心脏肌钙蛋白的决定限和报告: 满足心脏病专家和急诊医生的要求

作者:卫生部临床检验中心——费阳 王治国
2021-12-16

人体存在三种不同的肌钙蛋白分子——肌钙蛋白T、I和C,他们都是肌纤维收缩的一部分。心肌中TnT和TnI的分子结构与骨骼肌中的十分不同,因此我们才能建立特定的无骨骼肌交叉反应的免疫分析。然而心肌中的TnC在骨骼肌中也有类似的结构,因此,目前还没有为其建立心肌特异的免疫试验。


由于特异性心肌TnT和TnI试验的出现,他们在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的诊断中已经成了重要组成部分。2000年,研究结果表明cTn应该在心肌梗死调查中用作可供选择的生物标志物[1]。同年,心肌梗死的首个全球普遍定义发布了[2],其中cTn是该定义的一个重要组成要素。


本文引入了适用于心肌肌钙蛋白的较新概念:心肌梗死的临床决定限应该是健康人群的第99百分位数,并且试验在此临床决定限的变异系数(coefficient of variation,CV)应该小于10%。然而,目前没有试验能达到此标准。因此10%的引入仅能驱使诊断产业制造商改进性能[3]。


最初建议cTn同其它实验室项目一样报告,即使用第97.5百分位数作为报告上限[4]。后来引入人群第99百分位数来减少“假阳性”cTn结果,因为心脏病专家只想见到急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者,他们希望有“纳入”试验。而假阳性意味着cTn的评估对ACS不够特异。这可能不仅是试验特异性的问题,还可能使除ACS以外的大量非心脏或心脏原因导致心肌损伤。


我们知道,利用cTn做诊断最主要的是急诊科(Emergency Department,ED)。在ED中不仅需要“纳入”ACS患者,也需要“排除”没有ACS的患者,让他们尽早出院以减少科室负担。



一、心脏病专家和ED医生对cTn试验的不同要求



由于在与ACS无关情况中也经常会检出肌钙蛋白,我们引入了第99百分位数,希望能降低“假阳性”(也就是,非ACS相关),以给心脏病专家提供参考[2]。

    

ED医生和心脏病专家越来越关注大量的与I型AMI无关的cTn升高患者,他们希望能找出方法来将I型AMI患者与2型AMI和其它原因导致的cTn升高区分开来。无论cTn升高的原因如何,ED医生都不愿意让cTn升高的患者出院,因为很多研究证明cTn浓度升高是不良患者后果的风险因子之一[5]。

    

ED医生对cTn试验有另一个非常不同的需求。他们需要“排除”试验可以允许他们更快的做出评价并批准患者出院。虽然ED中的大多数ACS患者cTn都会大于第99百分位数[6],但是有报道指出如果仅用第99百分位数作为标准,可能有12%的ACS患者会不适当的获准出院[4]。而ED医生很难容忍批准出院的患者随后发生严重的不良心脏事件。


目前,唯一正式的cTn报告决定限是依据通用定义的第99百分位数。但有趣的是,尽管发布的专家指南建议使用第99百分位数,2011年仅有不到40%的欧洲实验室使用它作为决定限[8]。


二、使用第99百分位数可能需要考虑的问题



第三版心肌梗死通用定义[9]建议使用健康人群的第99百分位数作为临床决定限。但是与第99百分位数相关的很多研究都是有问题的,其中最大的问题就是健康人群的确定。


1.低于第99百分位数的结果对心脏不良后果是有意义的

I型AMI最普遍的类型是由于破裂的粥样斑块掉落形成不同大小的血小板纤维蛋白栓,导致静脉闭塞和肌细胞坏死。循环系统中cTnI和cTnT的存在是血栓形成的标志物。掉落的栓子大小不同会引发不同的疾病;这就解释了低于第99百分位数的cTn浓度与不良心血管后果的关联性。即便是低浓度的cTn也表明了不稳定血小板的存在。


