摘  要 

背 景：感染1型人类嗜T淋巴细胞病毒（HTLV-1）后，尽管大部分病例没有症状，但仍能潜在导致死亡的后果，例如成人T细胞白血病淋巴瘤和HTLV-1相关的脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫。该病毒的患病率因人群和地域的不同变化很大。一项在巴西东北部城市萨尔瓦多进行的基于人群的研究显示HTLV-1的总血清阳性率为1.7%。血液病毒感染被人为之患者和维持性血液透析单位（MHD）工作人员的重要风险，大部分的研究侧重于乙肝、丙肝和艾滋病毒。MHD人群缺乏关于HTLV-1感染的数据。我们的目的是在巴西萨尔瓦多市的MHD人群中检测HTLV-1感染的患病率和风险因素。

方 法：我们对来自四个门诊的MHD患者前瞻性人群进行了多中心横断面研究。使用ELISA执行HTLV-1筛查，使用蛋白质印迹法确认阳性病例。通过多变量逻辑回归鉴别与HTLV-1血清阳性相关的风险因素。

结 果：该研究包括605名患者。HTLV-1感染总体患病率为2.48%（15/605），和我们样品中乙肝[1.98%（12/605）]以及丙肝[3.14%(19/605]病毒的患病率类似。HTLV-1血清阳性与年龄 [患病率让步比（POR）1.04;95%置信区间（CI）1.01-1.08] 未婚状态（POR3.65；95%CI 1.13-11.65）以及输血史（POR3.35；95%CI 1.01-11.13）呈正相关。

结 论：MHD患者样品HTLV-1总患病率与其他病毒如乙肝和丙肝病毒相似。我们的数据揭示老年、未婚或有输血史的MHD患者的HTLV-1感染风险较高。

关键词：输血；慢性肾脏47疾病；血液透析、乙肝病毒、丙肝病毒，1型人类嗜T淋巴细胞病毒

— 背 景 —

1型人类嗜T淋巴细胞病毒（HTLV-1）—第一种人类逆转录病毒，是成人T细胞白血病淋巴瘤（ATLL）和HTLV-1相关脊髓病和热带痉挛性下肢轻瘫（HAM/TSP）的病因。HAM/TSP是HTLV-1感染最严重的神经学表现形式，但是很大一部分的感染者出现轻微的神经学症状如勃起功能障碍或神经性膀胱功能障碍。患有HTLV-1相关神经性膀胱功能障碍的患者可能出现和尿路感染相似的尿路症状，并最终发展为阻塞性肾衰竭。最近，尽管大部分的血清阳性患者在相当长的时期内没有症状，但是HTLV-1感染已经和其他临床表现联系起来，如葡萄膜炎、干燥综合征、慢性牙周炎、传染性皮炎、多肌炎和多神经病。

HTLV-1感染已经成为一种世界性流行病，但是缺乏侧重于人群发病率的研究，而且研究主要来自病区。该病毒的分布不均匀，而且它的患病率随着地理区域和人群特点变化，每个区域还具有空间变化。来自非人群的数据表明HTLV-1患病率最高的区域是日本南部、加勒比岛屿、非洲西部和中部地区以及中东的一些区域和南美洲地区。

在巴西，大部分的患病数据来自无症状献血者的血清学筛查。这些数据显示该国的患病率有很大的变异性，其中东北部区域的患病率最高。在巴西东北部，HTLV-1感染患病率最高的区域是巴伊亚省省会萨尔瓦多市。在一个基于人群的研究中，萨尔瓦多市HTLV-1总的血清阳性率为1.7% [95%CI 1.1-2.5%]。

血液病毒感染对维持透析单位的患者和工作人员的危害很大，但是大部分研究侧重于乙肝、丙肝和艾滋病毒。很少有针对性的研究评估MHD患者的HTLV-1感染情况。哲学在上个世纪执行的研究揭示了HTLV-1感染和普通人群常见传染病的患病率类似，MHD患者的HTLV-1感染会随着地域的不同而发生变化。在日本的一些地区接受MHD的患者的研究中，HTLV-1感染的平均患病率为2.7%，但是在跨区域时则发生很大的变化，如冲绳县的患病率高达21.2%，冲绳县无症状献血者HTLV-1感染的几率很高是HTLV-1感染的地方病高发区域。在伊朗北部马赞德兰省执行的更新的研究显示，马赞德兰省是HTLV-1的地方病区域，该地区的HTLV-1患病率为0.6%。我们没有在公布的研究中发现巴西接受治疗的MHD患者的HTLV-1患病率数据。

