ECMO联合PCI治疗出血与血栓并发症临床诊疗案例分析

刘晓辉，医学博士，副主任医师。毕业于苏州大学血液内科，主要从事血栓与止血的检验与临床研究。武汉亚洲心脏病医院血栓与止血管理小组核心成员，负责检验与临床的沟通，长期参与临床查房、会诊及特殊病例讨论，为临床提供相关咨询与诊疗建议。参与并完成国家自然科学基金、湖北省、武汉市课题等多项研究，发表学术论文多篇。

体外膜肺氧合（ECMO）的工作原理是将静脉血从体内引流到体外，经膜式氧合器氧合和二氧化碳排除后再用离心泵将血液注入体内，承担气体交换和血液循环功能。按照血液回输的途径不同，通常ECMO有两种类型：从静脉系统引出动脉回输为静脉-动脉（VA）-ECMO；从静脉引出又注入静脉为静脉-静脉（VV）-ECMO。前者同时具有循环和呼吸辅助功能；后者仅具有呼吸辅助功能。插管方式分经皮穿刺和手术切开两种插管技术。

ECMO术后最常见的并发症是出血，其原因主要是术中大量应用肝素等抗凝药物，以及体外循环过程中血小板损伤消耗；同时，由于血液和人工回路之间的相互作用以及血液成分中剪切力的存在，在ECMO过程中可能会出现凝血障碍，此外，血液中的蛋白质在回路膜上积累、造成膜污染，导致凝血级联的激活，并产生血小板和白细胞聚集到膜表面的风险，一旦酶被激活，因子XII、补体成分、激肽/激肽结合蛋白和纤维蛋白原在凝血级联上被裂解，最终导致血栓形成[1, 2]。

ECMO是一种极具侵袭性的治疗方式，因此需要密切地监测以获得最佳疗效。由于该系统回路功能上的任何缺陷都可能导致严重事件，因此对患者和ECMO回路都要进行监测。与系统相关的并发症可能来自回路的任何部分，如血栓形成、空气栓子、氧合器/泵故障以及与插管相关的问题可能被列为回路并发症[3]。对于患者来说，出血、感染和溶血是最常见的并发症。在ECMO支持期间，出血和血栓并发症是发病率和死亡率的最大风险。根据体外生命支持组织（ELSO）的注册报告，血栓形成的并发症导致回路更换的机率约为20%。

2014年ELSO的回顾性数据显示，手术或置管部位的出血发生率为10~30%，中枢神经系统出血的发生率为2.2~6%。最近一项观察性荟萃分析研究了纳入了1496例VA-ECMO患者，大出血的发生率为13~50%，且与使用肝素期间的凝血功能监测方法直接相关；血栓的发生率在3~12%之间，同样与使用肝素期间的凝血功能监测方法相关[1, 4]。

因此，长期维持ECMO运转需要一种平衡血栓与出血的抗凝策略，以防止血栓沉积和避免过度抗凝导致的出血来维持ECMO运转。

一、患者临床资料

1. 一般情况：患者男，1962年生，汉族，主诉“胸痛4小时余”于2019年3月。患者自述4小时余前突发胸痛，伴出冷汗、面色苍白，持续不能缓解，外院就诊考虑急性心肌梗死，给予药物治疗（具体不详）症状无明显好转，遂转我院，心电图示“急性前壁心肌梗死”（见图1），心脏彩超提示左室扩大、左室前壁节段性运动幅度减低、射血分数（EF）40%（见图2），考虑“急性心肌梗死”诊断明确。

注：前壁高侧壁心肌梗死、室性心动过速

图1. 2019年3月30日在急诊的心电图

于急诊查彩色多普勒超声心动图，观察到“左室节段性室壁运动异常、左心收缩功能减低”（图2）。

图2. 2019年3月30日急诊彩色多普勒超声报告

2. 入院体格检查：神志清楚？淡漠？面色苍白，体温：36.0℃（低体温），脉搏：102次/分钟,呼吸：20次/分,血压：115/85mmHg，血氧饱和度：99%，双肺呼吸音清晰，未闻及明显干湿性啰音？（没有湿啰音），心率102次/分，律齐，第一心音低，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋缘下未触及，双下肢无水肿。心界不大。