2.实验标准化

心脏肌钙蛋白I试验目前还没有标准化,这种情况有很多原因可以解释,包括血小板中cTnI的结构不同,不同制造商使用针对于不同表位的抗体和不同的试验配置。这些原因都导致cTnI分析比其它可得到参考系统的化学试验更加难以标准化。早期分析中相同标本检测结果有60倍的变异;随着常规参考物质的建立,这些差异正在减少[10]。


虽然cTnT只有一家制造商,但是在不同代产品之间产生了显著的差异。最新一代的cTnT,即hs-cTnT(hs,高敏)在低浓度水平表现出了大量的变异,相同标本第四代分析结果为10ng/L而在第五代分析中结果接近35ng/L[11]。在要求调整校准曲线时,cTnT出现了另一个问题。虽然有研究声称重新校准并没有导致第99百分位数的改变[12],但是也有研究表明有超过30%的结果从前低于第99百分位数,重新校准之后变得高于第99百分位数[13]。在cTnT失去专利保护之后,其它制造商会开始推出他们自己的cTnT试验,之前讨论的与cTnI相关的问题可能在cTnT中也会出现。


实际上cTnI和cTnT的最终结果是不可能在不同制造商试验中共享第99百分位数的。理想情况下,在每次任何试验发生变化时,都应该重新评估第99百分位数;但是这在人力、物力、财力和时间上可能都是过分昂贵的。


3.个性指数

个性指数(index of individuality,II)是一个用于量化生物学变异对实验结果变异贡献的工具。在特定分析物的II值很低时,健康个体重复检测结果就会位于参考区间内的一小部分。研究表明如果II值小于0.6,个体更适合通过Delta改变结果而不是参考区间来评估结果。一项涉及到453个12周岁以下儿童长期II值的研究和一项283个成人短期II值研究都表明cTnI的II值很低[14,15]。同时高敏cTnT也有类似的数据结果[16]。因此cTn检查更适合使用Delta改变结果。


4.年龄和第99百分位数

目前,大量文献表明表观健康人群的第99百分位数受到人群年龄的显著影响,年龄较大人群的cTn浓度的第99百分位数会较高[17,18]。Veng等人[18]注意到如果使用第97.5百分位数作为临界值,年龄的影响会减少。


因为实验室和临床原因排除受试者之后,研究分析了cTn在不同年龄层的分布并且发现即便在包含年龄大于90岁的受试者人群中,中心95%也是高斯分布。但是,老年人第99百分位数相对于年轻人群来说显著较高[17],这就表明在我们的研究人群中仍然有受试者有亚临床疾病。


健康的正在成长的儿童从8到12岁能检出cTnI的比例从87%增加到了超过98%。在这段时间内,心脏重量上升了65%[15]。这表明基础cTn浓度能反应心脏的质量。研究还发现在儿童人群中第99百分位数结果不可重复,但是在老年人中可重复并且与增加的死亡率有关联[19]。


5. 性别和第99百分位数

一般,健康女性的心脏重量比健康男性要轻,并且健康女性的基础cTn浓度与男性相比也可能是较低的,因此其第99百分位数也会较低。一系列发表的研究表明,雅培hs-cTnI和罗氏hs-cTnT试验结果都显示出了在性别上的不同。越来越多的文献表明女性ACS诊断质量有待提高[20],因此性别是制定第99百分位数的一个重要考虑因素。使用较低的女性阈值可能会帮助减少此类问题。


6. 种族影响

与种族对cTn浓度影响相关的文献是有限的。一个横跨东南西北的研究试验发现美国人和越南人之间差异很小,这中小差异不能认为在临床上有意义[21]。


7. 样本量

一些与不同试验第99百分位数相关的早期研究的样本量都很小。在分析人群分布的少量的末端时,充足的样本量很重要,因为这样才能保证一些极端结果不会严重扭曲第99百分位数。如需获取0.95的忍耐度,样本量需要300人;而若要获取0.99的忍耐度,则样本量需要500人[22]。大样本量的优势在Eggers等人的研究中也表现出了[23],研究涉及到1005个受试者,可以计算出风险比及相应置信区间,研究表明低于第99百分位数结果也能识别出有风险的患者。

