易栓症的风险因素和实验室检测

易栓症（thrombophilia）一词是由Egeberg于1965年首先提出。易栓症不是单一疾病，而是指由于遗传性或获得性缺陷，或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病或状态，根据临床症状、体征及实验室检查，将其分为遗传性和获得性两类。主要的临床特点是血栓易发倾向，多以静脉血栓栓塞性疾病（VTE）形式出现。血栓性疾病是复杂的多基因和环境因素共同作用引起的疾病。

本文就易栓症的遗传性危险因素、获得性危险因素以及实验者检测三个方面进行介绍。

一、易栓症的遗传性危险因素

1.  AT-Ⅲ缺陷症：AT-Ⅲ是血浆中最重要的抗凝物质之一，是丝氨酸蛋白酶抑制物家族中的成员，其作用占血浆中全部抗凝血酶活性的70%～80%。AT-Ⅲ缺陷可导致抗凝作用不同程度降低。

2. 遗传性PC、PS缺陷症：1981年Griffin等首次报道了遗传性PC缺陷症。生理条件下，PC主要是以无活性的酶原形式存在，被内皮细胞表面的凝血酶和血栓调节蛋白复合体激活后成为APC，在协同因子PS存在时，APC通过选择性地降解因子Ⅴa和Ⅷa，使二者失活，从而发挥抗凝作用。

3. 凝血因子V基因Leiden突变和活化蛋白C抵抗：凝血因子V基因Leiden突变是由荷兰Leiden大学的研究人员首次发现。凝血因子V基因Leiden突变后，APC对凝血因子V的灭活作用明显减弱而造成血液高凝状态。凝血因子V基因Leiden突变的发生率在欧洲高加索人最高，而中国汉族人、东南亚、澳大利亚、非洲以及拉丁美洲的发生率却不足万分之一。

4. 凝血酶原G20210A突变：1996年，Poort等发现凝血酶原基因3′端非转录区20210位鸟嘌呤突变为腺嘌呤（G-A），此突变可增高血浆凝血酶原的水平，同时增高静脉血栓发生的风险。

5. MTHFR基因突变：MTHFR在同型半胱氨酸代谢中起着十分重要的作用。高同型半胱氨酸血症造成内皮结构损伤、功能异常，刺激血管平滑肌细胞增生，破坏机体凝血和纤溶系统的平衡，影响脂质代谢，使机体处于高凝状态，容易形成血栓。Nelen等对10个多中心的临床资料进行病例对照研究发现，高同型半胱氨酸血症患者发生复发性流产的概率增加了3～4倍。提示MTHFR基因突变对血栓危险性的增加有重要作用。

6. PAI-l基因突变：PAI-1是血循环中抑制纤溶活性的主要物质，其水平升高可导致纤溶活性降低，从而增加血栓的形成，是血栓性疾病的独立危险因素之一。已有研究证实PAI-1基因突变与多种血栓栓塞性疾病的发生密切相关。

二、易栓症的获得性危险因素

静脉血栓的获得性危险因素以抗磷脂抗体、手术和（或）外伤、肿瘤为主。北京协和医院672例静脉血栓的回顾分析结果表明与国外一致，前3位的获得性危险因素为抗磷脂抗体（狼疮抗体阳性者占27.2％，抗心磷脂抗体阳性者为7.8％，2种同时阳性者为3.8％）、外伤和（或）手术（31.1％）、肿瘤（17.1％）。

1. 抗磷脂抗体：抗磷脂抗体是较常见的获得性易栓症。抗磷脂抗体患者血栓形成的发生率为30％～40％。血栓既可发生于动脉，也可发生于静脉，但以静脉为主，占70％左右。抗磷脂抗体阳性患者发生静脉血栓的危险性比正常人高约l0倍。在一些抗磷脂抗体阳性患者的血清中发现了针对PC、PS或凝血酶调节蛋白等抗凝蛋白的抗体，这可能是造成患者的易栓倾向。在年龄小于45岁的急性心肌梗死患者中，20％有抗磷脂抗体，且有明显的再梗死危险。50岁以下的脑动脉缺血事件患者中40％左右有抗磷脂抗体。

2. 手术和创伤：手术和外伤导致血栓形成的主要原因是组织因子的释放、血管内皮损伤及术后制动等。据国外资料，如不采取预防血栓的措施，手术相关的静脉血栓发生率可达50％，由于大多无症状或症状轻微，易被忽视。不同类型的手术静脉血栓的发生率有很大差异，尤以骨科和神经外科手术的发生率为最高，髋关节和膝关节成形术的血栓发生率为30％～50％，即使在预防性抗凝治疗下，仍在l％～3％。腹部手术可达30％，妇科和泌尿科手术也有较高的静脉血栓危险。严重创伤，尤其是头部创伤、脊髓损伤、骨盆骨折、下肢骨折，静脉血栓形成的危险性曾经高达50％～60％。