3. 急诊化验检查：心肌标志物 血常规分析等。急诊完善术前准备送介入中心行急诊冠脉造影，提示左主干闭塞（见图3）。

图3. 冠脉造影（CAG）图像截图

4. 心内科主任医师查房意见：根据患者病史结合彩色多普勒超声心动图等相关辅助检查，目前诊断为：急性心肌梗死。有急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）指征，急诊冠脉造影提示左主干闭塞，造影术中心电监护示室早频发，并出现室速室颤（图4）、患者出现意识丧失，立即给予200J非同步电除颤、继以胺碘酮150mg静脉推注后1mg/min持续泵入抗心律失常治疗，同时植入主动脉球囊反搏术（IABP），持续胸外按压（LUCAS），同时行经导管血栓抽吸术，可见回旋支显影，因患者心电仍不稳定，送心脏重症监护病房（CCU）继续抢救。

图4. 2019年3月30日18:22急诊造影术中频发室速室颤

5. ECMO团队主任医师查房意见：患者入科时昏迷状态，持续LUCAS胸外按压，持续IABP辅助循环，持续有创呼吸机辅助呼吸，持续泵入血管活性药物（去甲肾上腺素0.5ug/kg/min泵入，肾上腺素0.2ug/kg/min泵入，多巴胺15ug/kg/min泵入）升压维持血流动力学，间断辅以利多卡因抗室性心律失常，但患者再发室速、室颤，于18:10、18:23两次给予200J非同步电除颤，给予尼非卡兰24mg静推后以20ml/h泵入，停用利多卡因、胺碘酮，患者后心电逐渐稳定，血压稳定，根据血压波动情况调整血管活性药物剂量。考虑患者大面积心肌梗死合并心源性休克、交感电风暴，急诊冠脉造影示左主干闭塞，术中因频发恶性室性心律失常，持续LUCAS按压，循环不能维持，建议立即启动ECMO抢救患者生命，经家属同意后，于17:57行ECMO辅助循环。

植入ECMO后，患者血压较前好转，给予肾上腺素0.5ug/kg/min，去甲肾上腺0.3ug/kg/min，尼非卡兰24ml/h持续泵入。患者神志恢复，双侧瞳孔对光反射恢复，可示意交流，遂继续给予镇静治疗。但患者病情危重，左冠罪犯血管未能开通，心梗早期仍可能随时再次出现急性左心衰、心源性休克、心室内血栓形成、恶性室性心律失常、心脏破裂等严重心梗并发症、以及重要脏器出血或栓塞等情况危及生命，需要继续密切观察病情变化。

6. 院长查房意见：考虑到患者为大面积急性心肌梗死合并心源性休克和交感电风暴，虽然经过持续IABP、气管插管呼吸机辅助通气、ECMO辅助治疗目前意识清醒，BP 123/55mmHg，血流动力学尚稳定，但急性闭塞的冠状动脉尚未开通、随时可出现再发心肌梗死、梗死扩展、心肌梗死机械并发症、恶性心律失常、急性肺水肿、急性呼吸循环衰竭风险、以及在治疗期间注意监测电解质酸碱平衡、动静脉血栓形成、重要脏器栓塞、重要脏器出血风险、多器官功能衰竭、猝死等危重情况，远期可能无法脱机、肺部感染加重、呼吸衰竭甚至死亡风险，考虑患者目前情况尚稳定，可积极处理原发基础疾病建议再次急诊行PCI术，尝试开通冠脉。

二、PCI手术简要经过

患者平卧位,常规术野消毒,铺无菌巾，选右侧桡动脉为穿刺点，1%利多卡因10ml局部麻醉。经桡动脉鞘送指引导管至LM开口处，经导管操控指引导丝1至LCX远段，经导管操控指引导丝2至LAD远段，沿指引导丝2送球囊1至LM-LAD病变处，以16-20atm*3-6秒预扩张病变；沿指引导丝2送支架至LM-LAD病变处，以10atm*8秒扩张植入支架；再沿指引导丝送球囊2（非顺应性球囊）至LAD支架内，以14-16atm*3-4秒扩张成型支架。沿导丝2送抽吸导管至LM-LAD病变处行血栓抽吸，重复造影见LM-LAD支架植入处无残余狭窄，无大分支闭塞，术中经过顺利，无术中并发症。

1. 出血初现：手术4小时后，接检验科危急值电话，患者血红蛋白54.5g/L。此时，患者ECMO伤口渗血。且自起用ECMO开始，患者血气提示血红蛋白（Hb）进行性下降：146g/L-H：105g/L-78g/L-6g/L-54g/L-61g/L。穿刺伤口渗血严重（见图5），临床医生给予连续输注12U去白细胞悬浮红细胞；同时因纤维蛋白原降低（PT 14.6s，APTT＞300s，Fib 1.37g/L），间断给予输注新鲜冰冻血浆（FFP）1000ml，冷沉淀凝血因子（冷沉淀，cryoprecipitation）2U。

