利用心电图和基线高敏肌钙蛋白I 立即排除急性心肌梗死

利用特异临界值在99th百分位数的试验连续测量高敏肌钙蛋白排除急性心肌梗死（AMI）。本文中我们评估了一次入院测量具有较低临界值的肌钙蛋白结合低风险心电图（ECG）排除AMI的性能。

在1040名入院时出现疑似AMI的患者中使用高敏试验（hs-TnI）测量的肌钙蛋白I（BACC研究）。为了排除AMI，我们利用最佳的hs-TnI临界值结合低风险ECG的方法计算了阴性预测值（NPV）。在3566名疑似AMI患者中确认了该结果[利用当代肌钙蛋白作为唯一生物标志物，通过2小时加速诊断方法评估胸痛患者的研究（ADAPT）]。对患者进行6个月或12个月的随访。

184名患者诊断为AMI。hs-TnI临界值为3ng/L时得到的NPV为99.3%（CI97.3-100），排除了35%的非AMI患者。增加低风险ECG信息后得到了100%的NPV（CI97.5-100）（排除了28%的患者）。2个确认人群重现了该方法的高NPV。排除人群的随访死亡率很低（BACC和心绞痛人群0死亡，ADAPT研究1死亡）。

入院时进行1次hs-TnI测量结合低风险ECG似乎可以在无需连续肌钙蛋白试验的前提下排除AMI。

心肌肌钙蛋白是一种能区分急性心肌梗死（AMI）和非AMI患者的标志物。由于急诊室（ED）的资源有限，临床上需要快速而安全地排除AMI。2015年，欧洲心脏病学协会（ESC）的指南建议在进行高敏肌钙蛋白试验3小时后，浓度低于99th百分位数时，进行连续肌钙蛋白测量排除非ST升高AMI。利用较低的肌钙蛋白临界值浓度，快速的1小时排除算法似乎可以安全地适用于高敏肌钙蛋白试验判定的疑似AMI患者。ESC-2015指南建议将该方法作为替代策略。

利用单次基线肌钙蛋白测量的更快的排除理念已经经过了研究。回顾性注册工作建议使用<5ng/L高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）检测不可测量的肌钙蛋白T浓度得到较高的AMI阴性预测值（NPV）。这个理念通过使用hs-TnT排除了小部分的入院患者。其他研究表明在6304名患者中利用临界值为5ng/L的单次基线肌钙蛋白I（hs-TnI）试验得到了99.6%的NPV，排除了61%的无AMI患者。单次基线高敏肌钙蛋白测量是否能安全地排除具有多种预设可能性人的群中多样的疑似AMI仍然不明。

本文中，我们的目的是评估单次基线hs-TnI测量结合低风险ECG的策略排除具有多种预设可能性的急诊患者的AMI的诊断性能。

BACC研究人群

先前已经叙述了急性心脏护理研究（BACC）中使用的生物标志物。简而言之，我们的研究包括汉堡大学心脏中心急诊室和胸痛科疑似患有AMI的1040名患者。全部患者在2013年7月至2014年12月间参加研究。入选标准为疑似AMI，年龄大于18岁且有能力签署书面知情同意书。我们通过后续分析排除了所有ST升高MI（STEMI）（n=57）患者。BACC研究遵守赫尔辛基宣言并获得了伦理委员会的批准。

标准的诊断方法和AMI判定

所有个体的标准诊断方法均根据ESC-2015指南，入院时和入院3小时后直接采集血样。使用罗氏诊断的TnT试验对肌钙蛋白进行常规测量。通过训练有素的医疗人员在入院时对患者进行标准的ECG检查。基于全部可用的临床和成像结果、ECG和包括hs-TnT在内的标准的实验室试验判定最终的诊断结果。2名心脏病学专家独立作出全部患者的诊断结果。在出现异议的情况下（n=132），第3名心脏病学专家将出面审核。根据心肌梗死通用定义对1型和2型AMI进行分类。

研究特殊的测量值

在诊断之外，使用hs-TnI免疫分析（雅培诊断，ARCHITECT i1000SR）测量TnI。试验的特殊检测限（LOD）为1.9ng/ L（范围0-50000ng/L），浓度为5.2ng/L时，存在10%的CV。该试验的试验内和试验间CV分别为4.26%和6.29%。普通人群的99th百分位数浓度为27ng/L。

