利用单一高敏心肌肌钙蛋白I 测量快速排除急性心肌损伤

对进入急诊室的患者的连续前瞻性和观测性[推导（n=1647）和确认（n=2198）]研究，根据临床迹象测量高敏心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）。为入院患者的急性心肌损伤和AMI或30天的心脏死亡测定低于检测限（LOD）的hs-cTnI浓度和阴性预测值（NPV）。

入院时hs-cTnI浓度低于第99百分位数的患者推导和确认人群AMI的发病率分别为8.3%和11%。在推导人群中，27%患者的hs-cTnI低于LOD，NPV和急性心肌损伤诊断灵敏度分别为99.1%（95%CI，97.7-99.8和99.0%（97.5-99.7）），30天心脏死亡或急性心肌损伤的NPV为99.6%（98.4-100），在确认人群中。22%患者的hs-cTnI低于LOD，NPV和急性心肌损伤诊断灵敏度为98.8%（97.9-99.7）和99.3（98.7-99.8），30天心脏死亡或急性心肌损伤的NPV为99.1%（98.2-99.8）。

无论病因学结果如何，仅凭低于LOD的hs-cTnI浓度排除就可以排除AMI，该方法具有卓越的NPV和诊断灵敏度，鉴别具有最低AMI或30天心脏死亡风险的患者。

心肌肌钙蛋白（cTn）是急性心肌损伤和急性心梗（AMI）诊断的首选生物标志物。判定那些患者应该接受cTn试验确定和排除AMI仍然存在争议，因为高达三分之一的最终诊断为AMI的患者入院时不存在胸痛，尤其是入院的非典型患者存在错失AMI诊断的可能。因此，在多样的患者人群中，临床实践cTn试验是首选，这有助于解决医院人满为患、不必要的资源浪费和成本耗费以及入院患者接受备选评估和替代病理学管理存在延迟的问题。大部分评估cTn排除策略的研究侧重于存在胸痛的选定人群。但是在临床实践中，多种临床环境都测量cTn，无论是否存在胸痛。

大部分的研究侧重于排除AMI。相反，cTn浓度高于第99百分位数定义的心肌损伤却更常见且具有与AMI类似或更差的预后。判定心肌损伤是1型或2型MI或其他心脏或非心脏疾病造成的后果是一项挑战。因此开发排除AMI的策略反而不如开发排除心肌损伤的策略更具有实际意义。

我们在进入城内急诊室的多样的、未经选择的人群中利用高敏（hs）-cTnI试验进行前瞻性和观测性研究，根据临床迹象获得cTnI测量结果。随后，我们力图在大型外部确认人群中检验我们的发现。我们的目标是2倍。首先，我们确定入院时单独进行一次测量且hs-cTnI浓度低于hs-cTnI试验的LOD，或联合正常的心电图（ECG）是否能在无论损伤机制的前提下排除急性心肌损伤。第二，我们通过评估AMI和30天心脏死亡检验该排除策略的安全性。

研究设计和人群

遵照机构审查委员会的批准，2014年2月4日到2014年5月9日之间，我们在亨内平医疗中心（明尼阿波利斯，明尼苏达州）前瞻性地包括连续的、未经选择的人群中，根据临床迹象为患者在入院后0、3、6和9小时预先准备一系列的cTnI测量来确定或排除AMI[急性冠状动脉综合症雅培高敏肌钙蛋白I试验使用项目（UTROPA）NCT02060760]。为了得到推导人群，患者需要在入院时进行hs-cTnI测量作为基线，并在入院后24小时内出院之前再额外接受至少1次hs-cTnI测量。排除低于18岁、入院时出现ST段上升心梗、怀孕、创伤、拒绝参与研究、没有可用死亡日期、没有进入急诊室或转院的患者。对于研究期间入院超过一次的患者我们仅使用第一次入院的时的数据。

