事件风险，但是出血性中风的风险可能略高（尽管绝对事件率很低）。一项包括在meta分析内的试验（JUPOTER）报告称达到LDL-C<50mg/dL（中值随访时间2年）的个体没有出现全身不良事件增加的现象。在PROVE IT-TIMI 22试验中，使用阿托伐他汀80mg达到LDL-C≤40mg/dL与较低的主要CV事件风险有关，但未出现不良事件增加的现象（中值随访时间2年）。另一个JUPITER分析证明达到LDL-C<30mg/dL与较高的总体不良事件率无关；但是与医师报告的糖尿病、血尿症、肝胆疾病和失眠症有更强的相关性。

人体自身的一些案例表明良好的健康状况与超低LDL-C长期暴露共存。脐带测量表明胎儿的生长发育发生在LDL-C<40mg/dL的环境中。患有低β脂蛋白正的患者，终生LDL-C水平都非常低（<15mg/dL），而这与不良影响无关。在关于2个个体的报告中，就有纯合子PCSK9功能缺失突变的女性，LDL-C水平≤15mg/dL，受试者的发育、智力都很正常，可以达到健康儿童一样的水平。因此，生理学LDL-C范围可以是非常低的水平。这些证据再次保证了新型LDL-C降低机制的安全性，该机制可以和有效剂量的他汀或有效剂量的他汀加依泽替米贝联合使用。

新型治疗药物

遗传学突变的研究与潜在受益脂质图谱有关，较低的LDL-C能鉴别新型治疗药物开发的目标。其中一个范例就是PCSK9抑制剂、alirocumab、evolocumab和bococizumab。循环PCSK9加速了肝脏LDL受体胞内体和溶酶体的退化导致清除循环内LDL微粒的能力下降。PCSK9抑制剂疗法完全基于结合到血液循环内导致肝脏LDL受体大量增加的PCSK9的人体单克隆抗体。

在最近的阶段III试验中已经使用75mg和150mgQ2W的剂量对Alirocumab进行了评估。最近的ODYSSEY LONG TERM研究在2341名患者中探究了alirocumab的效价和安全性。在78周的随访post-hoc分析中，与安慰剂相比alirocumab能降低62%的LDL-C以及48%的主要CV事件发生率（P=.02）。正在进行的ODYSSEY OUTCOMES研究涉及18000名发生了ACS的患者，该研究在这些患者中评估在使用他汀疗法时增加alirocumab对主要CV事件的影响。

最近的阶段III试验已经通过每2周使用140mgQ2W和每4周使用420mg Q2W的方法对evolocumab进行了评估。最近的OSLERI和II研究在4465名患者中评估了该药物的效价和安全性，证明与单独使用预先设定的标准疗法相比，evolocumab联合标准疗法降低了61%的LDL-C和53%的主要CV事件发生率（P=0.003），但是探索性分析有1年的随访时间。正在进行的FOURIER研究涉及27500患有CV疾病并正在接受他汀疗法的患者，该研究评估了主要终点即添加evolocumab是否能够降低主要CV事件的发生率。

OSLER和ODYSSEY LONG TERM研究中，使用安慰剂导致的不良事件的发生率和/或严重不良事件的发生率与使用PCSK9抑制剂类似。PCSK9抑制剂组的神经认知事件概率较高，尽管总体事件数量很少。新诊断糖尿病和先前糖尿病恶化的概率类似。24项随机对照试验的meta分析证明接受PCSK9抑制剂和不接受该抑制剂患者的严重不良事件概率类似（9.26% VS 7.73%，P=0.88）。ODYSSER LONG TERM研究的数据揭示与安慰剂相比，将LDL-C水平下降到<25mg/dL不会增加不良事件。

鉴于alirocumab和evolocumab的效价和安全性，FDA已经批准这两种药物用于需要进一步降低LDL-C的临床ASCVD患者以及已经达到最大他汀疗法耐受性杂合家族高胆固醇血症成年患者。