为了反映一般护理标准，有急诊室医师基于通用AMI定义的缺血情况诊断准确解析ECG：2个连续头的ST下降（≥0.05mV）或T波倒置（≥0.1mV）或ST上升（≥0.1mV或V2/3 ≥0.2mV）。不仅如此，还要记录心率、房室和束支阻滞。全部ECG有心脏病学专家重新解析。万一出现异议，咨询第2名心脏病学专家。ECG的风险低，记录无缺血症状的正常窦性心率、房室紊乱心率、心动过速以及房室或束支阻滞。先前的ECG不用于判定。

随 访

入院后执行6个月或12个月的随访，12个月后随访反应率为99.8%。通过联系全科医师、调阅病例或通过邮件/电话问卷对患者进行随访。万一没有随访信息，则联系当地死亡登记部门并评估全部死亡案例。全因死亡、所有出现的AMI、出院后进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、心因再入院治疗（因为心脏的原因进行的再入院治疗，包括AMI或血管重建）都要登记在册。

基于排除算法评估不同的入院TnI

我们的目的是基于入院时的hs-TnI和ECG推导最佳的排除算法。我们将最佳的排除算法定义为该算法能在最安全的前提下排除最多的入院个体（NPV=100%）。因此，我们评估算法的诊断性能：（a）hs-CTnI临界值浓度在1.9（LOD）、2、3、4、5、6、7、8、9、10和27ng/L（99th百分位数）时排除AMI；（b）这些阈值结合定义为低风险的ECG结果。

确认人群

BACC研究的基线排除算法在2个独立的出现急性胸痛的患者研究中得到确认。第一个人群是心绞痛研究的人群，简而言之包括2007和2008年1818名患有急性胸痛并进入3个德国急诊室的患者（美因茨、科布伦茨和汉堡的急诊室）。第二个人群是ADAPT研究的人，包括1748名疑似AMI，进入澳大利亚布里斯班和新西兰基督城急诊室的患者。先前已经详细叙述了方法学、随访和结局判定。这两个研究使用的hs-TnI试验和上文描述的试验相同。

统 计

连续变量通过中值和四分位差表示，分类变量通过绝对值和相对频率表示。考虑AMI或1型AMI（都排除STEMI）诊断使用的不同的二进制诊断算法。诊断对比为全部非STEMI AMI（或1型AMI）vs非AMI，定义为心脏非冠脉胸痛（CNCCP）、非心脏胸痛（NCCP）或不稳定心绞痛（UAP）。计算二进制试验的灵敏度、特异性和预测值以及95%CI。通过Kaplan-Meier估计函数评估存活可能性。使用R3.2.2（R Foundation for Statistical Computing）执行所有的分析。

基线特征

先前已经表述过推导人群的基线特征。在1040名疑似患有心肌损伤的患者中，184名诊断为AMI（17.7%，表1）。114名患者诊断为1型AMI，70名患者诊断为2型AMI。平均年龄为65岁，64.7%为男性。所有患者中，高血压患病率为69.6%，糖尿病患病率为14.5%。已知15.6%的患者存在AMI病史。

利用不同基线TnI浓度的排除结果

总人群中入院（第一次在急诊室注册）到第一次hs-TnI测量的中值时间为22分钟（25th和75th百分位数14；37）。仅利用hs-TnI不可能在所有临界值实现最佳的安全性能（NPV=100%）。使用最低可能的临界值1.9ng/L（LOD）得到99.5%的NPV（95%CI 97.2-110），出现了1例假阴性或者（表2）。在这个阈值时，25.4%的非AMI或者可以尽早出院。随着hs-TnI的升高，NPV随之下降。利用5ng/L的临界值，NPV为97.4（CI95.5-98.7），试验特异性99th百分位数（27ng/L）得到的NPV是91.3%（CI89.1-93.1），69名患者视为假阴性。仅在患者患有1型AMI时出现类似结果。

结合低于临界值的hs-TnI和低风险ECG可以实现安全性最大化（NPV=100%，表3）。结合低风险ECG的结果时，临界值为3ng/L获得的NPV最高（CI96.7-100）。使用这个临界值没有出现假阴性患者，218名（28.4%的非AMI患者）患者被立即排除。