外部确认人群包括苏格兰连续进入二级或三级急诊室的患者，这些患者的医生认为这些患者疑似患有急性冠状动脉综合症，对这些患者进行一系列的血浆hs-cTnI测量（入院时进行基线hs-cTnI测量，入院6小时后进行至少1次额外hs-cTnI测量）。排除研究期间患者曾经入院或非苏格兰居民的患者。

心肌肌钙蛋白I试验

在雅培ARCHITECT i1000SR或i2000SR分析仪上同时使用同代的cTnI（临床使用的试验）和hs-cTnI（研究型试验）测量新鲜的EDTA血浆。仅将hs-cTnI试验数据用于目前的分析。hs-cTnI试验使用的性别特异性第99百分位数临界值为：女性16ng/L和男性34ng/L。15ng/L的总不精密度（%CV）（n=29天）为5.3%。hs-cTnI试验的LOD为1.9ng/L，%CV 为20%。3.5ng/L时的实验室%CV为12.6%。

心肌损伤和局部缺血

心肌损伤定义为hs-cTnI浓度高于性别特异性第99百分位数。独立的专家审查员解释并编码推导人群中所有的12头ECG。正常的ECG定义为完全正常ECG（包括正常的多样化ST段）或ST-T波无异常。窦性心动过缓、PR间期延长、低压、右侧或左侧新房肥大、右心室传导延迟以及偶然心房早搏都是此次研究的正常目标。出现房颤的ECG、窦性心动过缓、高水平房室传导阻滞、室性早搏、束支传导阻滞、心室内传导延迟（超过120ms）、起博节律、左心室肥大、病理性Q波、ST段压低（2个连续头水平或下坡ST压低≥0.05mV）、T波倒置（2个连续头≥0.15mV，R波突出或R/S率>1）和ST升高均视为异常。非特异性ST波异常是ST轻度变化或2个连续头T波倒置异常<1.5mm或2个连续头0.5-mmST压低或二者皆有或T波扁平。

研究结果

研究结果为住院治疗期间的急性心肌损伤。安全结果为30天AMI或心脏死亡包括住院期间发生事件。

统计分析

用百分比显示分类变量。连续变量显示为附带相应95%CI的平均值。X2检验用于比较绝对测量。ANOVA用于比较连续变量。单独利用LOD或联合正常ECG测定住院期间的NPV和急性心肌损伤诊断灵敏度以及30天死亡和AMI。出于评估LOD排除心肌损伤的目的，急性心肌损伤定义为住院期间最初的hs-cTnI浓度低于LOD和随后hs-cTnI高于性别特异性第99百分位数。利用MedCalc 16.2.1版计算NPV和诊断灵敏度CI。对整个人群以及男性和女性执行分析。统计显著性为P值<0.05。

推导人群包括1647名患者，外部确认人群包括2198名患者。基线特征根据推导和确认人群的性别详见表1。入院时hs-cTnI浓度低于第99百分位数的患者（推导人群81%，确定人群73%）中，推导人群的急性心肌损伤发生率为8.3%，确认人群为11.0%。

推导人群中，27%的患者入院时（n=448）的hs-cTnI浓度低于LOD，54%的患者（n=892）具有可测量hs-cTnI浓度，介于LOD和第99百分位数之间，19%的患者（n=307）的hs-cTnI浓度高于性别特异性第99百分位数。与男性相比，女性基线hs-cTnI浓度低于LOD的可能性大（32%vs 24%，P=0.005）。年轻人入院患者中，男性和女性hs-cTnI浓度低于LOD，与hs-cTnI浓度高于LOD的患者相比，并很少有并存病（表1）。

入院时hs-cTnI浓度低于LOD的患者，无论ECG情况如何，其NPV和急性心肌损伤诊断灵敏度为99.1%（95%CI，97.7-99.8）和99.0%（95%CI，98.4-100）。仅有4名患者患有急性心肌损伤（0.9%，4/448），其中2名患者罹患AMI但没有人出现30天心脏死亡（0.45%，2/448），符合1/224的缺失率。这4名出现假阴性的患者为女性，每个患者最大hs-cTnI浓度分别为36、38、42和48ng/L。hs-cTnI浓度低于LOD且ECG正常的患者（n=283,17%），其NPV和急性心肌损伤诊断灵敏度分别为99.6%（95%CI，98.1-100）和99.8%（95%CI，98.6-100）；AMI或30天心脏死亡的NPV为99.6%（95%CI，98.1-100）。

