白蛋白肌酐比值的即时检测对糖尿病肾病诊断和治疗的价值
【摘要】目的 对于糖尿病肾病（DKD）的诊断，各种指南推荐使用白蛋白肌酐比值（ACR）进行定量尿白蛋白检测，可以在专业实验室进行或者使用ACR即时检测（POCT）。本观察性研究旨在评价ACR POCT在DKD诊断和对血糖控制和血压的治疗管理。方法 三个中心评估了717名糖尿病患者（1型糖尿病：n=236；2型糖尿病：n=463；其他形式糖尿病：n=18）的数据。使用病例报告表评估ACR POCT在DKD诊断和对血糖控制和血压的治疗管理，医生使用问卷记录ACR POCT使用目的和相关性的评估。结果 在所有参与者（n=717）中，39.1%的患者确诊/疑似DKD。其中，根据ACR POCT值，新诊断为DKD的患者占8.6%，怀疑为DKD的患者占9.9%。在确诊/疑似DKD患者组（n=280）中，46.1%的患者进行了治疗方案调整。分别有11.1%或8.9%的确诊/疑似DKD患者开始接受GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂治疗。关于ACR POCT使用，100%的医生（n=8）表示将其用于糖尿病伴或不伴高血压患者，75%认为这对糖尿病患者非常重要。结论 ACR POCT的应用可能会对DKD的诊断产生积极影响，从而可以更好地管理糖尿病患者。
【关键词】白蛋白肌酐比值；慢性肾病；糖尿病；即时检测
糖尿病和高血压是全球范围内慢性肾脏病（CKD）的最常见原因。实际上，大约20%-40%的糖尿病患者会发生糖尿病肾病（DKD)。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南推荐基于病因、估算肾小球滤过率（eGFR）类别和尿白蛋白类别的CKD分类，将eGFR＜60mL/min/1.73m2或尿白蛋白≥30mg/24h或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）≥30mg/g（3mg/mmol）定义为CKD。在DKD中，尿白蛋白通常是肾损害的第一体征，发生在GFR下降之前。美国糖尿病学会（ADA）和国际糖尿病联盟（IDF）建议对病程≥5年的1型糖尿病（type 1 Diabetes，T1D）患者、所有2型糖尿病（type 2 Diabetes，T2D）患者和所有合并高血压的患者至少每年评估一次尿白蛋白（如ACR）和eGFR。通过ACR评估尿白蛋白可以在专业实验室进行，也可以直接在初级保健室使用ACR即时检测（POCT)。后一种方法提供了有效的ACR结果，与使用基于实验室的方法的值比较良好。使用POCT具有一些优势：节省时间、提高患者的满意度和可接受性，可能为办公室/医院节省成本。此外，POCT可以优化工作流程，与实验室提供的检测结果相比，POCT结果的即时性与相同或改进的药物依从性相关。这项观察性研究的目的是评估ACR POCT对DKD诊断的影响以及随后对糖尿病患者血糖控制和血压的治疗管理。此外，医生使用问卷评估了ACR POCT的使用目的和相关性。
一、对象与方法
对一家私立糖尿病专科门诊和两家医院糖尿病专科门诊的实施ACR POCT的情况进行观察性研究。糖尿病患者的信息由治疗医师在其常规护理期间收集，定量评价ACR POCT对DKD诊断、血糖控制和血压的治疗管理。使用Afinion 2分析仪与Afinion ACR测试盒进行检测。制造商建议对首次使用Afinion 2分析仪、新发货或新批次的Afinion试剂盒、非常规的患者检测结果、新员工培训后以及国家或地方法规有更多质控要求时进行质量控制。DKD的诊断是基于评估的实验室指标（ACR和以肌酐为基础的eGFR）和治疗医生的判断，因此，诊断的准确性可能会受到一定程度的主观性影响。根据KDIGO临床实践指南、调查问题或所做的分析，将分为3级别：A1级尿白蛋白：正常至轻度升高（＜3mg/mmol）；A2级：中度增高（3-30mg/mmol）；A3级：重度增高（30mg/mmol）。位于瑞士的一家私立糖尿病专科门诊和两家医院糖尿病专科门诊参加了这项为期7个月的研究（2020年3月至9月）。在这三个地点收集并评估了在常规护理期间接受ACR POC检测的149名、187名和381名糖尿病患者的数据，总共有236名患者患有T1D，463名患有T2D，18名患有其他形式糖尿病或没有任何有关糖尿病的明确信息（总共717名参与者）。在分析中，仅比较了T1D或T2D患者，因此，T1D和T2D组的值之和（如表中所示）不一定等于总数。在参与者预约时，医生填写了一页个人病例报告表，第一部分涉及参与者的一般临床特征（性别、年龄、体重、身高、体质指数[BMI]、种族），在接下来的部分中，评估了糖尿病数据，包括糖尿病类型（1型、2型或其他类型）、首次诊断日期（表1）和用药情况，此外，根据临床检测，在问卷中评估不同的实验室指标（HbA1c、血压、ACR值、血肌酐、eGFR）。