使用3ng/L的临界值结合低风险ECG时，我们根据预测症状出现的时长执行了亚组分析：（a）<1小时；或（b）入院前1-3小时；或（c）时长较长指导第一次肌钙蛋白测量。上述结果在所有亚组中得到确认，不考虑混杂亚组变量。

随 访

6个月和12个月的总人群随访死亡率分别为3.0%和5.1%。单次hs-TnI测量使用3ng/L临界值浓度结合低风险ECG的策略排除的人群中，随访期间内没有发生死亡事件（表4，图1）。仅使用3ng/L hs-TnI临界值作为排除标准时，12个月随访的死亡率为1.1%（3例死亡）。仅使用3ng/L的hs-TnI临界值排除的患者，在随访期内仅出现了1例AMI，但在增加低风险ECG作为补充排除标准后，没有出现AMI。2组之间PCI或心因再入院治疗的事件率类似。

不符合基线排除标准但最终诊断为非AMI的个体在12个月后出现了5.8%的死亡率。不符合诊断标准但最终诊断为AMI的个体（1型或2型AMI）总体死亡率为10.2%。非排除组发生的临床事件（AMI、PCI，心因再入院）更加频繁（表4）。

算法的确认

心绞痛人群使用3ng/L的临界值浓度结合或不结合低风险ECG得到了类似的结果。1818名患者中的283名（15.6%）诊断为AMI。hs-TnI小于等于3ng/L的NPV为100%（CI 97.9-100），排除了24.1%的非AMI患者（表5）。额外增加低风险ECG将该排除率降低到6.7%。在仅有hs-TnI排除或hs-TnI结合低风险ECG排除的人群中，6个月随访期间未发现AMI，死亡率为0。随访期内，仅通过hs-TnI排除的人群出现了10例死亡、AMI、PCI或心因再入院事件事件；额外增加ECG后，事件数量下降到6。

1748名ADAPT研究人群中的249名出现了AMI。单次基线hs-TnI测量得到的NPV为99.8%（99.1-100），结合ECG后NPV没有变化。仅利用单次hs-TnI的方法排除了43%的非AMI患者，单次hs-TnI结合ECG排除了30%的AMI患者。利用3ng/L的临界值排除的患者在1年的随访期中出现了1例非心血管因素死亡事件，9名患者出现了AMI、紧急再入院或死亡事件。增加低风险ECG后出现了1例死亡（非心血管因素），5名患者出现了AMI、紧急再入院或死亡事件。

此研究突出的发现是利用3ng/L的hs-TnI临界值结合阴性ECG生成100%的NPV排除急诊室胸痛患者心梗事件，并且在随访期内死亡率为0%。这在2个独立人群中得到了确认，这两个人群中患者具有不同的疑似AMI预设可能性。

单次基线肌钙蛋白测量排除AMI

一些早期的研究利用基线肌钙蛋白测量排除最近出现胸痛患者的AMI。Carlton等人发表的研究证明了低于LOD（1.2ng/L）的非常低的hs-TnI临界值浓度排除疑似AMI患者AMI的性能和低风险ECG的性能。这一多中心研究利用该方法报告了99.5%的NPV，能立即排除19%的患者。Shah等人记录了大量的High-STEACS人群中疑似AMI的患者，基线hs-TnI浓度低于5ng/L获得了99.6%的NPV排除AMI。通过与BACC研究人群比较，该临界值的NPV略低，仅为97.4%。这可能导致11名患者因此被不准确地打上AMI假阴性的标签。最初入院到第一次肌钙蛋白试验采血时长的不同能部分解释这一差异。由于肌钙蛋白浓度随着心肌损伤后时间的增加而上升，第一次出现症状到肌钙蛋白采样之间的时间对分析极度重要。在High-STEACS人群中，绝大半部分的人群在进入急诊室之前已经出现症状2小时以上，第一次肌钙蛋白采样时在入院后54分钟，这导致了大约3小时的净延迟。有趣的是，入院前胸痛低于2小时的患者，NPV下降到和我们研究的人群类似的水平。这让症状出现的时间成为了更加关键的问题。为了说明这一点，我们的研究测量了从入院到第一次肌钙蛋白测量之间的时间。这段时间较短在22分钟左右（中值）。为了进一步研究这个问题，我们专门针对出现症状较早，距第一次肌钙蛋白采样时间较长的患者进行了亚组分析。我们使用自己的临界值浓度在所有亚组中观测到了稳定的结果。因此，使用3ng/L的临界值可能可以提高那些获得第一次结果后直接出院的被排除患者的临床安全性。随访期的死亡率进一步证明了该立即排除策略的临床安全性。