其他降低LDL-C的新型药物方法是CETP抑制剂。CETP往返于包含apoB的载脂蛋白和HDL中的三酸甘油酯和胆固醇酯之间，导致循环脂蛋白的重构。这种酶的有效抑制可以显著增加HDL-C的量并减少LDL-C和脂蛋白的量。早期的CETP抑制剂失败了，托彻普（由于增加CV死亡风险并可能导致第二次脱靶效果），达塞曲匹（可能因为使LDL-C降低最小化），最近的evacetrapib（阶段III试验因达到主要终点的可能性太低早早停止）尚未完全将CETP作为药物目标而拒之门外。已经证明在成熟的他汀疗法中CETP抑制剂anacetrapib可以增加140%的HDL-C把那个降低40%的LDL-C，该药物目前正在接受REVEAL HPS3-TIMI 55试验的评估。尽管anacetrapib能降低LDL-C，但是它还会增加少量LDL微粒（潜在更能致粥样硬化）。

最近对其他目标如HDL-C和与磷脂酶A2相关脂蛋白的治疗失败后，在降低LDL-C的方面，尤其需要治疗药物能提供降低降低动脉粥样硬化CV事件的新策略。新型有效LDL-C降低药物CV预后试验的数据将对受益净余额、进一步更大幅度降低LDL-C水平的风险以及达到更低LDL-C水平产生深刻理解（表4）。

表4 新型LDL-C降低策略及其相应CV预后试验

ACS，急性冠脉综合症；CETP，胆固醇酯转移蛋白；CV，心血管；PCSK9，蛋白质转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9。

全民水平和医疗卫生举措

全民水平和医疗卫生的变化能对生活方式和习惯的提升、胆固醇筛查、供应商获得和基于证据的疗法产生巨大的影响。如前所述，芬兰的经验是一个有效指导公共卫生政策的人口干预方式范例，能对本地和全国人口政策产生深远影响（即平均总胆固醇水平下降60mg/dL）。

生活方式举措

通过长期改善食谱和体育锻炼可能能够显著降低LDL-C，当这种方法在儿童和青少年人群中实施时，能极大降低其后续人生中的CV事件发生率。在波哥大和哥伦比亚这两个国家中，针对1200名儿童的学龄前干预在1年内增加了这些儿童的健康知识，改变了他们对体育锻炼的态度，培养了良好的饮食和生活习惯。3年后，这些儿童中有了进一步提高。这表明在行为可塑期（例如3-5岁）进行针对性干预能对其终身的习惯产生有益的持久的影响。

疾病意识

缺乏认识是高胆固醇血症得不到恰当治疗的巨大障碍。明尼苏达州心脏调查显示2000年至2002年，超过半数的男性和女性处于中度或更高的CHD风险，这些人并未意识到他们的胆固醇升高。全国健康和营养检查调查1999年至2002年的数据揭示仅有63%的美国人在5内接受了胆固醇筛查（遵从NCEP指南的建议）。不仅如此，这两项研究的数据证明很大比例的人群意识到了胆固醇升高但并未接受治疗。所以必须在政策上侧重于对筛查进行更恰当的分层，让医疗卫生提供者能根据患者风险分层加以处理。让全民看得起病不仅仅是扩大保险覆盖面，还应该促进包括脂质疾病在内的预防性筛查。

药物治疗依从性

药物治疗的非依从性让现有的有效疗法大打折扣。2003年至2009年美国医院大型专家组的患MI后患者的登记数据表明大约仅有三分之一的患者通过加强型他汀疗法病愈出院。最近的大型商业计划投保人数据显示仅有49%的患MI后的患者坚持使用他汀达1年时间。2007年英格兰CV疾病他汀药方开出率高一些，但也仅在66%-85%左右。