表1. 参与者的一般临床特征
为了探讨ACR POCT对DKD诊断以及血糖控制、血压的治疗开始或调整的影响，应用了以下方法：
1. 为确定DKD的诊断状态（阳性或阴性）和诊断时间，提出以下两个问题：（1）“是否诊断DKD？”（2）如果是，第一次诊断DKD是什么时候？对于这一问题，可以分为以下3类：（2.1）基于ACR POCT值新诊断的DKD；（2.2）基于ACR POCT值疑似的DKD；（2.3）既往已知的DKD。B. 为了评估改变治疗的诊断原因，提出了以下三个问题：（1）“药物是否根据实际ACR值进行了更改？”（2）“药物是否根据实际HbA1c值进行了更改？”以及（3）“药物是否根据实际血压进行了更改？”
2. 根据DKD诊断时间（新诊断的DKD、疑似DKD和既往ACR POCT诊断的DKD）、HbA1c值或血压值，对DKD诊断阳性患者的治疗调整进行差异化评估。
3. 根据病例报告表上的用药清单评估血糖和血压控制用药的调整情况。首先评估全组、无DKD患者、确诊/疑似DKD患者的基线用药情况。因此，本研究对确诊/疑似DKD患者的药物调整（剂量增加或减少和启用新药）进行了研究。
为了调查ACR POCT的使用目的和相关性，医生填写了一份包含以下两个问题的问卷：（1）您使用ACR POCT值的目的是什么？（2）“ACR POCT值对您有多重要？”可能有多种回答。采用Mann-Whitney U检验比较T1D和T2D患者的一般临床特征和实验室指标。采用χ2检验比较T1D组与T2D组的百分比值。
二、研究结果
1. 患者特征和实验室指标：首先，我们评估了患者的一般临床特征和相关实验室指标，在接受检查的717名糖尿病患者中，近1/3患有T1D，2/3患有T2D，18名患者（2.5%）患有其他糖尿病类型（如3C型，妊娠期糖尿病）。T1D患者的中位糖尿病病程明显长于T2D患者，值得注意的是，1型糖尿病患者明显比2型糖尿病患者年轻，此外，这与T1D患者相比，T2D患者的体重明显更重，T2D患者的收缩压和舒张压水平均略高于T1D患者，但具有统计学意义，进一步的临床特征见表1。
还评估了血糖控制（HbA1c）和肾功能（ACR、血肌酐和eGFR）的指标，T1D组和T2D组的HbA1c值相似，在肾功能的诊断价值方面，T2D组的ACR值和血肌酐水平显著高于T1D组。ACR值在尿白蛋白A1-A3类中的分布也见表1。进一步评估eGFR在四类中的分布，全组近1/3的患者eGFR轻度下降（G2期：60-89ml/min/1.73m2），1/10的患者eGFR为G3期（a或b）（30-59ml/min/1.73m2）。它与T2D参与者相比，T1D参与者中eGFR G3期的百分比显著较低。此外，在T1D和T2D参与者中，eGFR正常（G1期：＞90ml/min/1.73m2）的参与者百分比不同。
2. ACR POCT对DKD诊断的价值：接下来评估DKD的患病率以及DKD是之前诊断的，还是根据本次ACR POCT值新诊断或疑似的DKD。根据ACR POCT新诊断的DKD指的是确认之前检出的尿白蛋白，而疑似DKD指的是根据问卷上报告的结果，在当前ACR检测中首次检出尿白蛋白（等待在后续访视中确认尿白蛋白）。全组（n=717）包括280例（39.1%）医生报告诊断或疑似DKD的患者。T2D患者中确诊/疑似DKD的患者比例显著高于T1D患者（表2）。
表2. DKD诊断时间点的评估
在确诊/疑似DKD患者（n=280)中，51.8%（145/280）的患者既往有DKD诊断，22.1%（62/280）的患者根据ACR POCT新诊断DKD，25.4%（71/280）的患者疑似DKD。排除后者，即未明确诊断的DKD患者后，根据ACR POCT值诊断为DKD者占30.0%。因此，ACR POCT对DKD的检测具有相关影响。