重要的是，与我们的研究相比，大部分的研究使用的是低灵敏度肌钙蛋白试验。这些研究可能获得高达100%的NPV并能排除大约25%的人群。在涉及14638名注册患者的大型研究中，Bandstein等人研究了单次测量hs-TnI的临床安全性。患者的hs-TnT低于5ng/L（该数值是这个特殊试验的LOD）时，在随访期间的AMI发生率或死亡率均较低。重要的是仅仅同时使用低于5ng/L hs-TnT浓度和低风险ECG的亚组测量了症状出现到第一次肌钙蛋白采样之间的时长。73%的患者很早出现了症状，第一次hs-TnT测量是在出现症状2小时后。这些个体错过了利用单次hs-TnT测量的方法，原因是肌钙蛋白浓度较低。通过使用更加灵敏的试验，能够检测更低水平肌钙蛋白浓度。这确认了利用hs-TnI进行急性心血管诊断的方法。

胸痛患者的随访

在总体研究人群中，6个月和12个月的总死亡率分别为3.0%和5.3%。本文为了利用这些结果，GRACE注册的6个月死亡率为4.8%。GRACE注册的严格的入选标准可能能够部分解释这一差异，患者的ECG发生变化，生物标志物浓度升高或抑制患有冠心病（CAD）。GRACE代表未来具有较高心血管事件发生率的患者牙亚组。在那些使用的风险ECG和地域3ng/Lhs-TnI临界值排除的个体中，BACC和心绞痛研究的死亡率为0，但是ADAPT研究出现了1例非心血管原因死亡案例。不仅如此，当纳入ECG时，与单独使用hs-TnI排除相比血管重建和再入院的概率也较低。这些结果加强了该排除算法的安全性，同时表明立即排出概念在临床上是可行的。

确认人群

2个利用相同hs-TnI试验的独立人群确认了BACC人群的结果，hs-TnI低于3ng/L且结合低风险ECG时，得到了100%的NPV（心绞痛研究）和99.8%的NPV（ADAPT研究）。总体上，该算法在4606个个体中进行了检验，扩大了我们的发现的影响。重要的是，我们的结果在不同的地理区域得到了检验。不仅如此，我们的3个检验人群具有不同的心肌缺血预设可能性，特殊人群研究的工作流程和设计略有不同。因此，在不同的人群中该特殊算法排除AMI患者的百分比可能出现7%-30%的差异。但是，该算法对所有人群都是安全的，可以推广使用。

优势和局限性

目前的分析利用了来自不同区域的4606个个体的大量的样品集合。此次研究最初的诊断基于研究人群中不同的肌钙蛋白试验，这些人群的预设可能性也不同。使用同样的高敏试验可以利用非常低的TnI临界值，从而打开基线排除策略的大门。这样的策略对非卧床环境和普通急诊室尤其重要。我们的研究也存在需要注意的局限性。所有的结果对采用的肌钙蛋白试验而言具有特殊性，不能推广到其他试验。尽管执行的是前瞻性研究，但不是随机化到临床黄金标准。因此，前瞻性的、对照性的随机试验非常重要，应该执行这样的试验证明这种快速排除方法的安全性。该研究的结果在2个外部人群中得到了确认，这两个人群没有使用高敏肌钙蛋白试验进行最终诊断的判定。这可能影响确认的结果，因为可能检出较少的非ST上升AMI。ECG的局限性是其他临床参数的解析未作盲化处理。最后，根据预设可能性，利用基线概念仅能排除很少一部分大约7%-30%。建议强制使用连续测量排除基线肌钙蛋白浓度较高但没有上升趋势的个体。

疑似AMI入院的低风险患者，单次hs-TnI测量低于3ng/L结合低风险ECG可以安全地立即出院。全部其他患者需要连续的肌钙蛋白试验和进一步临床评估。