鉴于萨尔瓦多-巴伊亚普通人群HTLV-1的患病率很高而且缺乏关于MHD人群感染的数据，我们决定执行针对多中心MHD患者的前瞻性横截面研究来鉴别该人群HTLV-1血清阳性相关的因素和患病率。

— 方 法 —

受试者和地点

我们对参与慢性血液透析患者预后前瞻性研究（PROHEMO）的MHD患者进行了筛查。现阶段PROHEMO研究开始与2010年，涉及的人群包括巴西东北部巴伊亚省萨尔瓦多市4个（总数为12个诊所中的4个）门诊透析单位的MHD患者。我们没有其余8个诊所的流行病学数据，但是我们相信4个研究的诊所能够代表萨尔瓦多所有的诊所。我们的研究包括参与PROHEMO人群的所有成人（18岁及以上），这些人都活着并且在MHD期间采集了血样进行HTLV-1血清筛查（2011年8月至10月间）。那时，该人群包括695名患者；我们排除了90名缺乏基本临床数据的患者。因此我们分析了605名患者，这些患者占总人群的87%（605/695）。

设 计

横截面研究涉及MHD患者前瞻性人群。从PEOHEMO数据库直接获取关于患者的社会人口学、实验室和临床变量的信息，获得的数据包括从患者和医疗记录中前瞻性采集的数据。通过对储存的血样进行筛查，获得HTLV-1状态的信息。2011年8月至10月间，每月采集学血样提交透析实验室分析，此外还要采集10ml血样储存在-20℃的环境中有待将来的分析。使用酶免疫分析（EIA）-金标ELISA HTLV-1/2筛查HTLV-1/2抗体。使用免疫印迹法确认阳性病例。

利用巴西市场调查研究所的分类系统对患者的经济状况进行分类（A、B、C、D和E），该系统将生活资料如冰箱、电视、电话等纳入分类系统。D类和E类的患者被视为贫困和非常贫困人群。

数据集中存在“输血史”变量。向参与的人群询问“您是否在过去的三个月中输过血？”比这个时间更早的时期没有输血数据或输入单位数量的数据。

伦理问题

全部参与者签署了同意使用前临床信息以及采集血样进行研究目的HTLV血清学试验的知情同意书。每个参与透析单位的医学顾问签署了批准研究计划的同意书。巴伊亚联邦大学巴伊亚医学院的机构审查委员会批准了该研究计划。

样品量计算

2011年11月份，据估计萨尔瓦多市的MHD人群估计为2000人。利用Openepi软件，我们估计需要548名患者检测萨尔瓦多市MHD患者的HTLV-1血清阳性患病率，患病率为2，置信区间95%界限，每侧扩展1%。

统计分析

利用平均值（Mean）±标准差（SD）或中值以及四分位差（IQR）的方法总结连续的数据；利用相对频率总结绝对变量。利用学生t检验第单独样品的血清阳性组和血清隐形组之间的连续变量进行比较。利用卡方（连续修正）或费舍尔精确检验比较绝对变量。选择单变量分析中与HTLV-1血清阳性相关，P值≤0.25的变量纳入多变量逻辑回归模型鉴别HTLV-1血清阳性的独立预测指标。我们利用称之为向前逐步回归的自动化多变量逻辑回归方法。简而言之，在该方法中，基于评分统计的显著水平，计算机将变量一个接一个地输入模型进行检测。P值在最小的变量被输入模型中（输入标准：P<0.05）。在每次输入后，对每个已经输入模型的变量碱性检测，观察其是否可能移除。P值最大的变量被移除（移除标准：P>0.10），紧接着对模型进行重新评估。接着对模型内的变量再次进行评估观察其是否可能移除。当没有需要移除的变量时，评估是否需要输入模型内没有的协变量。当没有符合输入或移除标准的变量或现有模型和先前的模型相同时，模型建立停止。最终分析P≤0.05被视为统计显著。利用版本21.0的Windows版SPSS执行分析，利用版本12.0的STATA辅助程序（50复制）计算HTLV-1患病率的95%置信区间。

结 果

通过ELISA技术，16名患者为HTLV-1血清阴性，但是免疫印迹法确认其中1名为假阳性。因此，研究的605名MHD患者确认15名HTLV-1感染，总患病率为2.48%（95%CI 1.22-3.74%）。样品中没有发现HTLV-2血清阳性。