导致他汀未被充分利用的原因是多方面的。一些患者因素与他汀依从性有关。年龄预测的非依从性呈现双峰趋势，最老的人群（>70岁）和最年轻的人群（<50岁）是利用他汀最少的人群。非白种、低收入、女性吸烟患者不太可能对降脂药物产生微词，尽管这些人口统计资料并不是可靠的预测因素。有CHD病史的个体对他汀的依从度是无CHD病史个体的3倍。收入有限、多药疗法、老年痴呆沮丧和/或焦虑都会增加非依从性。医疗卫生的相关问题也会影响依从性。43%的接受医疗补助的患者不会持续使用他汀，这表明低收入个体或家庭的有限资源迫使其不再使用他汀。较高的保险共付费也会降低他汀的依从性。药费也是重要因素。在USAGE研究中，费用问题迫使一半的患者弃用他汀更换药物。

通过干预扩大非医师护理的范围，进行更好的随访，加强与医师的联系能改善患者的依从度。加强医患沟通渠道，向患者提供咨询能改善他汀依从性。实践性干预如购药提醒、向患者普及药物知识也是增加依从性的有效方式。通过“药物综合（polypills）”可能有助于简化复杂的用药方法。

医疗提供者的行为方式能导致使用次优他汀。有证据表明医疗提供者不能在合适的时机开始使用他汀后或增加用量。这可能会潜在阻止对长久以来使用疗法的再评估，错误地将患者贴上“他汀不耐受”或“他汀过敏”的标签，因此需要时间和必要的态度审查并干预工作流程最佳化药物的使用。如前所述，医疗提供者可能不能提供他汀药物适应症、合适的剂量、耐受性和安全性等相关知识。此外，医疗提供者低估了他汀再次给药的成功率。在一家学术机构内执行的一项超过9年的临床实践观测研究中，107835名患者中的17%的因“他汀相关”事件停止使用他汀。停用他汀的患者在后续12个月中再次使用他汀，重新开始使用他汀的患者中的90%变得可以耐受他汀。

技术解决方案

医疗卫生的问题能阻碍慢性病护理。联邦医疗保险和医疗补助服务中心采用新型付费模式，对医疗质量和费用进行了协调。这些模式根据电子健康记录（HERs）提供跟踪并改善护理质量的必要手段。采用HER扩大了任务范围，通过高科技刺激了标准的正确使用。研究已经证明EHR性能反馈已经与降低LDL-C质量改进工具相结合。例如，在凯撒医疗机构采用HER显著与治疗加强有关，当然也能对降低LDL-C进行改进。这有助于实施跟准确的质量改进措施和临床指南，同时通过HER增进信息化水平和对决策的支持。其他技术干预如远距医疗已经证明能改善慢性疾病预后（即糖尿病）当前正在接受应用于血脂异常的评估。HER和其他技术举措已经能为医疗提供者提供潜在的决策支持、患者自我管理支持和质量改进支持。总之，和其他公共卫生问题如吸烟的解决方式类似，治疗高胆固醇血症的最佳方式是通过多方面的策略。降低LDL-C的最佳方式是不仅需要通过不断地研发新药物，还要通过综合公共卫生举措（例如食品行业营养成分报告，食物产品标签），胆固醇筛查，采用健康的生活方式以及他技术手段，医疗系统促进护理价值导向的提升也是必要的改进方法。

结  论

心血管疾病是全球发病率和死亡率的主要原因之一，而且是增加医疗卫生系统资金压力的元凶之一。高胆固醇血症治疗尤其是身高的LDL-C的治疗，代表着CV事件发病率和死亡率的下降。大量的研究通过不断地对研究目标进行分层，探究了降低LDL-C对CV事件风险和死亡率的影响和受益性。未来的研究应该侧重于标定“超低”LDL-C的影响和安全性，及早开始干预措施降低LDL-C水平，开发新型治疗药物，采用基于证据的政策和管理举措减少升高全民LDL-C水平的环境因素。

（摘自Journal of Clinical Lipidology，版权归其所有，仅供内部学习）

编译：张凯

审校：王小茜