3. 实验室指标和血压对处方药物的影响：我们评估了根据ACR POCT、HbA1c和血压结果调整治疗方案的情况。根据ACR POCT值，整个组中有18.5%的患者（所有T1D患者的12.3%和所有T2D患者的21.6%）改变了处方药物，T2D组的治疗调整显著高于T1D组。基于ACR POCT的治疗调整最有可能在ACR＞30mg/mmol范围内的患者中进行。此外，根据诊断为DKD的时间评估治疗方案的改变（基于ACR POCT的新诊断的DKD和疑似DKD以及先前诊断的DKD；表3）。根据HbA1c和血压值调整治疗方案，基于HbA1C值，T2D组的治疗调整显著高于T1D组，基于血压值调整治疗方案方面，T2D组的调整幅度也显著高于T1D组。对确诊/疑似DKD患者（n=280）治疗调整情况的调查显示，基于ACR POCT或HbA1c值的治疗调整在T1D、T2D和确诊/疑似DKD患者中的比例相似，此外，根据血压值，T1D或T2D患者与确诊/疑似DKD患者之间的治疗调整没有显著差异。
表3. 整个组和确诊/疑似DKD患者组调整治疗方案的诊断原因
4. 评估降糖和血压基线药物和治疗方案调整：在整个组和确诊/疑似DKD患者中，基线降糖药物使用率最高的是基础胰岛素、二甲双胍和推注胰岛素。此外，对于GLP-1受体激动剂（Ras）和SGLT2is，观察到相对较高的比率。除推注胰岛素外，DKD患者的基线药物治疗率高于无DKD患者（表4）。在确诊/疑似DKD的患者中，31.4%的患者使用GLP-1 RA，27.1%使用SGLT2is作为基线药物。关于治疗的调整，基础胰岛素和推注胰岛素的剂量增加最多，药物剂量减少率总体较低。GLP-1 RA和SGLT2is的新药起始率最高（确诊/疑似DKD患者分别为11.1%和8.9%），二甲双胍和基础胰岛素紧随其后，分别有3.6%和3.2%的确诊/疑似DKD患者开始使用新药。关于降压药物，在整个组和确诊/疑似DKD患者组中，观察到利尿剂和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）的基线药物使用率最高。此外，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂的基线用药率也很高。除“其他”药物类别外，确诊/疑似DKD患者的基线药物治疗率高于无DKD患者：17.6%的参与者和14.3%确诊/疑似DKD患者的其他基线治疗未列入病例报告表（例如乙酰水杨酸，泮托拉唑，胰岛素泵）。很少增加治疗剂量，可观察到最高的增加是ACEis，药物剂量减少和新药启用也很少，最常启用的药物是ACEis。
表4. 降糖和血压治疗的基线药物和调整
5. 使用ACR POCT的目的和重要性：当被问及ACR POCT的使用目的时，所有医生（n=8）回答他们使用ACR POCT值来检查患有或不患有高血压的糖尿病患者。大多数人（87.5%）报告将其用于筛查目的，八分之五（62.5%）表示使用ACR POCT来监测和管理患肾脏疾病的患者或一般高血压患者，进一步的回答在表5。关于ACR POCT的相关性，八名医生中的六名（75%）认为检测试对糖尿病患者非常重要，两名（25%）认为该检测很重要。八名医生中的六名（75%）认为ACR POCT对于非糖尿病患者重要，一名（12.5%）评为非常重要。
表5. 关于ACR POCT的医生调查问卷
三、讨论与分析
这项观察性研究的结果深入了解了ACR POCT在DKD诊断中的作用及其对起始/调整药物的影响及其与医生的相关性，患有T1D、T2D或其他糖尿病形式的患者参与了这项研究。确诊/疑似DKD患者的比例（39.1%）与文献中给出的比例相当，T1D或T2D患者的比例在20%-40%，与T1D患者相比，T2D患者被诊断为DKD的人数显著较多，尽管前者的糖尿病中位病程显著较短，这可能是因为2型糖尿病患者中高血压和肥胖的患病率较高，两者都可能促进DKD的发展。
在本研究中，8.6%的研究人群在就诊时新诊断为DKD，此外，根据ACR POCT值，9.9%的参与者在就诊时被怀疑患有DKD。ACR POCT有可能提高糖尿病患者DKD的检出率。在整个研究人群中，ACR POCT导致18.5%的患者改变了用药，在确诊/疑似DKD患者中，ACR POCT检测导致46.1%的患者改变了用药方案。在DKD组中，这一比例甚至略高于HbA1c检测导致的患者改变用药，并且显著高于血压读数导致的改变用药。因此，该研究表明ACR POCT对患者管理有相当大的影响。根据KDIGO临床实践指南中3种尿白蛋白分类的治疗调整分布显示，A2（ACR 3-30mg/mmol）和A3（ACR＞30mg/mmol）的治疗调整频繁。这与A1级患者相比，A2级和A3级患者的治疗调整率显著较高，这可能与A1级患者可能未患DKD有关。