3. 恶性肿瘤：恶性肿瘤患者中静脉血栓形成的发生率高达3％～18％。在各种恶性肿瘤中，以腺癌更易引发血栓。恶性肿瘤引起静脉血栓的机制有多方面，包括肿瘤组织释放组织凝血活酶样物质、肿瘤机械性阻塞静脉、患病后活动减少、手术、放化疗等。

4. 年龄：年龄是最大的获得性危险因素，老年人静脉血栓形成的危险性比儿童高近千倍。可能的原因包括老年人活动减少、肌张力减低、慢性病增多、静脉受损、凝血因子活性增高等。

5. 长时间制动：在瘫痪、久病和术后卧床、石膏固定等情况下，由于通过肢体肌肉活动促进静脉回流的功能受到影响，导致血流淤滞，易发生静脉血栓。长时间飞行后易发生静脉血栓的现象被称为“经济舱综合征”。FV Leiden、肥胖和口服避孕药的患者发生旅行相关血栓危险性更大。

6. 口服避孕药和激素替代疗法：研究证明，服用口服避孕药，即使小剂量，静脉血栓形成的危险性增加4—8倍。由于担心单用雌激素会增加子宫内膜癌的发生率，目前激素替代疗法（HRT）通常联合应用1种雌激素和1种孕激素。最近不少研究表明，HRT可使静脉血栓的危险增加2—4倍。口服避孕药和HRT可使FVII、FIX、FX、FXII和FXIII水平增加，多种抗凝蛋白水平降低，破坏了正常的止血平衡，从而导致血栓形成。

7. 妊娠和产褥期：据估计，年龄小于35岁的妇女妊娠期间急性深静脉血栓的发生率为0.6％，年龄大于35岁者为1.2％，是同龄非妊娠妇女的l0倍。有非妊娠期静脉血栓既往史或有静脉血栓家族史的妇女，妊娠期静脉血栓的危险性较高。产褥期发生静脉血栓的危险性亦增加，且比妊娠期危险性高。

8. 高水平凝血因子：凝血因子活性的正常范围较大，一般在0.50～1.50。高水平的凝血酶原、FXⅢ、FⅨ、FⅪ以及高水平的凝血酶激活的纤溶抑制物可使静脉血栓的危险性增加2—3倍。从家庭聚集现象和有些凝血因子随年龄增长而增长来看，高水平凝血因子可能为获得性因素综合所致。

三、易栓症的实验室检测

根据有关的国际和国内易栓症的诊疗指南和专家共识，建议对中国人群进行遗传性易栓症的实验检测的常见项目包括：抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的活性。存在抗凝蛋白活性下降的个体，有条件时应进行相关抗原水平的测定，明确抗凝蛋白缺陷的类型。哈萨克、维吾尔等高加索血统的少数民族人群除了筛查上述抗凝蛋白，还应检测活化蛋白C抵抗症（因子V Leiden突变）和凝血酶原G20210突变。上述检测未发现缺陷的VTE患者，建议进一步检测血浆同型半胱氨酸、因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和纤溶蛋白缺陷等。建议筛查遗传性易栓症的对象包括下列情况：①发病年龄较轻（<50岁）；②有明确VTE家族史；③复发性VTE；④少见部位（如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等）的VTE；⑤特发性VTE（无诱因VTE）；⑥女性LI服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE；⑦复发性不良妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）；⑧口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死；⑨新生儿暴发性紫癜。

对于可疑抗磷脂综合症的获得性易栓症的患者，建议检测：抗磷脂抗体检测，包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂（aCL）抗体和抗β2糖蛋白I（β2-GPI）抗体。LA的检测应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少l周后进行。抗磷脂抗体作为抗磷脂综合征的诊断条件之一，应至少一项抗磷脂抗体两次检测阳性，且两次检测至少间隔12周。

综上所述，血栓性疾病是复杂的多基因和环境因素共同作用引起的疾病，其中已知的、造成遗传性易栓症的部分危险因素主要有AT-Ⅲ缺陷症、遗传性PC、PS缺陷症、凝血因子V基因Leiden突变和活化蛋白C抵抗、凝血酶原G20210A突变、MTHFR基因突变、PAI-l基因突变等，仍然需进一步探讨与研究以便发现更多的相关病因，来提高实验室的诊断和临床治疗水平。

  沃芬医疗器械商贸（北京）有限公司 供稿