癌症患者应用第四代人类免疫缺陷病毒检测的假阳性频率预测与临床管理

作者: 5940
作者单位:编译丨本刊编辑部 2024-12-24

【摘要】目的 目前用于HIV筛查的第四代(4th-gen)人类免疫缺陷病毒(HIV)-1/2 抗体/抗原(Ab/Ag)联合免疫检测比以前的检测方法具有更高的灵敏度,但多达20%的患者会出现假阳性结果,目前还缺乏对癌症患者的大规模观察。方法 对得克萨斯大学MD Anderson癌症中心(2016年3月至2023年1月)就诊的癌症患者进行了一项回顾性研究,这些患者的第四代ARCHITECT HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果呈阳性(反应性)。分析了根据美国疾病控制与预防中心(CDC)标准定义的阳性和假阳性结果患者的特征。结果 共有43,637例患者接受了第四代HIV筛查,其中293例第四代HIV检测结果呈阳性。21例患者因未罹患癌症而被排除在外。在剩下的272例患者中,78例(29%)的检测结果为假阳性,这些患者都没有延误癌症治疗,但有26%的患者感到精神痛苦。多变量logistic回归分析确定了5个出现假阳性结果的预测因素:年龄>60岁(校正比值比[aOR],6.983;P<.0001),女性(aOR,6.060;P<.0001)、种族/民族(黑人:aOR,0.274;西班牙裔:aOR,0.236;P=.002)、梅毒合并感染(aOR,0.046;P=.038)和植物生物碱疗法(aOR,2.870;P=.013)。结论 近三分之一的癌症患者会出现第四代HIV检测结果的假阳性。医生应该意识到这一患者群体中,HIV筛查结果的假阳性率很高。这些发现可能会对有关检测的咨询产生影响,尤其是对那些感染HIV的低风险人群。

【关键词】人类免疫缺陷病毒;血液系统恶性肿瘤;实体瘤;第四代HIV联合免疫检测

目前,第四代HIV-1/2抗体/抗原(Ab/Ag)联合免疫检测人类免疫缺陷病毒(HIV)筛查技术产品已上市,并已纳入全球HIV的诊断算法。上一代HIV筛查检测法的一个局限性是出现假阴性结果,这是由于该检测法在感染HIV后需要较长时间才能检测到病毒。第四代HIV-1/2 Ab/Ag免疫检测可检测HIV-1/-2 Ab和HIV p24 Ag,从而缩短了检测HIV的时间,这种检测方法的灵敏度和特异性都很高,超过99% 的检测率。然而,HIV检测的假阳性结果仍然是诊断方面的一个难题,这可能会给等待确诊检测的患者带来巨大的精神压力,还可能导致不必要的检查、不必要的抗逆转录病毒治疗以及癌症患者肿瘤治疗的潜在延误。在妊娠、自身免疫性疾病和各种感染(如SARS-CoV-2、疟疾、结核病、弓形虫病、血吸虫病和立克次体病)等各种情况下的患者中,都曾出现过艾滋病毒检测结果呈假阳性的情况,然而,目前还缺乏针对癌症患者的大规模观察。在当前的研究中,我们检查了癌症患者中第四代HIV-1/2 Ab/Ag组合免疫检测结果假阳性的频率、患者特征、预测因素和管理。

一、研究对象与方法

1. 研究对象:我们对2016年3月4日至2023年1月31日期间在得克萨斯大学MD Anderson癌症中心接受第四代HIV-1/2 Ab/Ag组合免疫检测筛查的患者进行了回顾性分析。收集的数据包括人口统计、癌症分期、癌症治疗,以及第四代HIV-1/2 Ab/Ag组合免疫检测结果的管理,非癌症患者被排除在外。将假阳性结果的特征与阳性结果(即HIV感染)的特征进行比较。所有患者均使用ARCHITECT HIV联合Ab/Ag检测进行HIV筛查。将信号与截止值(S/CO)比值≥1定义为阳性,S/CO比值<1定义为阴性。用HIV Geenius HIV-1/2 Ab确证检测法和Abbott实时HIV-1病毒载量检测法进行进一步确证检测。Abbott实时HIV-1病毒载量检测的定量范围为40-10,000,000拷贝/mL。HIV检测结果由初级医务人员或传染病专科医生解读。