注：A PCI前 B PCI后

图5. 二次PCI术典型截图

5. 患者出现鼻腔活动性出血，右侧眼眶周围渗出血液

同时观察到患者血小板计数呈进行性下降208-157-110-101.9-76.3-70.8-58-52.6*109/L。患者血小板下降，与PCI围术期和肝素抗凝和抗板治疗可能有关，PCI术中给予肝素5000U（APTT＞300s）+抗血小板静脉欣维宁15ml/h，双联口服抗血小板治疗有关。

2. 检验医师查房意见：当前患者仍在维持较强抗血小板治疗及肝素抗凝，考虑患者原发疾病及血栓高危状态，结合化验单分析一下，考虑到APTT的显著延长和不能排除肝素诱导的血小板减少，建议暂停肝素抗凝，静脉使用抗血小板治疗（欣维宁7ml/h持续泵入），同时针对出血部位进行局部处理，如鼻腔压塞处理（右侧鼻腔填塞，可吸收纳西棉1根+膨胀海绵1根剪成长6-7cm与1.5cm两根），后出血停止。

3．常规治疗：（1）镇静、镇痛降低氧耗，ECMO辅助循环、有创呼吸机辅助呼吸增加氧供，IABP辅助降低心脏后荷、心功能支持，补充白蛋白注射液减轻心肌水肿。（2）利多卡因联合III类抗心律失常药物尼非卡兰（0.3ug/kg/h）维持窦律，循环稳定、心电稳定情况下，逐步下调药物，控制容量，同时加强利尿脱水减轻心脏前负荷。（3）肝素抗凝维持管道通畅、预防机械辅助设备、深静脉血栓形成。（4）小剂量肠内营养液（力适康）胃灌，以维持胃肠道胃粘完整性，预防胃肠道菌群移位。（5）加强脏器功能支持：抑酸护胃、调整血容量、维持内环境稳定、预防性抗感染、加强营养支持治疗。（6）护理方面应注意保护性隔离，手卫生等，加强手卫生、预防深静脉血栓形成（DVT）、预防AVP，加强口腔护理、气囊压维持在20-30cmH2O、采用密闭式吸痰管、湿化管道每日更换等护理工作。

4. 合并感染后出现出凝血紊乱：尽管上述综合管理和严密监测情况下，患者于4月5日出现体温偏高（37.3℃），痰培养阳性并出现真菌感染（见图6A），双下肢肌间静脉血栓形成，双下肢可见少量花斑，插管处有附壁血栓形成，于3天后（4月8日）再次发生鼻出血，同时患者四肢、臀部、腰部及大腿根部出现大面积散在瘀斑（见图6B）。考虑患者感染情况，联合抗感染与抗真菌治疗，即美罗培南1.0g Q8+莫西沙星 0.4g Qd+氟康唑200ml Qd抗感染治疗。针对同时存在静脉血栓、插管处附壁血栓形成及出血问题，如何处理血栓和出血问题，可以请检验科专家针对出凝血问题进行分析，协助管理出血与血栓并发症。

图6 A. 患者痰培养阳性

图6 B. 插管处附壁血栓形成（左）；

上调抗凝后大腿根部插管处伤口渗血（右）

5. 检验医师查房意见：检验查房时与灌注科及CCU团队综合评估后，结合患者当前出凝血检测结果（见图7），以PT、APTT延长为主要问题，DD轻度升高，建议继续肝素抗凝（剂量）、补充新鲜冰冻血浆（200ml）以增加凝血因子，并动态关注血红蛋白及血栓标志物（如凝血酶-抗凝血酶复合物、D-Dimer）等指标变化。输注后伤口渗血较前有所减轻。

图7. 上调抗凝后发现出血时的凝血结果

6. ECMO持续抗凝过程中，患者再次发生出血：4月10号，患者下肢插管处渗血不止，压迫止血无效，纱布称重估计出血量约为200ml左右，此时的出血是否与抗凝（肝素700U/h，倍林达90mg bid，阿司匹林100mg Qd）有关，如何处理？复查患者血常规 凝血指标。

7. 检验医师查房建议：（1）针对血常规和凝血指标进行分析........；（2）床旁仔细查看患者出血的特点，出血速度较快可能是动脉血管出血；（3）动脉导管穿刺伤口处的缝合需进一步加强，单纯靠压迫达不到止血效果，建议行外科缝合；（4）考虑到动脉的止血需要更多依靠血小板功能，而该患者一直在进行双联抗血小板治疗，建议增加去氨加压素（DDAVP）药物，可增强血小板的黏附。外科再次进行伤口缝合后，出血量显著降低（见图8）。