15个病例中的2个病例（13.3%），ESRD被归为HTLV-1感染的泌尿系统并发症，尤其是神经学膀胱功能障碍导致的阻塞性肾衰竭。第1个病例为70岁的女性，由于HAM/TSP其次为HTLV-1而不得不使用轮椅。这名女性具有完整的神经性膀胱功能障碍的记录，巴伊亚联邦大学附属医院专门研究HTLV-1流动诊所的泌尿学专家和神经学专家团队一直在跟踪这个病例。这名女性未患有糖尿病或高血压，基于临床背景排除了其他ESRD病因。第2个病例为47岁男性，最初因尿毒症被送入公共总医院的急诊室。超声检查发现，该患者患有膀胱膨胀和双侧肾盂积水，前列腺大小正常。医生给该患者插入导尿管，但是肾衰状况未改善，该患者需要维持透析。该患者无高血压或糖尿病病史。

表1显示的是根据HTLV-1血清学分层的样品的社会人口学、临床和实验室特征。在单变量分析中仅仅婚姻状况和输血史这两个变量与HTLV-1血清学阳性显著相关。血清学阳性组中中值年龄偏大，透析时间偏短。总的来说，12/604名患者（1.99%）感染HBV，19/605名患者（3.14%）感染HCV，HTLV-1组中，HBV和HCV血清学阳性率偏高。血清学阳性患者的血清肌酐偏高、甲状旁腺激素偏高、白细胞计数偏低血红蛋白水平和其他组没有区别。

图1、巴西巴伊亚萨尔瓦多4个卫星诊所的MHD患者亚组

总HTLV-1血清阳性的患病数和患病率

表1、根据HTLV-1血清学分层的样品的社会人口学、

临床和实验室特征

以中值的形式（P25-P75%）显示连续的数据（年龄、MHD时间和EPO剂量）；以数量/总数（%）的形式显示分类数据；POR患病率让步比、EPO红细胞生成素、MHD维持血液透析。对于连续的数据，POR反映一个连续变量单位（年龄1岁、MHD1个月以及EPO103IU/周）增加和HTLV血清学阳性数量的比；对于分类数据，POR反映感兴趣的变量中的HTLV血清学阳性数量与其补集的比。现有的输血史数据有限，有记录的输血史仅为过去3个月的输血史。粗体的P值强调的是被选取纳入多变量逻辑回归模型的变量。监管乙肝阳性血清学与P≤0.25有关，但是由于我们倾向于使用乙肝或丙肝病毒的变量，所以多变量模型没有包括单一乙肝病毒感染的变量。

图1显示的是MHD患者亚组总HTLV-1血清阳性的患病数和患病率。有输血史、未婚、感染HBV或HCV患者的患病率最高。HTLV-1感染的患病率随着年龄增加从18-30岁人群的1.6%上升到31-50岁人群的2.2%，50岁以上人群则为2.9%。

表2显示的是鉴别与HTLV-1血清阳性独立相关变量的多变量逻辑回归。在该分析中，与HTLV-1感染显著相关的变量是老年、未婚和有输血史。

表2、巴西巴伊亚萨尔瓦多4个卫星诊所605名MHD患者中

鉴别独立于HTLV-1血清阳性相关变量的多变量逻辑回归。

基于P值≤0.25的单变量分析选择9个变量输入自动前进逐步回归多变量逻辑回归模型：年龄（连续）、性别（女性作为参考）、婚姻状况（未婚作为参考）、透析时间、输血史（是/否）、乙肝或丙肝血清影响（是/否）、社会经济学状态（贫困或非常贫困作为参考）、受教育水平（高中以下文化水平作为参考）、糖尿病（是/否）。现有的输血史数据有限，有记录的输血史仅为过去3个月的输血史。

— 讨 论 —

我们最初假设MHD人群的HTLV-1患病率将大于一般人群的观测到的患病率。这一假设基于其他国家的旧文献和下列基本条件：a）ESRD是HTLV-1的风险因素，该风险因素可能由贫血引起的较大频率的输血引起，透析处理期间也有发生病毒感染的风险如HBV和HCV；b）HTLV-1和ESRD可能共享风险因素，如贫困和对健康状况的无知；c）HTLV-1可能是ESRD的风险因素，作为病毒泌尿系统的临床表现如神经性膀胱功能障碍，能导致肾后型肾衰竭。但是我们605分MHD患者样品的HTLV-1血清阳性率为2.48%（95%CI 1.22-3.74%），仅仅略高于Dourado等人在萨尔瓦多市基于人群的研究观测到的患病率（1.7；95% CI 1.1-2.5%）。