    

8. 研究人群与亚临床疾病的污染

按照通用定义,第99百分位数应该基于健康人群确定[9]。如果使用较老的cTn试验,人群的第99百分位数与试验的LoD很接近,而在此浓度的不精密度CV要远远高于推荐的10%。随着新的、高灵敏度试验的普遍使用,研究人群中很大一部分都有高于LoD的cTn浓度。目前,我们有必要更加严格的评估假定健康人群以确定他们是否真正健康。



很多研究招募了表观健康的人群,对他们进行了最低限度的进一步调查并且利用这些人群确定第99百分位数。少量研究是基于经过综合检查的明显健康人群的。由于这些健康受试者是经过进一步检查的,有亚临床疾病例如肾小球滤过率降低(estimateof glomerular filtration rate,eGFR),升高的BNP(或BT-proBNP),高血压和心脏影像异常例如左心室肥大的受试者都排除了,这类研究中的第99百分位数与其它研究相比明显较小[17,24]。


表1显示了根据实验室和临床参数移除受试者对cTnI的第99百分位数的影响。一旦根据年龄和亚临床疾病指示排除受试者后,人群第99百分位数明显下降。在本研究中全部男性的第99百分位数为36.8ng/L,但是在排除亚临床心脏疾病后,年龄小于75岁的男性第99百分位数则为10.3ng/L。女性研究中也有明显类似的结果[17]。


表1. 通过实验室和临床参数排除亚临床疾病受试者对雅培ARCHITECT hs-cTnI试验人群第99百分位数的影响

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三、如何确定第99百分位数?



第三版心肌梗死通用定义要求第99百分位数要基于健康人群制定。以上的数据表明很多因素可以导致第99百分位数假性增高。用于此目的的任何研究人群都应该根据年龄和性别分层统计。种族也是一个重要的因素但是目前它的意义仍未确定。为了获取95%的耐受度,每个组都至少需要包含300人。这样,将男性和女性按年龄分组,至少需要1200人。


一系列研究都表明了亚临床心脏疾病的重要性。基于健康人群制定有意义的第99百分位数需要全部受试者都进行心脏影像学检查。这可能导致两种情况。第一,由于大量人群因为影像学异常而被排除在外,标本量可能需要更大,可能每个组400人总共1600人。第二个则是成本的增加。对大量人群进行影像学检查是非常昂贵的,这也是高质量研究几乎不可能进行的关键原因。理想情况下,确定健康人群第99百分位数需要进行一个大型研究,包含每个受试者的影像学检查和血样采集;血样应该分成很多部分然后冰冻储存。-80℃标本cTn可以稳定很多年。随着新的分析方法进入市场,可以逐步将冰冻血样解冻,这样就可以利用明确的健康人群定义新方法的人群第99百分位数了。



四、将第99百分位数作为报告cTn浓度参考区间的替代方法


报告心肌肌钙蛋白的临床决定限或临界值应该在临床上是有用的。最好将患者分为“疾病”和“非疾病”类。我们将讨论一些不同的选择和它们相应的优缺点。应该注意,这些可选择的方法是基于可检出几ng/L cTn量的高灵敏度试验的,并且研究中有一定量的受试者可检出肌钙蛋白。


1.检出限

虽然有很多利用不那么灵敏试验的临床试验证据表明检出限(Limit of Detection,LoD)以上浓度的肌钙蛋白足够表明有较差的临床后果,但是使用LoD作为参考区间报告患者结果是很危险的,因为低浓度水平的分析变异显著,这意味着首次试验的阳性结果可能在重复试验时就变为阴性了,反之亦然。由于从前试验方法的LoD与第99百分位数很接近,心肌梗死的误诊风险特别大。