基线hs-cTnI浓度低于LOD的男性（218/922,24%）中，急性心肌损伤的NPV和诊断灵敏度为100%（95%CI，99.3-100）和100%（95%CI，98.1-100）。30天时，这些患者无人出现AMI或心脏死亡；符合100%的NPV（95%CI，98.3-100）（表2），在基准hs-cTnI浓度低于LOD（230/725，32%）的女性中，急性心肌损伤的NPV和诊断灵敏度为98.3%（95%CI，95.6-99.5）和98.1%（95%CI，95.2-99.5）。在30天时，230名浓度低于LOD女性中的2名罹患AMI但没有出现心脏死亡。低于LOD的hs-cTnI浓度结合正常的12头ECG改进了急性心肌损伤的NPV和诊断灵敏度，改进后的NPV和诊断灵敏度分别为99.3%（95%CI，96.4-100）和99.5%（95%CI，97.4-100）。AMI或30天心脏死亡的NPV为99.3%（95%CI，96.4-100）。

在推导人群中，8.2%的患者（n=135）被认为是早期入院者（≤2小时）。在早期入院这中，基线hs-cTnI低于LOD，生成的急性心肌损伤NPV和诊断灵敏度为97.5%（95%CI，86.8-99.9）和97.8%（95%CI，88.5-99.9）。低于LOD的基线hs-cTnI与正常ECG结合时，NPV和诊断灵敏度分别上升到100%（95%CI，84.6-100）和100%（95%CI，92.3-100）。

在外部确认人群中，22%的患者（n=447）的hs-cTnI浓度在入院时低于LOD，51%的患者（n=1131）具有介于LOD和第99百分位数之间的可测量hs-cTnI浓度，27%的患者（n=590）的hs-cTnI浓度高于性别特异性第99百分位数。在入院时hs-cTnI内的低于LOD的患者中，无论ECG情况如何，急性心肌损伤的NPV和诊断灵敏度分别为98.8%（95%CI，97.9-99.7）和99.3（95%CI，98.7-99.8）（表3）。AMI或30天心脏死亡的NPV为99.1%（95%CI，98.2-99.8）。在hs-cTnI内的低于LOD的患者（n=477）中，5名患者出现急性心肌损伤，4名患者出现AMI或30天心脏死亡。AMI和30天心脏死亡的可能性为0.8%（4/477），符合低于百分之一的缺失率。

在确认人群中，23%的患者（n=502）为早期入院者。与单独使用基准hs-cTnI比较，结合低于LOD的浓度与正常ECG时，确认人群中观测到了类似的改进。在hs-cTnI低于LOD的早期入院者中，急性心肌损伤的NPV和诊断灵敏度分别为97.5%（95%CI，94.5-99.8）和98.8%（95%CI，97.3-99.9），出现了2个假阴性。但是，入院时基准hs-cTnI低于LOD结合正常ECG得到的NPV和诊断灵敏度分别为99.4%（95%CI，97.7-100）和99.5%（95%CI，98.1-100），没有出现假阴性事件。 