图8. 左股动静脉伤口渗血明显减少

三、患者转归

4月15日，心电监护提示窦性心律，查体：镇静状态，无呼吸困难，T36.9℃，BP110/60mmHg，心率94次/分，指脉氧饱和度100%，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，双肺呼吸音粗糙，双下肺可闻及湿性啰音，心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛，白细胞计数9.09 109/L，钾测定4.25mmol/L，肾小球滤过率73ml/min，血清总胆红素56.1μmol/L；超敏C反应蛋白122.74mg/L，血清乳酸脱氢酶584U/L，丙氨酸氨基转移酶116.2IU/l（正常范围），血清总蛋白56.7g/L，降钙素原0.43ng/ml，血浆D-二聚体29.874ug/ml（正常范围），肌钙蛋白I 4.62ng/ml（正常范围），proBNP，有停用ECMO辅助指征，于床旁撤除管道，患者成功渡过ECMO期间恶性心律失常、感染、血栓与出血并存等复杂临床情况，于5月7日出院。

1. 出院后治疗方案：（1）清淡饮食，加强营养，禁烟酒，在家人帮助下适度运动，并注意休息，避免受凉感冒；监测血压、脉搏。（2）按医嘱服药（倍林达，拜阿司匹林，万爽力缓释片，喜格迈，螺内酯片，地高辛片，盐酸伊伐布雷定片，瑞舒伐他汀钙片，葡醛内酯片，思达美可，呋塞米片，注意有无牙龈出血、消化道出血、肢体瘫痪、不明原因肌痛等症状，一旦发现及时就诊，并在医生指导下调整用药。如无禁忌，两种抗血小板聚集药物联合服用至少一年，之后长期服用阿司匹林。（3）10天后门诊复诊，必要时需调整用药。之后第1、3、6、12个月门诊复诊，查血常规、肝功能、肾功能、肌酸激酶、电解质、肌钙蛋白proBNP/心脏彩超及心电图等；如有不适随时就诊。

四、病例特点与相应思考

本例患者胸痛4小时余入院，介入中心行急诊冠脉造影提示左主干闭塞，心电监护示反复恶性室性心律失常合并心源性休克，血流动力学不稳定，立即植入IABP，给予LUCAS胸外持续按压，后续接ECMO以辅助心功能，完成罪犯血管的开通，后续在系统治疗包括纠正心律失常、抗感染特别是出凝血方面进行综合管理，本病例针对PCI术联合ECMO的出凝血管理方面的经验进行总结，大致共经历了三个阶段：

第一阶段：因患者大面积心肌梗死合并心源性休克、交感电风暴，急诊冠脉造影示左主干闭塞，术中因频发恶性心律失常，持续LUCAS按压，循环不能维持，启动ECMO维持血流动力学稳定，紧急开通闭塞的冠状动脉、恢复冠脉血流，抢救患者生命。大量血液制品在ECMO期间应用，同时肝素抗凝，静脉联合双联抗血小板治疗。后出现鼻腔活动性出血，右侧眼眶周围渗出血液，血红蛋白进行性下降和血小板进行性减少。

对于AMI患者已行PCI术后、ECMO辅助期间，抗凝抗血小板强度的维持情况需要保持与单纯PCI术后或单纯ECMO辅助患者一致的强度吗？当患者已经发生出血，但又需要维持ECMO管道的正常运行，此时的抗凝抗栓该何去何从？此外，在此期间，大量血液制品在ECMO期间的应用对于出凝血是帮助还是挑战？

第二阶段，患者发生感染，双下肢肌间静脉血栓形成，双下肢可见少量花斑，插管处有附壁血栓形成，上调抗凝剂量后，于3天后再次发生鼻出血。可见，出血与血栓同时发生在此时，患者又继发真菌感染，这类情况在ECMO辅助治疗的患者中并不少见，出凝血管理上该如何进行？

第三阶段，患者再次下肢插管处渗血不止，压迫止血无效。那么，此时的出血是否因抗凝所致，该如何处理？

该患者在ECMO辅助期间反复发生血栓、出血或血栓与出血并存的事件，比较具有代表性。但同时也让我们反思，出现这种情况的原因并总结相对应的处理措施或经验。鉴于目前还没有针对ECMO患者抗凝的特异性监测指标，那么如何利用好已有的出凝血项目为该类患者服务就成为一个比较有挑战性的课题。在该类患者的治疗中，我们发现，ECMO早期（第一个24~48小时），受手术本身或药物使用的影响，患者通常处于出血高危风险中，此时的凝血监测应增加频率，一般建议临床每4~6小时一次；待ECMO运行至第3天左右，患者情况稳定，可将监测频率减少至每8~12小时一次，但如果患者出现指标异常，需调整抗凝强度时，则每次调整后应再次送检；ECMO后期的维持治疗时，基本上以血栓风险多见，此时的监测则以防止血栓形成为主要目标，在常规凝血检测的基础上，结合血栓标志物（FDP、D-二聚体）以及新型的血栓分子标志物凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）动态变化能够有效地帮助临床分析患者当前的血栓状态，或进行提前预判，并根据结果采取相应治疗措施。