在他们的研究中，Dourado等人研究了1-89岁的个体。HTLV-1感染的患病率随着年龄从0-15岁年龄段的0.3%上升到16-30岁年龄段的1.1%，从31-50岁年龄段的1.1%上升到50岁以上年龄段的8.4%。在目前的MHD人群中，HTLV-1感染的患病率也随着年龄上升从18-30岁年龄段的1.6%上升到50岁以上年龄段的2.9%；年龄每增加1岁，HTLV-1血清学阳性比增加4%。这种相关性的潜在解释是年龄的增加导致接触病毒的事件几率增大，接触病毒的事件包括如性行为、静脉注射药物或输血。由于HTLV-1没有治愈方法，因此一旦感染将终生携带（世代效应）。

HTLV-1感染和输血之间的关系已经非常明确，许多国家包括巴西通过对献血者进行研究也确认了这一点。在重组人体红细胞生成素（rhEPOR）到来之前，MHD患者的输血的现象非常常见；实际上这有助于解释一些日本发表的研究在重组人体红细胞生成素到到来之前MHD人群的高HTLV-1患病率。目前，通过利用rhEPO已经显著减少了对输血的需求，尤其是对于那些已经进入MHD程序超过3个月的患者。

但是在巴西，那些最近进入MHD的患者还是需要输血，由于这些患者中的许多人非常紧急地开始透析，因此无法因透析前医疗护理而获益。在萨尔瓦多最大的公立医院中进行的研究已经阐明了这一点。作者研究了所有在该机构因发病进入急诊室继而进入MHD的患者，发现这些患者中的57%直到诊断为ESRD时才第一次了解到什么是肾病。不仅如此，这些患者中的71%在进入急诊室之前都没有接受过肾病学家的评估。这些患者入院时的平均血红蛋白水平为7.7mg/dL；在此之前没有任何一个患者接受过rhEPO，而且50%的患者在住院期间进行了输血。在目前的研究中，我们发现输血史将罹患HTLV-1血清阳性的比率提高了3倍。基于病毒生物学，透析期间扩散HTLV-1的可能性似乎较低。一些研究表明HTLV-1传播需要接触活细胞而不是简单地接触无细胞体液。

在基于人群的研究中，Dourado等人证明女性HTLV-1患病率较高，那些收入低、生活条件较差教育水平较低的女性的患病率较高。在现有的MHD人群的研究中，我们还发现女性的HTLV-1感染患病数量较多，那些处于贫困或非常贫困且受教育水平低于高中的人群患病率较高，尽管这些相关性没有达到统计学显著的水平。但是，未婚状态将HTLV-1血清学阳性比提高了3倍以上。我们假设未婚状态导致的结果就是混乱的性行为和/或没有保护措施的性行为，这是已知的HTLV-1感染的风险因素。

在巴西，ESRD的主要病因是高血压（35%）、糖尿病（30%）、慢性肾小球肾炎和多囊性肾病（4%）。因此，HTLV-1感染的泌尿系统并发症仅仅导致0.3%（2/605）的患者罹患ESRD。我们没有发现评估HTLV-1对ESRD发挥何种作用的其他研究。

我们的研究存在局限性。横截面研究的固有局限性是关联性并不见得是因果联系。我们利用现有MHD多中心人群研究的数据库，所有的分析局限于数据库里的变量。我们没有关于性行为、生存条件、静脉注射药物或神经病学症状的信息。此外，我们拥有的关于输血的数据是绝对数据（是/否）而且仅仅有3个月的输血数据；我们没有关于暴露于血液产品的生存时间。最后由于研究的4个MHD诊所没有HIV阳性患者，我们的研究没有提供关于HIV共感染的信息。

— 结 论 —

巴西东北部4个透析单位的MHD患者的HTLV-1感染的患病率并不高于同一区域进行的基于人群的研究获得的患病率。MHD患者的HTLV-1感染血清率和其他病毒感染如HBV、HCV类似。老年、未婚和输血与HTLV-1感染独立相关。

（参考文献略）

（摘自《BMC Nephrology》，版权归其所有，仅供内部参考）

编译：张凯

审校：王小茜