超敏C-反应蛋白的临床应用

C反应蛋白定义

由肝细胞合成（1-19mg/天）存在于人的血清、脑脊液、胸腹水等多种体液中，是炎性淋巴因子（白介素-6、白介素-1、肿瘤坏死因子）刺激肝脏和上皮细胞产生的急性相蛋白，是非特异性免疫机制的一部分。

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）被公认为是最有价值的急性时相反应蛋白，它的升高可以提示许多炎症事件的发生，因此，很久以来被广泛应用于临床感染性疾病的检测。近年来有研究者发现，炎症在动脉粥样硬化的起始、形成、发展过程中扮演了重要的角色，所以C反应蛋白这个极其灵敏的炎症指标在各种类型心血管疾病中得到了广泛的研究。

C反应蛋白特性 

CRP半寿期约15h，正常人CRP的浓度很低(0.068～82mg/L)；组织损伤、急性感染发生后迅速显著上升（6-10h，1000mg/天）持续增高提示机体存在慢性炎症或自身免疫疾病。病毒感染时不会升高，其变化不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响。 

临床应用 

* 炎症的诊断 

* 炎症与非炎症的鉴别 

* 炎症过程的监测 

* 疗效考核 

* 预后 

CRP与感染性疾病

1．感染的诊断和鉴别：由于CRP在感染发生后6～8h即开始升高，24～48h达到高峰，高峰值可达正常的数百倍，在感染消除后其含量急骤下降，一周内可恢复正常。而CRP在病毒感染时无显著升高，这为疾病早期感染类型的鉴别提供了极其重要的依据。CRP对于感染的诊断和鉴别已经在临床上得到广泛的应用，目前对于CRP与其他指标的联合应用也日益受到重视。Sasaki K等的一项最新研究表明，在细菌感染的急性期，CRP显著升高，寡聚腺苷合成酶正常；而在病毒感染时CRP水平正常或轻微升高，寡聚腺苷合酶水平升高。据此，可以将CRP与寡聚腺苷合酶比值的10倍作为一个鉴别指标，在细菌感染时该指标为3.9~50，而病毒感染时明显降低为0～0.9。这个指标可以发病最初的5d内测定，从而区分感染的类型。

2．病情的监测：CRP在疾病发作6h含量即迅速升高，持续时间与病程相当，一旦疾病恢复，CRP含量迅速下降，对临床有一个先驱的预报作用。若CRP持续升高或再度回升，提示必须予以重视，为此，在病程中作一系列的CRP测定，对观察病理是否加重、及早发现并发症及治疗监控等提供了有价值的信息。在监测女性人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency，HIV）感染者病死率方面新近有报道，CRP是独立于年龄、体重指数、血浆白蛋白、CD4淋巴细胞和HIV-1 RNA之外的预测因子，病死的危险性与CRP升高的程度相关，根据CRP升高程度的不同危险性可增加3.4~13.6倍。

3．确定抗生素的疗效：CRP在确定抗生素的疗效方面也发挥了作用。挪威的一个研究小组对感染A型溶血性链球菌的11例咽炎确诊病例进行了抗生素治疗，并同时记录其治疗前、治疗后1、2、3d的CRP水平、体温和咽痛减轻程度等指标。结果显示，与治疗前相比，治疗后的1、2、3d CRP分别下降34.1%、60.1%和75.3%，并且，CRP降低的程度与症状的减轻和治疗后的天数明显相关（P<0.01）。