随着较新的高灵敏度试验的出现,几乎全部的健康人群都有可检出的cTn。一些作者对不可检出cTnT是否足够排除心肌梗死进行了评估[28]。虽然cTn浓度本身不绝对可靠,但是与临床和心电图(electrocardiograph,ECG)信息结合在一起,诊断灵敏度可接近100%。然而,如果使用高灵敏度试验几乎在全部人群中都可检出hs-cTn,这个简单的LoD标准就需要重新评估。


2.试验CV为20%的相应cTn浓度

通用定义要求试验满足第99百分位数处CV≤10%,这个要求促使制造商不断的改进试验质量。但是,目前普遍认为CV为20%也能提供相当满意的临床服务。有趣的是,CV为20%的相应cTn浓度事实上已经在20多年的时间里作为免疫学分析的报告限[29]。它是稳健且实际的,并且可以作为报告高灵敏度试验结果的低限。


3.试验CV为10%的相应cTn浓度

由于担心假阳性结果,CV为10%的相应cTn浓度最初被建议作为临界值使用。而后来人们普遍认为使用CV为20%的相应cTn浓度作为报告临界值并没有引起假阳性的增加[30]。随着hs-cTn分析技术突飞猛进,试验可以在第99百分位数处满足CV≤10%,但是使用CV为10%的cTn浓度看起来没什么价值,因为它本身没能提供任何预后信息。


4.人群中央95%数据

随着高灵敏度试验的出现,目前发现cTnI在健康儿童和健康成人中都是程高斯分布的[17,18]。cTnT可能也是这种情况,但是由于此试验灵敏度较低,很多人检测不出cTnT,因此其分布也不能确定[17]。高灵敏度的cTn试验的出现使得目前需要重新考虑什么cTn浓度能同时有生理学和病理学意义。报告中央95%结果(与普遍实验室参考区间制定一致)会让cTn的报告方式与其它项目相同。这是NACB对肌钙蛋白报告的最原始建议[4]。但是这可能会导致理念的改变,因为会从描述假定病理状态转为描述正常状况。


5.Delta改变百分比和绝对值

由于II值很小,在比第99百分位数低的情况下也可能发生临床上有意义的改变。这些改变被称为delta改变,它可以是百分比或绝对值。使用delta改变最早在2001年[31],但是仅仅在试验灵敏度改进且可以检出低浓度cTn的情况下,delta改变才可能成为实际的提议。


早期工作多集中研究cTn浓度的百分比改变。Apple等人[32]发现利用cTnI delta检查,如果界限设定为>30%,能改进患者ACS评估的特异性和风险结果。类似的,Aldous发现在可能患有ACS的ED患者评估中,通过使用>20%的delta改变界限,cTnT的特异性可以改进,但是灵敏度会降低[33],这在ED环境中也是不希望发生的。


客观证据表明delta绝对值改变可能比百分比改变更有用,特别是在第99百分位数浓度附近。一些研究表明在评估人群可能ACS时,绝对值改变的曲线下面积显著高于百分比改变[34]。最近利用高灵敏度试验的研究表明1到2h内采集标本的改变可能足以进行诊断[35]。


在假定有ACS的患者中观察delta改变的反面是在没有ACS的患者中观察;可以计算参考变化值(reference change value,RCV)来帮助识别背景“噪音”以便评估有意义的明显改变。最近的ED患者研究发现,90%的无ACS患者cTnI的RCV为5.0ng/L,而超过97%的患者RCV<10.0ng/L[36]。


虽然cTn浓度依然会持续升高,Delta改变仅在重大心脏损伤事件发生后的几小时内有效,并且他们需要规定时间的系列抽样。观察高峰后cTn浓度的降低对患者ACS评估来说并不是可靠的工具。


