胱抑素C用于肾小球滤过率估计: 日趋成熟
肾小球滤过率（GFR）的评估对于临床实践来说是必不可少的。GFR难以测量[测定GFR（mGFR）]；相反它可以用血清内源性滤过标志物浓度来估计[估计GFR（eGFR）]。但是，所有内源性滤过标志物都受到除了GFR以外因素（非GFR决定因素）的影响，包括生成、肾小管重吸收与分泌、和肾外消除。肌酐，肌肉代谢的一种113da分解产物，最初于1847年被识别，1926年被建议用作滤过标志物。基于肌酐的eGFR（eGFRcr）是根据血清肌酐浓度结合年龄、性别和种族计算出来的，代替肌肉的肌酐生成。胱抑素C，几乎全部由有核细胞产生的一种13 300da血清蛋白，首先于1979年被发现，并于1985年被建议用作滤过标志物。与肌酐相比，胱抑素C受肌肉质量的影响较小，对于估计人群亚组的测定GFR来说通常比肌酐更准确，包括素食者和肌肉萎缩、慢性疾病或截肢患者。胱抑素C的非GFR决定因素并不广为人知，基于胱抑素C的eGFR（eGFRcys）在常规GFR估计中并不比eGFRcr更准确。结合肌酐和胱抑素C的eGFR（eGFRcr-cys）比基于单独一种标志物的eGFR更准确，反映了同时使用两种标志物时，任一标志物的非GFR决定因素的影响更小。eGFRcys在预测预后上比eGFRcr-cys或eGFRcr更准确，可能表示这些标志物的非GFR决定因素的影响正相反（例如，肌肉萎缩导致血清肌酐浓度更低而炎症导致血清胱抑素C浓度更高）。
肌酐和胱抑素C都有标准化参考物质，慢性肾病流行病学协作组（CKD-EPI）建立了标准化肌酐和胱抑素C的估计方程。现行的临床实践指南推荐使用CKD-EPI 2009方程作为初始测试测量血清肌酐和报告eGFRcr，使用CKD-EPI 2012方程作为确认试验测量血清胱抑素C和报告eGFRcys和eGFRcr-cys。每种滤过标志物（或组合）使用单个方程有利于广泛实施eGFR报告，但是如果其它GFR-估计方程比CKD-EPI方程更准确，也推荐使用。肌酐通常在急性和慢性疾病中测量，美国90%的临床实验室会报告eGFRcr。更广泛使用胱抑素C的限制在于，虽然在大规模的临床人群中引进了CKD-EPI 2012方程的标准、少数评估，但是商业试验之间仍缺乏一致性，而且对胱抑素C的非GFR决定因素的理解不全面。Grubb等人在同一期的《临床化学》杂志上对解决前两个问题取得了重大进展。
Anders Grubb及同事在该领域获得了里程碑式的成就。最近，Grubb带领着胱抑素C标准化工作组（WG-SCC，由国际临床化学联合会及参考物质和测量研究所成立的）建立了参考物质。本文有两个目的，提高商用试验之间的一致性和建立不依赖所用临床胱抑素C测量程序的新GFR估计方程。
为了实现第一个目标，WG-SCC与7家诊断公司合作来评估6个试验（其中2家的试验相同）。使用线性回归来研究在800-1000份血浆样本或10个血浆库中6个试验的定值（assigned value）的关联。相关性非常好（R2=0.993-1.000），但是比较存在异质性（heterogeneity），斜率系数在0.932-1.058，截距系数在-0.1105~0.0388。经过调整后胱抑素C最高和最低定值之间的eGFRcys差异被认为可忽略不计（与均值相比约为5%）。本研究的一个主要优势在于表达了测量程序之间存在差异并且临床实验室胱抑素C测量程序之间需要一致化。理想上来说诊断公司将利用这一信息校准他们相对于国际标准的测量程序，这样使用标准化胱抑素C的方程估计GFR才能真正与试验无关。
至于第二个目的，Grubb等组合了3组4960个体的mGFR和胱抑素C的浓度数据[3495名瑞典成年人、763名日本成年人、和702名瑞典和荷兰儿童，简称为CAPA（Caucasian and Asian pediatric and adult subjects）]。每组以不同方法测量GFR；2组使用了较研究更适合临床使用的1个样品血浆清除率方法。胱抑素C的检测使用了不同方法，但如第一个目的那样，以回归统计进行调整。以随机选择了三分之二的研究群体的样品形成了新等式，再以余下的三分之一的样品进行内部确认，并与CKD-EPI 2012的胱抑素C等式进行比较。