CRP与心血管疾病

1．hsCRP对未来心血管疾病发生危险程度的预测：近年来，通过很多前瞻性研究，已经对hsCRP的升高在心血管疾病包括冠心病、中风、外周血管疾病发病的危险性方面的作用有所认识。Ridker PM等报道，在无明显症状的健康男性中，CRP的升高程度与初次发生冠心病的危险性呈正相关，hsCRP浓度处于高值的那部分人群未来发生中风、心肌梗死、周围血管疾病的危险分别是低值的2倍（RR=1.9，95% CI 1.1～3.3）、3倍（RR=2.9，95% CI 1.8～6.0）和4倍（RR=4.1，95% CI 1.2～6.0），并且证实不受吸烟因素的影响而独立于冠心病的其他危险因子之外。Ridker PM等的另一项研究结果显示，hsCRP对于女性也是一个强有力的未来心血管发病的预测因子（RR=4.4，95% CI 2.2～8.9）。该研究对低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）<3.38mmol/L的女性检测了包括CRP面值的一些炎性因子，结果表明，CRP与冠心病的相关性最为密切（高水平人群的相对危险性是低水平人群的4.1倍，P=0.002）。此外，在危险分层分析中，对于即使没有高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病或冠心病家族史的女性，hsCRP的预测作用也很强。绝经后妇女hsCRP水平要比同年龄的男性高，但是新近研究报道这种升高与世隔绝激素替代治疗有关，因此可以提示，hsCRP水平的升高只是激素替代治疗的结果，而与性别无关。Bickel C等对1246例经冠状动脉造影诊断的冠心疾病进行了4项炎症指标hsCRP、纤维蛋白原、血管性假性血友病因子、白细胞记数的检测。结果显示，在平均随访了2.9年因心血管事件死亡的88例病例中，这4项指标水平均高于存活的病例。在回顾性的多变量逐步回归和Cox风险模型分析中，只有hsCRP是冠心病死亡的预测指标，但是，在statin治疗的患者中，这种预测功能丧失，可能与statin对动脉粥样硬化斑块的抗炎作用有关。

2．hsCRP与急性冠脉综合征：hsCRP对于急性冠脉综合征的诊断也有十分重要的作用。不稳定性心绞痛或非ST段抬高的心肌梗死患者有hsCRP升高、则预示未来可能会发生各种不利事件，如心绞痛的再发、ST段抬高的心肌梗死或冠心病引起的死亡。

Biasucci LM等对53例不稳定型心绞痛门诊患者的研究表明，入院时hsCRP>3mg/L的患者出现不稳定型心绞痛复发和急性心肌梗死而再次就诊的几率较3mg/L以下的患者要高很多，并且对球稳定型心绞痛患者进行常规治疗后，出院时hsCRP仍持续升高，提示3个月后因急性冠脉综合征再入院的可能性较大，说明hsCRP是一项独立风险预测指标。Bhagat S等对不稳定型心绞痛的另外一些预测因子（如持续的胸痛，ST段压低≥1mm）与CRP的升高进行了比较，在多变量logistic回归分析中提示CRP≥4mg/L中独立的预测价值。在严重不稳定型心绞痛患者短期随访中，预测严重心血管事件的发生，CRP较ST段的压低更具有特异性。

3. 超敏CRP对中风、周围血管事件的预测价值：hs-CRP可以预测中风发生。对65岁以上人群的研究表明，hs-CRP处于最高四分位数的男性患者中风相对危险度RR为2.2，女性为1.5。尤其在非吸烟者或年龄处于48~55岁之间，hs-CRP浓度与中风事件关系更为密切，而对于吸烟人群或高龄人群（56~70岁），这种相关性似乎不明显。研究显示，对健康男性人群随访5年中，hs-CRP处于最高四分位数的人群发生外围血管病变的危险是最低级别人群的2倍，说明hs-CRP对于周围血管事件也有预测价值。

影响超敏CRP的常见因素 

·年龄：40岁以前男女CRP水平相当，40岁以后男性高于女性。 

·肥胖：肥胖导致CRP升高的原因在于皮下和内脏脂肪组织产生IL-6，进一步导致肝脏产生大量的超敏CRP。 

·吸烟：吸烟可导致超敏CRP浓度增高，原因是影响血管内皮细胞功能使内皮功能失常，大量炎症因子产生最终hs-CRP分泌增高。 

hs-CRP的局限性 

首先，炎性标志是非特异性的，hs-CRP也随急性感染或创伤而升高。它虽可以预测心血管事件的危险及总死亡率，但避免在感染、创伤及存在炎症的条件下测定hs-CRP，这会限制它的临床应用，从而可能低估hs-CRP在流行病学研究中的真正预测价值。 

其次，一级预防中hs-CRP的资料不能确保其应用于心肌梗死患者的可靠性。因为急性缺血发作CRP水平升高，很难确定患者的基线水平，从而可能将患者错误的分类。

结    语

C反应蛋白这个传统的急性时相因子的临床应用，从感染性疾病的诊断拓展到心血管疾病的预报和监测，这是随着人们对其认识的不断深入和科技水平的提高而发展起来的，尽管在这方面存在着许多问题，但是，对于一些传统的实验室指标功能的不断开发是医学工作者研究的一个方向，需要和科研工作者共同努力，以发挥其更大的医学应用价值。

  宁波美康生物科技股份有限公司 供稿