基线用药评估显示，在整个组和确诊/疑似DKD的参与者中，新药物GLP-1 RAs和SGLT2is的基线用药率较高。此外，在确诊/疑似DKD患者中，这两类药物的新处方率最高，表明其接受度和使用率不断增加。几乎只有T2D患者使用GLP-1 RAs和SGLT2is作为基线药物，此外，在该患者组中观察到这两种药物类别的治疗调整率最高。这两种药物的应用增加与SGLT2is和GLP-1 RAs减少白蛋白尿作用一致，这已在几项针对T2D患者的研究中进行了研究。值得注意的是，瑞士尚未批准SGLT2is和GLP-1 RAs用于T1D。血压治疗的调整不太突出，在这方面，ACEis的治疗调整幅度最大。考虑到新诊断或疑似DKD的人数以及DKD中治疗调整的高百分比，这些数据强调了按照指南建议，至少每年评估ACR值对于糖尿病患者的重要性，在ACR已经增加的情况下应更频繁评估ACR值。
尿白蛋白通常是DKD肾损害的第一体征，并先于GFR下降。ACR的另一个重要作用是预测心血管疾病的风险。它与单纯糖尿病患者相比，eGFR＜60ml/min/1.73 m2的2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加3倍，在任何eGFR下，尿白蛋白程度均与心血管疾病风险、CKD进展和死亡率相关。因此，KDIGO建议在eGFR各阶段纳入尿白蛋白的全面CKD分期。在西方人群中，即使在无任何背景疾病的无糖尿病患者中，ACR也可预测全因死亡率和心血管死亡率。从特罗姆瑟健康调查收集的5,700例健康者10年的数据表明，在10年期间，ACR高的患者往往有增加总死亡率和心血管死亡率的趋势，即使是那些ACR处于临界上限的患者。一项荟萃分析评估了637,315名无心血管疾病史的人超过4年的数据，证实了ACR在心血管疾病预测中的作用。作者认为，eGFR和ACR在预测心血管结局时应考虑在内，特别是当它们已经被用于临床评估时（如在CKD、糖尿病或高血压患者中）或者当心血管死亡和心力衰竭是关注的结局时。还发现试纸尿白蛋白显示出比ACR更小的改善。然而，ACR的检测频率较低，挪威的一项研究评估了2005年至2014年全科医疗中的2型糖尿病护理现状和护理质量的变化，医生每年对80%~90%的患者检测HbA1c、血压和胆固醇，仅对30%的患者进行ACR检测。总体而言，糖尿病管理在2005年至2014年间没有改善，从瑞典100多万人的数据集中获得了类似的图谱。发现每两年进行一次年度尿白蛋白监测的频率很低，38%的糖尿病患者和27%的CKD患者接受了尿白蛋白检测，此外，一项新发表的荟萃分析（130万糖尿病患者的数据）显示了类似的结果，糖尿病患者的ACR检测率为35.1%。
关于ACR POCT的使用目的，所有医生（8/8）均表示使用ACR POCT检查合并或不合并高血压的糖尿病患者，虽然受访人数较少，但这些结果表明ACR POCT被认为是糖尿病患者的相关监测工具。事实上，8名医生中有6名（75%）认为ACR POCT对这一患者群体非常重要。其他的ACR POCT高使用率目的回答包括，筛查（8名医生中的7名[87.5%]）以及对已有肾脏疾病或高血压患者的监测/管理（8名医生中的5名[62.5%]）。8名医生中的6名（75%）回答在无糖尿病的患者中使用ACR POCT很重要。正如执业医生的回答，Shephard及其同事在澳大利亚进行的一项研究所示，ACR POCT可作为肾脏疾病早期检测的筛查工具。在筛查的402例参与者中，82例（20.4%）的结果提示CKD。如今，ACR POCT提供了与实验室ACR检测相当的临床疗效和性能，此外，与在中心实验室ACR检测相比，在全科医疗中实施ACR POCT带来了经济效益并降低了卫生保健部门对每个患者的成本。POCT结果的即时性使得患者的服药依从性和依从性与实验室检测结果相当或更好。此外，患者可以在POCT后立即与治疗医生讨论获得的结果和可能的治疗方案，而不需要进一步预约检查。POCT其他积极方面在节省时间、改进工作流程和流程优化。患者管理糖尿病的积极性高，医生和患者对POCT的使用都表现出很高的满意度。
然而，我们的研究有一些局限性：患者的样本量相对较小，不能代表T1D或T2D患者人群；评估该问卷的中心数量较少；另一个可能的偏倚因素是医生确实知道这项研究，因此，医生填写病例报告表和问卷的客观性可能受到影响；仅研究了ACR POCT对DKD诊断和治疗管理的影响，目前尚不清楚这些药物变化是否会带来长期益处。
结论：综上所述，本研究的结果表明，在日常全科医疗中进行ACR POCT可以提高糖尿病患者DKD的诊断，这可能有助于改善CKD的管理。
编译自：《J Diabetes Sci Technol》. 2023 Mar; 17(2): 428–438.