2. 研究定义:如果患者随后有阳性HIV-1核酸检测(NAT)结果(即本研究中Abbott实时病毒载量检测)或阳性HIV-1/2 Ab分化免疫检测结果(即本研究中Geenius HIV-1/2 Ab确证检测),则第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测的阳性结果被定义为真阳性。如果患者随后的HIV-1 NAT结果和HIV-1/2 Ab分化免疫检测结果均为阴性,则第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测的阳性结果被定义为假阳性。根据与SARS-CoV-2相关的第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测假阳性结果的数据,如果患者在第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测出现假阳性后2周内,SARS-CoV-2病毒RNA检测(实时聚合酶链反应)阳性,则被视为具有SARS-CoV-2相关的第四代HIV-1/2 Ab/Ag 联合免疫检测假阳性结果。在第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果为假阳性的患者中,我们寻找任何其他假阳性的感染性疾病血清学结果(如果有的话)。这些检测包括乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体、戊型肝炎免疫球蛋白G/免疫球蛋白M、弓形虫血清学和克氏锥虫血清学。妊娠的定义为诊断癌症时已怀孕,晚期恶性肿瘤定义为HIV检测后1年内发生癌症相关死亡,精神困扰定义为收到第4代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测阳性结果后受到精神困扰。

3. 统计学分析方法:视情况采用χ2检验或Fisher精确检验比较分类变量,使用独立t检验或Mann-Whitney U检验比较连续变量。采用Logistic回归确定第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测假阳性结果的独立危险因素或保护因素。首先,进行了单变量分析,以评估单个变量对第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果出现假阳性的影响,考虑的变量包括年龄、性别、种族/民族、合并感染或病症、潜在癌症和化疗方案。然后,将单变量分析中P<0.25的所有变量纳入完整的多变量Logistic回归模型中,并使用向后消除程序将完整模型简化为最终模型,以使模型中剩余的所有因素都具有显著的P值(P<0.05)。所有检验均为双侧检验,显著性水平为0.05,统计分析使用SAS 9.4版软件进行。

二、研究结果

1. 患者特征:研究期间,共有43,637例患者接受了第四代HIV-1/2 Ab/Ag组合免疫分析的HIV筛查。共有293例患者出现阳性结果,但有21例患者因未患有癌症而被排除在外。在其余272例第四代HIV-1/2 Ab/Ag组合免疫检测阳性结果的癌症患者中,78例(29%)出现假阳性结果,194例(71%)真阳性结果,表明HIV感染(见图1)。

在272例第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测阳性结果的患者中,105例(39%)年龄>60岁,189例(69%)为男性,147例(54%)为白种人,156例(57%)患血液系统恶性肿瘤,161例(59%)患未经治疗的癌症(表1)。在接受癌症治疗的111例患者中,最常见的治疗方法是烷化剂(n=100,90%)、抗代谢物(n=98,88%)和植物生物碱(n=51,46%;表1)。

表1. 癌症患者第四代人免疫缺陷病毒1/2抗体/抗原联合免疫检测真阳性和假阳性结果的特点

注:a采用Firth logistic回归进行单变量和多变量分析(如果适用);b在单变量分析中,基于P≤.25将变量输入到初始多变量logistic回归模型中,后来由于模型中缺乏统计显著性(P≤.05)而通过向后消除程序从最终模型中删除。多变量logistic回归分析确定了5个出现假阳性结果的独立预测因素:年龄>60岁(校正比值比[aOR],6.983;95%置信区间[CI],3.412-14.293;P<.0001),女性(aOR,6.060;95% CI,2.842-12.920;P<.0001)、种族/民族(黑人:aOR,0.274;95% CI,0.092-.819;西班牙裔:aOR,0.236;95% CI,0.093-.596;P=.002)、梅毒合并感染(aOR,0.046;95% CI,0.003-.840;P=.038)和植物生物碱疗法(aOR,2.870;95% CI,1.251-6.583;P=.013)。

