乙肝病毒e抗原定量检测的临床意义

我国是一个乙肝大国，乙肝表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%【1】有超过1.2亿HBsAg携带者【2】，其中慢性乙肝（CHB）病人有2000万【3】。在CHB的治疗过程中，有三个治疗终点：最佳的理想治疗终点是，不论e 抗原阳性还是乙肝e抗原（HBeAg）阴性CHB患者，HBsAg的消失或血清转换。其次的满意的治疗终点是，HBeAg阳性的慢乙肝患者实现HBeAg的血清转换（HBeAg→HBeAb）。再次的基本的治疗终点是，对于未能实现血清转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，采用核苷（酸）类似物长期治疗，保持乙型肝炎病毒（HBV）DNA始终在不可检测水平。那么，如何在治疗过程中，科学的监测、评价和预测抗病毒治疗效果，成为医生和科研工作者的重要课题。

HBVDNA是了解病毒复制状态的直接的指标，HBVDNA的定量检测已被广泛应用于临床，但该检测方法操作复杂，影响因素多，并有假阴性和假阳性发生【4】。患者应用抗病毒药物治疗一段时间后，HBV DNA常降低至较低水平，难以检测到。在干扰素治疗过程中，仅用HBV DNA定量检测并不能准确预测其远期治疗效果，这可能是因为干扰素不仅仅有直接抗病毒作用，而且可以通过诱导一系列细胞因子而实现免疫控制【5】。HBV DNA作为评定抗病毒药物治疗效果及指导后期用药有一定的局限性，因此，HBeAg定量检测的价值，特别是在预测满意治疗终点方面，就显得尤为重要。

HBeAg由HBV前C区/C区基因编码，属非结构蛋白，不参与构成病毒颗粒，合成后经内质网分泌至肝细胞外，在血清中以可溶性二聚体蛋白形式存在。临床上，通常将血清HBeAg作为HBV复制、传染性、预后以及对治疗应答评价的重要标志物。从上世纪90年代初至今，伴随着普通干扰素-a（IFN-a）、核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）陆续应用到CHB抗病毒治疗中，大量研究结果提示，HBeAg定量对各种抗病毒治疗药物的病毒学应答和HBeAg血清学转换有良好的预测价值【6】。

HBeAg不像HBsAg和HBV DNA那样有全球通用的参考物质，目前为止，绝大部分研究使用的HBeAg参考物质都来源于德国Paul-Ehrlich研究所，因此，定量单位均为Paul-Ehrlich Institute Unit，即PEI U，而非HBsAg和HBV DNA定量的国际单位IU。

HBeAg检测方法主要为酶联免疫法或化学发光法（如微粒子化学发光、电化学发光），均属“定性”检测，比如雅培Architect和罗氏Elecsys分别可提供以s/co或COI为单位的数值结果，这就是所谓的“半定量”结果。

如果以HBeAg参考物质作为定值标准，绘制标准曲线，即可实现HBeAg的绝对定量。目前市场上唯一的HBeAg化学发光定量检测试剂，来自于意大利索灵公司，该试剂以德国Paul-Ehrlich研究所HBeAg标准品为定值标准，实现HBeAg的绝对定量检测。测量范围为0.01~110 PEI U/mL HBeAg，cut-off 值为0.10PEI U/mL，其诊断特异性和敏感度都达到了99.5%以上。这对CHB的临床治疗评估，无疑具有重要的价值。

HBeAg不仅是反映HBV复制状态的指标，而且和自然病程及治疗转归有关，我国的指南亦将慢性乙型肝炎患者按照HBeAg阳性或阴性进行分类【7】。

在HBeAg阳性的患者中，HBeAg定量有助于预测干扰素类药物的疗效。Fried等【8】对814例HBeAg阳性的CHB患者研究发现，在聚乙二醇化干扰素治疗前HBeAg定量低于31 PEIU/ml者有54％达到HBeAg血清学转换，而HBeAg大于1294 PEIU/ml者仅有24％达到HBeAg血清学转换，提示基线时HBeAg定量对预测疗效有帮助；进一步分析发现，如果治疗12周时HBeAg定量小于10 PEIU/ml，有53％患者发生HBeAg血清学转换应答，而大干100 PEIU/ml的患者，则仅有10％的应答率；在24周时也发现类似的预测作用。国内的研究结果也说明了HBeAg对疗效的预测作用，Ma等【9】的研究结果显示，治疗12周或24周的HBeAg水平对Peg-IFN a-2b治疗患者48周血清学转换情况具有良好的预测价值：治疗12周血清HBeAg≥17.55 PEIU/ml的阳性预测值和阴性预测值分别为38％和95％，而治疗24周的HBeAg≥8.52 PEIU/ml的阳性预测值和阴性预测值分别为44％和100％。

HBeAg定量对核苷（酸）类似物的疗效同样具有预测作用。Park等【10】提出在拉米夫定抗病毒治疗过程中，治疗前HBeAg水平和治疗过程中HBeAg的动力学变化模式可预测HBeAg血清学转换，此外，HBeAg动力学变化模式为下降-上升组中，81.5％患者出现了病毒学突破，HBeAg的拐点的时间要远早于病毒学突破，从而能更早提示耐药的发生。

总之，HBeAg定量对于预测HBV抗病毒治疗的效果具有重要预测和监控作用。特别是在预测HBeAg转换方面，HBeAg定量的准确性高于HBV DNA。在治疗前、治疗中进行HBeAg定量检测，以及时预测疗效、优化治疗方案，实为治疗CHB的必要之举。

参考文献：

【1】Liang X，Bi S，Yang W ，et al．Epidemiologiealserosurvey ofhepatitis B in China declining HBV prevalence due to hepatitis Bvaccination．Vaccine，2009，27：6550-6557．

【2】Liang X，Bi S，Yang W ，et al． Evaluation of the impact ofhepatitis B vaccination among children bornduring 1992-2005 inChina．J Infect Dis，2009，20：3947．

【3】Lu FM ，Zhuang H． Management of hepatitis B in China． ChinMed J，2009，122：3-4．

【4】何蕴韶，聚合酶链反应技术在医学检验中的应用和展望，中华医学检验杂志，1999，22：133 -134。

【5】Mele.A.Tancredi.F.Romano.L.Giuseppone.A.Colucci.M.Sangiuolo.A.Lecce.R.Adamo.B.Tosti.ME.Taliani.G.Zanetti.AR. Effectiveness of hepatitis B vaccination in babies born to hepatitis B surfaceantigen-positive mothers in Italy.

【6】魏来、杨瑞锋，乙型肝炎病毒e抗原定量检测的发展和意义，中华肝脏病杂志2011年11月第19卷第11期。

【7】中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会，慢性乙型肝炎防治指南，中华肝脏病杂志 2010。

【8】Fried MW.Piratvisuth T.Lau GK, HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors duringtherapy with paginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B. 2008.

【9】Ma H, Yang RF,Wei L．Quantitative serum HBsAg and HBeAg arestrong predictors of sustained HBeAg seroconversion to pegylatedinterferon alfa-2b in HBeAgpositive patients, J GastroenterolHepatol, 2010, 25: 1498-1506．

【10】Park NH，Shin J Park JH，et al．Monitoring of HBeAg levelsmay help to predict the outcomes of lamivudine therapy for HBeAgpositive chronic hepatitis B．J Viral Hepat，2005，12：216—221．

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