多中心研究确立中国健康人群 HE4参考值

作为卵巢癌血清肿瘤标志物之一，人附睾蛋白4（HE4）在卵巢癌的早期诊断、治疗监测及预后评估中具有重要的医学价值，在临床的应用也日益广泛。但在HE4临床使用过程中，试剂说明书提供的参考范围来源于国外人群研究，由于中西方人种的不同，其正常参考值与中国人群临床所见存在一定差距，并不完全适合中国人群，给卵巢癌的诊断和治疗带来一定困难。因此，在中国用大规模HE4临床实验数据，按照年龄段或绝经前、后区分参考值，为临床提供适合中国健康人群的HE4参考值意义重大。

2012年10月，由中国人民解放军总医院田亚平教授主持的HE4中国人群参考值多中心研究项目正式启动，包括中国人民解放军总医院、天津市肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、福建医科大学第一附属医院、厦门大学附属中山医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中山大学附属肿瘤医院及新疆医科大学附属肿瘤医院在内的9家三甲医院及肿瘤专科医院联合开展研究，通过观察包括卵巢癌在内的良恶性疾病受试者的HE4水平，比较观察HE4对卵巢癌诊断的敏感性和特异性，推动中国人群HE4水平参考值范围的建立，更好地指导中国临床医生使用Elecsys® HE4检测结果进行临床诊疗。

2015年，该多中心、大样本临床研究项目总结文章“人附睾蛋白4（HE4）中国人群参考区间研究”在《Journal of Ovarian Research》（《卵巢研究期刊》）上成功发表，率先为卵巢癌的筛查及诊断提供了大样本中国健康人群的参考值。

该多中心研究共入组样本2,351例，覆盖了18-95岁的女性。为确保九大中心研究数据可组合共同使用，首先在质控环节将HE4高值与低值水平确保在可控范围内，高值与低值分别为370pmol/L和44.5pmol/L。同时，为观察雌激素及其他肿瘤标志物对HE4水平的影响，亦对孕酮（Prog）、雌二醇（E2）和糖类抗原125（CA125）进行了检测。该研究将年龄、妊娠情况、绝经状态、民族和吸烟史等其他统计学信息纳入观察范畴，确认其对HE4水平的影响，最终建立起HE4、CA125、Prog及E2四个指标的模型，进而帮助对患者卵巢癌良恶性情况进行判断，为临床应用及进一步研究提供详实的参考数据。

研究发现，中国表观健康人群总体参考值为105.10pmol/L，略低于西方表观健康女性HE4水平（140pmol/L）。年龄是影响HE4水平表达的重要因素，健康人群中HE4水平随年龄增长而升高，在年龄较大（＞70岁）的患者中，HE4值升高是正常现象，因此按照年龄划分HE4参考值范围具有重要意义。同时，绝经状态是影响表观健康人群HE4水平的另一重要因素，绝经前、绝经后女性HE4水平的参考值分别为68.96pmol/L与114.90pmol/L，绝经后水平显著升高。此外，研究发现Prog与E2均与HE4水平呈负相关。如果患者年纪大，Prog和E2水平低，则HE4水平高。因此，在实际操作中，临床医生需了解考虑患者年龄、绝经状态等影响因素，选择合适的参考值。 

在鉴别盆腔肿块和良恶性肿瘤方面，HE4在卵巢癌患者中呈非正态分布，在卵巢相关良恶性肿瘤中变化明显，在绝经前、绝经后均具有统计学意义，同时，随着患者卵巢癌病情进展分期增高，HE4水平随之增高。因此，HE4在鉴别盆腔肿块、良恶性肿瘤中具有重要的诊断价值。

在复旦大学附属肿瘤医院提供的297例研究样本中，盆腔肿块患者为84例，其中卵巢上皮细胞癌、子宫内膜癌及良性妇科疾病患者分别为50例、10例及24例。通过观察比较HE4和CA125的实验室指标检测值发现，绝经前与绝经后HE4的灵敏度与特异性均优于CA125，其截断值（cut-off）为78.325pmol/L，以之为截点验证HE4在良性疾病中的诊断特异性及在恶性疾病中的诊断灵敏度，证实HE4对妇科良性疾病不会产生较大影响，而对心衰、肾功能障碍可能产生部分影响。

除鉴别诊断肿瘤良恶性程度之外，HE4浓度水平还可反映疾病发展趋势，用于监测卵巢癌患者手术及化疗效果。患者手术后一周即可检测HE4水平，如治疗有效，HE4水平明显下降，即可判断情况缓解和稳定；若治疗无效，HE4水平无明显变化或呈现升高，则应及时更换治疗方案。与CA125的疗效判断相比，HE4变化幅度更大，对卵巢癌患者预后判断更为有效。关于HE4的检测频率，建议手术后一年内，每三个月一次，术后两年至三年则每年进行两次检测，术后三年以上建议每年检测一次。如检测发现HE4水平轻微升高，提示可能有复发迹象，建议患者进行影像学检查，确诊复发时可及时治疗，增强临床诊治效果。

卵巢癌患者管理

总体而言，HE4单独检测的特异性和阳性预测值较高，联合CA125检测则具有更高灵敏度，并显著提高阴性预测值和诊断准确率。利用CA125和HE4的检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法（ROMA）可有效辅助评估卵巢癌风险，更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤，并监测卵巢癌患者治疗效果和疾病进展。该多中心研究结果显示：绝经前与绝经后ROMA指数截断值分别为21.181pmol/L、66.219pmol/L。根据ROMA值可对盆腔肿块卵巢癌做风险评估，以特异性75%为截点对绝经前、绝经后妇女进行危险分层，发现对于绝经前妇女，≥11.65%为患卵巢上皮癌高风险，<11.65%为低风险；而对于绝经后妇女，则≥31.76%为患卵巢上皮癌高风险，<31.76%为低风险。目前也有厂家推出了ROMA App，通过输入患者HE4和CA125检测结果，即可快速进行ROMA风险评估，为临床工作带来了更多便利。

HE4检测联合CA125以及ROMA指数可大大提高临床医生卵巢癌诊断准确性，临床可以联合使用HE4和CA125两种肿瘤标志物指标进行鉴别诊断和疗效监测，在提高早期卵巢癌诊断的敏感度、减少漏诊的同时，应用ROMA值更好地评估卵巢癌风险，监测卵巢癌患者治疗效果和疾病进展，及早发现疾病复发和转移，改善卵巢癌诊断与管理。

原文索引：

Determination of reference intervals of serum levels of human epididymis protein 4 (HE4) in Chinese women

Journal: Journal of Ovarian Research. 2015, 8:72

DOI: 10.1186/s13048-015-0201-z