注:缩写:HIV,人类免疫缺陷病毒;a所有被排除的患者都感染了艾滋病毒

图1. 当前研究的患者选择

2. 假阳性结果的管理:在78例第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果为假阳性的患者中,51例(65%)转诊至传染病专科。在27例患者(35%)中,这些结果仅由初级医务人员处理,但可能同传染病专科医生的“沟通”会诊。20例患者(26%)报告说在收到HIV筛查结果后感到精神困扰。这些患者均未出现癌症治疗推迟、失去临床试验机会或接受抗逆转录病毒治疗的情况。在第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果为假阳性的78例患者中,31例(40%)接受了同一检测方法的重复检测,初次和重复检测之间的中位持续时间为4个月(四分位距,0.5-6个月)。在接受重复检测的31例患者中,17例(55%)的重复检测结果非阳性,因此未接受进一步检查;14例患者(45%)的重复检测结果仍为假阳性(图1)。重复检测的原因包括初次的假阳性结果(17例患者,55%)或准备接受新的癌症治疗方案(14例患者,45%),两组患者接受的肿瘤治疗差异无统计学意义。

3. SARS-CoV-2患者的假阳性结果:在第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果假阳性的78例患者中,7例(9%)在假阳性结果出现后2周内感染SARS-CoV-2。7例患者HIV-1 NAT结果均为阴性。2例患者还使用相同的第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测法进行了重复检测(1例在6个月时,1例在1年时)。重复检测的结果均为阴性。根据logistic回归分析,SARS-CoV-2不是假阳性结果的显著预测因素。

4. 其他感染血清学检测中的假阳性结果:第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果为假阳性的患者均未出现其他假阳性结果,包括乙型肝炎核心抗体、丙型肝炎抗体、戊型肝炎血清学检测、弓形虫血清学检测或克氏锥虫血清学检测。一名44岁的骨髓纤维化女性患者每周接受鲁索利替尼(一种小分子抑制剂)和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗2年,结果发现她的第四代HIV-1/2 Ab/Ag合免疫检测结果出现了假阳性。值得注意的是,在出现阳性检测结果的4个月前,她的第四代HIV-1/2 Ab/Ag组合免疫检测结果为阴性。此外,在出现假阳性结果6天后,再次进行的第四代HIV-1/2 Ab/Ag组合免疫检测结果也为阴性。尽管有这种治疗史,但在logistic回归分析中,IVIG和小分子抑制剂都不是预测假阳性结果的重要因素。

三、讨论与分析

据我们所知,本研究首次在癌症患者中分析了第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果的假阳性。发现癌症患者的假阳性率为29%,尤其是年龄大于60岁、女性和接受植物生物碱治疗的患者。此外,在艾滋病毒检测结果呈假阳性的患者中,有26%的患者报告在收到检测结果时感到精神痛苦。导致第四代HIV-1/2 Ab/Ag组合免疫检测结果出现假阳性的原因有很多,可分为分析前、分析中或分析后因素。分析前因素可能涉及样本交叉或污染,分析因素包括抗体交叉反应,分析后因素包括非阳性结果被不准确地报告为阳性(笔误)或涉及不同S/CO比值的情况。

关于癌症患者中第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果的假阳性文献报告总结于表2。在非癌症人群中,与男性和年轻人相比,女性和老年患者的第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果的假阳性率较高。在本研究中也观察到了这种模式。在非癌症人群中,由于怀孕、自身免疫性疾病发病率较高以及HIV本身发病率较低(检测前概率较低),女性结果的假阳性率可能高于男性。在本研究中,出现假阳性结果的患者均未妊娠,并且自身免疫性疾病在单变量分析中是一个显著因素,但在多变量分析中不是。在美国,黑人和西班牙裔的HIV感染率高于白人。在我们的多变量分析中,黑人和西班牙裔癌症患者出现假阳性结果的可能性低于白人癌症患者。HIV感染者与HBV、HCV、梅毒的合并感染率较高。然而,在我们的分析中,只有梅毒是假阳性结果的阴性预测因素,HBV/HCV感染与假阳性结果无关。HBV和HCV感染可能不是癌症患者假阳性结果的阴性预测因素,因为HBV和HCV在癌症患者中的感染率也高于普通人群。事实上,HBV和HCV感染会增加罹患某些癌症的风险。

表2. 文献中已发表的癌症患者HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测假阳性结果的病例报告

最近的一项研究表明,它与非SARS-CoV-2的患者相比,SARS-CoV-2患者的第四代HIV-1/2-Ab/Ag联合免疫检测结果的假阳性率更高,研究人员推测假阳性结果可能是由于SARS-CoV-2多肽模拟p24 Ag所致。在我们的研究中,9%的假阳性结果中出现了SARS-CoV-2,但在多变量分析中,SARS-CoV-2并不是假阳性结果的预测因素,这可能是由于该亚组患者样本量较小。值得注意的是,一例转移性前列腺癌患者的第五代HIV Ab/Ag免疫检测出现假阳性的报告也可能与p24 Ag的交叉反应有关。