结合患者病情及临床需求，武汉亚洲心脏病医院检验科对现有出凝血指标进行合理重组，针对ECMO患者的特点，将PT、APTT、Fib、Anti-Xa、D-二聚体五项作为日常监测的组合指标，既能发现常规凝血的异常（PT、APTT、Fib），又能监测肝素药物浓度（Anti-Xa），同时也兼顾了对于血栓的监控（D-二聚体）；再辅助以血常规、必要时进行的血栓弹力图、TAT等指标，一旦发现异常，可及时联系临床进行相应处理，从而达到对患者出凝血全面的、动态的监控及管理。

虽然没有最佳监测指标，但临床医生和检验医师相配合，利用实验室能够提供的手段，结合患者临床表现的变化，确保ECMO正常运转，随时调整患者的出凝血治疗策略，才能保证患者ECMO辅助期间的总体安全性。

五、相关知识点

ECMO通路是由异体材料构成的复杂管道系统，通常涂有抗凝剂（肝素），并包括一个具有大表面积的膜式氧合器。ECMO期间出血和血栓形成的病因很多且复杂。即便使用了生物相容性材料，当血液暴露在管路即膜肺等材料表面时，凝血级联反应被激活，凝血因子和血小板逐渐被消耗及后续的活化纤维蛋白被溶解[5, 6]；而重症患者通常合并多脏器功能受损、感染/脓毒症和过度炎症反应，进一步加重了炎症/凝血系统的紊乱。

启动ECMO需要充分的抗凝支持，以避免纤维蛋白沉积从而形成致命的血栓。“抗凝治疗的关键在于降低血栓发生率的同时，又足以预防出血事件的发生”，然而现实是，即便给予最佳的抗凝剂量、进行了最完善的监测系统，抗凝期间的出血并发症仍然是ECMO期间发生死亡的主要因素，如何达到精准抗凝成为ECMO支持期间的一大挑战[7]。ECMO运转早期，一方面管道涂层均具有或多或少的抗凝效果，一方面患者刚经受大的病情变化或手术，体内出凝血还未稳定，除血栓风险极高者，一般无需过多抗凝，此阶段主要以勤监测、多观察为主，如PT、APTT延长，或血小板计数、Fib显著下降，或血栓弹力图反映患者综合凝血状态以低凝为主要表现，则多数将伴有出血风险，此时宜以补充相应血液制品或药物制剂为主。

ECMO的理想抗凝是即不发生血栓，也不发生出血。现实的最佳抗凝，应该是让ECMO维持血栓和出血风险都低的状态。想要实现这种状态，就需要合适的监测指标。

常规情况下，体内凝血酶仅微量生成，处于凝血平衡状态。凝血酶是血栓形成中最重要的环节，一旦凝血酶大量生成，血栓风险极高[8]，因此，定量检测凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）的变化即可间接且早期地反应患者血栓风险。如果体内形成大量凝血酶，凝血酶将促进纤维蛋白原还原成纤维蛋白，在纤溶酶的作用下进一步生成纤维蛋白原降解产物（FDP），以及胶联纤维蛋白进一步降解成D-二聚体。因此，FDP和D-二聚体的检测则反映体内是否有血栓形成。

对有活动性出血或者近期有出血史的患者需ECMO支持时，如果使用标准的ECMO抗凝，会同步加重患者本身的出血风险。当患者流过ECMO初始期的出血风险，则将随着辅助时间延长，管道涂层抗凝效果消耗，并发感染等多种因素慢慢向血栓倾向发展，此时可动态监测TAT、FDP、D-二聚体等血栓标志物，若这些指标较为平稳，没有出现急据升高（2倍倍增），可以选择不抗凝或微量抗凝；如果出现检测结果快速升高，或出现可证实的血栓形成，则要相应上调抗凝强度。

综合以上复杂情况，我们提出针对ECMO合并PCI 这种特殊而又并不少见的临床情况，使用“血栓标志物指导下的ECMO低强度抗凝方案”，即以血栓标志物为监测主要目标，同时辅助以其他实验室检测项目，各个结果综合分析，并据此动态调整患者的出凝血管理方案。以有助于解决ECMO期间的出凝血决策问题，为患者提供真正的安全保障。

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