6.不满足诊断标准的临床环境

实际情况中,明显有很多时候不能满足cTn在第99百分位数以上并有临床心肌缺氧症状的要求。研究日益发现女性可能不会出现典型临床症状或者可能在cTn达到稳定高水平时才表现出临床症状。有周围神经病变的糖尿病患者可能有不同的临床表现并且也可能较晚出现临床症状。cTn的II值小意味着在不违背第99百分位数决定限的时候也可能出现ACS。评估可能ACS的患者可能需要考虑很多标准,而cTn只是其中一项。



 五、协调心脏病专家和ED医生不同的需求



有可能使用单一决定限解决心脏病专家和ED医生的不同需求吗?答案可能是否定的,因为他们以完全不同的方式利用cTn试验以满足他们特定的临床需求。心脏病专家需要一个纳入试验而第99百分位数理论上能满足这个要求。而ED医生希望快速评估和安心批准大量有ACS临床表现但实际并无疾病的患者出院。这样,就需要一个排除试验。因此,单独使用生物学标志物在ED环境中是有问题的。虽然,为了识别急性疾病例如AMI,某种形式的delta检查可能会很好的服务人群,并且两类临床医生可能都会认同使用不同的临界值标准是适当的(第99百分位数或delta改变),但是具体使用哪种标准需要根据特定临床环境确定。




六、报告心脏肌钙蛋白需要考虑的改变



由于很多原因,报告cTn的单一理想途径不太可能存在。在已知很多人可能有亚临床疾病的情况下确定真实第99百分位数是有问题的,这使得我们需要对通用定义中规定的“健康”人群重新考虑。实际情况中,即便是清楚定义的第99百分位数也不一定有大的临床用途,因为可能会有高风险发病率和死亡率的患者有连续正常的肌钙蛋白值,同时,升高的cTn值也可能不是ACS,虽然高cTn确实会有高风险的不良后果。


由于cTnI的II值很小,患者cTn值低于第99百分位数时也可能会有病理学改变,评价疾病可能性时,应该仔细考虑。这种考虑在一定程度上可以通过使用风险分层工具,例如全球冠心病急性发作登记(Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE)或心肌梗死溶栓(TIMI)评分来完成。使用临床风险评分工具可能有显著的地域差异,同时如果使用不同的肌钙蛋白试验就需要更大力度的评分工具(例如HEART评分和EDACS)。


虽然健康人群的cTn分布为高斯分布,但是在使用第97.5百分位数来界定正常范围而不是使用病理学改变时我们需要更加慎重的考虑。目前虽然没有证据表明界定不稳定心绞痛(unstable angina,UA)患者界限会更好,但是界定UA患者可能会导致更多的患者被划分为高风险并且需要进一步的调查。


应该正式制定一些与ED需求相关的标准,这种标准可能会是某种形式的delta改变绝对值。临床医生需要更加清楚的理解试验结果的复杂性。应该强调一些实践问题,例如delta标准缺乏评估后期患者的功效。对那些显著升高的值来说,因为存在清楚的心肌梗死情况,很多ED医生认为delta检查是无关痛痒的。



七、结论



由于心脏病专家和ED医生在各自的临床领域对cTn检测有不同的需求,他们最好使用不同的标准。目前用于纳入ACS的临床决定限是第99百分位数,心脏病专家更倾向于使用它。然而,第99百分位数的使用逻辑和实际应用都存在着明显问题。因此本文也提出了可考虑的替代方法。

    

ED医生对排除试验有需要,因此某种形式的delta改变加上风险分层对ED医生来说可能是适用的。然而,这种做法也是有局限性的,因为有部分个体会在cTn释放达到稳定状态后或者开始下降后才表现出临床症状。


由于有很多非ACS情况能导致cTn的升高,cTn在ACS诊断中的重要性会在一定程度上削弱,并且会大大依赖于个体患者的临床情况。在最初评估患者ACS风险时,应该考虑使用正式认可的临床评分工具例如GRACE或TIMI评分。


最后,在评估患者可能ACS风险时,需要结合临床检查、ECG评估、cTn检测、超声心动图以及血管造影来提供全面的描述。


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