文献报道了在对寄生虫感染的早期免疫应答过程中,自身免疫性疾病或CD5阳性B淋巴细胞产生的非特异性抗体导致HIV免疫检测结果假阳性的病例。然而,这些研究都没有专门针对癌症患者。在本研究中,癌症类型或分期不是第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测结果假阳性的显著预测因素。然而,在我们的单变量分析中,假阳性组有更多的急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤或骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤患者。这些恶性肿瘤在假阳性组中所占比例较高,可能与第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测产生的某些抗体有交叉反应有关。

特定化疗药物与HIV免疫检测之间也有可能发生交叉反应,从而可能导致假阳性结果。在我们的多变量分析中,发现使用植物生物碱(紫杉醇、多西他赛、长春碱和长春新碱)是假阳性结果的阳性预测因素。紫杉醇和多西他赛来源于紫杉,长春碱和长春新碱来源于长春花。在此研究之前,接触植物生物碱与假阳性结果无关。ARCHITECT HIV Ab/Ag联合检测法(我们研究中使用的第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测法)仅在接受小鼠单克隆抗体治疗的患者中与人抗小鼠抗体有交叉反应。药物引起的血清学假阳性检测结果已有报道。例如,某些抗微生物药物会引起1,3-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖的假阳性,进一步的研究可以关注特异性抗肿瘤药物或其部分氨基酸衍生的骨架、药物载体或肿瘤溶解后释放的抗体是否会诱导与这种HIV检测的交叉反应。我们的研究结果表明,HIV检测的假阳性可能需要加到传染病中药物引起的假阳性结果列表中。

HIV感染率和S/CO比值是影响假阳性率的两个主要因素。虽然第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测法的假阳性率低于以前的检测法,但假阳性结果的范围在2%-22%之间,差异很大。韩国国家登记系统的一项研究报告称,在一个HIV流行率较低的国家,假阳性率为22%。低HIV流行率和低S/CO比值可导致较高的假阳性率。其他研究表明,随着第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测中S/CO比值的升高,真阳性结果的阳性预测值提高。如,在美国(23.8 vs 1.6)和韩国(386 vs 2.9)进行的研究所示,与假阳性组相比,HIV患者通常表现出显著较高的中位S/CO比值。

根据疾病控制与预防中心HIV诊断流程,对于疑似或报告HIV暴露的患者,应考虑使用第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测进行重复检测。当HIV-1/2 Ab分化免疫检测结果为阴性时,需要定量HIV-1 RNA检测来区分第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测假阳性结果与急性HIV感染。在当前的研究中,31例出现假阳性的患者(40%)重复进行了第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测,但其中14例重复检测结果仍然是假阳性。

在我们的研究中,癌症治疗没有因假阳性结果而推迟,原因有两个。首先,在一般癌症检查仍在进行时,转诊给传染病专家的患者得到了及时评估。其次,在经历肿瘤紧急情况的患者中,在HIV确认检测尚未完成时立即开始癌症治疗。

本研究存在一些局限性。首先,我们的分析中没有S/CO比值数据,而该数据可以为比较假阳性组和真阳性组提供有价值的见解。确定癌症人群的最佳S/CO比值有助于降低假阳性率。其次,接受癌症治疗的患者很少接受单一药物治疗,因此难以明确得出特定癌症疗法与HIV免疫检测是否存在交叉作用。癌症治疗的复杂性及其与HIV免疫检测的潜在相互作用需要进一步研究和更大规模的研究来得出更确切的结果。

总之,近1/3的癌症患者会出现第四代HIV-1/2 Ab/Ag联合免疫检测假阳性结果。我们确定了几个预测因素(年龄>60岁,女性,使用植物生物碱治疗)。医生应该意识到,在这一患者人群中,HIV筛查结果的假阳性率很高。这些发现可能对有关检测的咨询有意义,特别是对HIV感染风险低的癌症患者。

编译节选自:Clinical Infectious Diseases, Volume 78, Issue 3, 15March 2024, Pages 674-680