新等式包括年龄、血清胱抑素C的单一系数（指数）（-1.069）、和胱抑素C肾外消除率[在GFR范围内7ml·min-1·（1.73m2）-1]。相反，CKD-EPI等式是以北美和欧洲的白人和非洲-美国成年人形成的，包括血清胱抑素C的2个系数（胱抑素C＞0.8mg/L时系数为-1.328；胱抑素C≤0.8mg/L时系数为-0.499）。CAPA和CKD-EPI等式的性能在3个组内是等同的。二者等式，在组间的偏移和精密度不同，但准确度被判断都为可接受。作者推断，CAPA等式像CKD-EPI等式一样准确，但优选CAPA是因为它没有要求性别规定，而且考虑了肾外消除率。该研究的长处（优势）是包括了亚洲人以及白种人，也包括了儿童和成年人。不足之处是缺少其他种族和民族、GFR检测程序不一致、胱抑素C的肾外消除率是推断不是测量，最重要的是没有外部确认的人群。
以某个外部人群证实任何新的估计等式，是确认准确评价真实要求的。Grubb等报告发现了CAPA人群内部确认数据库中CKD-EPI等式的性能，可以提供CKD-EPI等式有效性的有价值信息，但是没有提供CAPA等式有效性的信息。为了克服这个局限性，在研究人群中我们比较了CAPA和CKD-EPI等式，这些是用于形成和确认CKD-EPI等式的人群（图1）。在CKD-EPI外部确认人群中（图1A），2个等式的性能整体相当。但2个等式低估了测量的mGFR较高处；而CKD-EPI等式在具有mGFR为90~119ml·min-1·（1.73m2）-1个体中的偏移较小，看来因为包括了血清胱抑素C浓度≤0.8mg/L的第二个系数。CAPA等式在男性与女性间的小差异，但在CKD-EPI等式中没有，表明CAPA等式中缺了性别要求弊大于利。CAPA等式在CKD-EPI内部确认人群中的评价（图1B）揭示了相似发现。另外，在黑人和非黑人间的偏移没有差异。依据这些发现，除了Grubb等在本文中报告发现外，我们would conclude的结论认为，CAPA等式没有比CKD-EPI 2012胱抑素C等式更准确，我们相信它也不是eGFRcys等式首选的。另外，我们可推断，依据胱抑素C对GFR估计，可不要求规定种族（至少对北美和欧洲白种人、非洲裔美国人、或日本人），也不要求对成年人和儿童有不同的等式。进一步研究可有助于确认这些结论。
我们相信胱抑素C已经走向成熟。实验室的检测正在改善，以胱抑素C估计的GFR等式具有广泛应用。我们建议，应更经常检测胱抑素C，应报告为eGFRcys；如果同时检测肌酐，应报告为eGFRcr-cys。避免了需要规定种族和被肌肉质量混淆，和更准确的预后是eGFRcys超过eGFRcr的主要优势。但是，在常规使用中eGFRcys没有比eGFRcr更准确，不了解胱抑素C的非-GFR决定因素和不降低检测成本，在不远的未来，我们确实预见不到在GFR估计的初始试验中，“新的”胱抑素C取代“老的”肌酐。目前，它最有用的作为一个确认检测，特别是与肌酐结合，此时依据二者滤过标志物的eGFR，同时提供较任一标志物有更大准确度。
要求进一步研究去确定人群中的亚组，在他们中，肌酐的非-GFR决定因素导致eGFRcr的不准确，以及为这些亚组人群相应的诊断检测项目安排。为了更好地在临床解释eGFRcys，估计GFR和预后二者，要求确认胱抑素C的非-GFR的决定因素。最后，应继续研究另外的滤过标志物，由于使用组合的内源性滤过标志物具有使单一使用每个非-GFR决定因素为最小的潜在性，即使没有对每个标志物没有完全了解它们的非-GFR决定因素。
图1、在CAPA和CKD-EPI等式在外部确认（A）和形成（B）研究人群中的性能。Inker等报告中使用CKD-EPI等式的方法和eGFRcys。Grubb等报告使用CAPA等式的eGFRcys。
中位数差异是测量FGR减估计的GFR（注：在Grubb等文献中，报告的中位数差异是估计GFR减测量GFR）。该图每条竖线和线中的点，为数据点的估计和95% CI（可信区间）。非覆盖CI被考虑为有显著差异。在外部确认中，样本量不同于Inker等报告，因为在形成CAPA等式可能包括1研究的数据（n=343）没有包括在内。
（摘自Clinical Chemistry，版权归其所有，仅供内部参考）
编译：王小茜
审校：冯仁丰