在急诊室连续接受hs-cTnI检验的患者的大型研究中，我们有一些独有的发现。第一，我们证明入院时hs-cTnI测量结果低于LOD，无论病因学和ECG结果如何，仅这一个条件就可以排除心肌损伤。27%的患者的NPV和诊断灵敏度≥99%，AMI或30天心脏死亡的可能性<0.5%。第二，我们发现适用该排除策略的合格患者存在性别差异，入院时女性hs-cTnI浓度低于LOD的可能性更大。健康参考人群证明女性hs-cTnI低于LOD的可能性更大。这些观测结果表明评估hs-cTnI浓度排除心肌损伤的研究应该按性别对分析进行分层。第三，男性仅凭借入院时hs-cTnI浓度低于LOD这一个条件就能排除急性心肌损伤，NPV和诊断灵敏度均达到100%。相反，女性急性心肌损伤的NPV和诊断灵敏度较低，分别为98.3%和98.1%。女性人群如果将低于LOD的hs-cTnI浓度和正常的ECG相结合就能将急性心肌损伤的NPV改进到99.3%，诊断灵敏度改进到99.5%。同时，女性患者结合hs-cTn和ECG发现可以改进排除性能，还将排除女性的百分比从32%降到21%。第四，在早期入院者中，仅仅利用基准hs-cTnI，急性心肌损伤的NPV和诊断灵敏度达不到最高水平，再结合正常ECG时，NPV和诊断灵敏度则非常好。最后，我们在大型外部人群中证明了我们的发现，发现了类似的NPV和诊断灵敏度（包括早期入院者），表明我们的发现是可以推广的。

我们得出急性心肌损伤而不仅仅侧重于AMI的研究目的是基于如下事实：（a）心肌损伤患者与AMI患者相比，具有相同乃至更差的预后；（b）区分hs-cTnI浓度升高大于第99百分位数的患者是患有心肌损伤、1型MI或2型MI是一项挑战；（c）临床医师关心所有由于预后影响导致hs-cTnI升高的患者，无论是否最终诊断为AMI。通过推广安全的急性心肌损伤排除策略（定义：无论病因学，所有hs-cTnI增加大于第99百分位数），能够降低成本、减少对一系列hs-cTn检验的需求，促进特定案例的患者尽早出院，减少患者采用替代诊断和评估和管理的延迟。

从临床的前瞻性观点出发，我们利用LOD的急性心肌损伤排除策略能够鉴别低风险的患者亚组，这一点非常重要。通过这一策略，避免了利用一系列hs-cTn试验进行的漫长的排除策略（该策略在美国广泛使用），临床护理变得更加安全。没有单独利用hs-cTn的策略用于疾病确认（如AMI确认）和指导疗法干预，不如说是促进低风险患者的快速鉴别。为了指导特殊疗法干预，临床医师仍需要定义hs-cTnI上升到大于第99百分位数的患者是患有1型MI或2型MI或无明显缺血但与其他心脏或非心脏疾病相关心肌损伤，并整合患者的临床表现包括仔细的病史和检查以及一系列的cTn浓度变化来判定特殊诊断或制定相应的疗法。

我们的研究存在几个优势。第一，我们评估了临床实践使用的hs-cTn试验，并因此将未经选择的多样化人群而不是狭小的经过选择的胸痛人群包含在内。第二，临床使用的hs-cTn试验有待FDA批准，我们的发现既具有时效性又具有重要意义，我们研究使用的推导人群是典型的美国急诊室人群。我们的大型研究包括美国的推导人群和非美国外部确认人群，支持了该方法在全球的推广普及。第三，通过排除急性心肌损伤而不是AMI，我们提供了客观而可再现的终点，并避免了AMI判定和分类相关的争论。第四，推导和确认人群的所有患者需要在入院时接受hs-cTnI基线测量外加至少一次的额外测量，这可以消除错失心肌损伤的可能性。因为不是所有的进行过单一测量的研究都取得了连续采样。

我们的研究也存在局限性。第一，尽管观测数据支持使用性别特异性阈值改进女性AMI诊断，但是普通vs性别特异性第99百分位数是否应该和hs-cTnI或hs-cTnT试验一起使用仍然未知。但是，专家的选择支持了性别特异性第99百分位数。在我们的研究中，4名假阴性或者都是女性且每人的最大hs-cTnI浓度都超过了普通水平（26ng/L）和性别特异性第99百分位数（16ng/L）。第二，没有指南或一致的建议表明缺失事件的可接受风险。在我们的研究中，利用可检测的hs-cTnI浓度排除急性心肌损伤并评估30天AMI或心脏死亡的策略存在0.45%的缺失率，或推导人群中1/224的缺失率以及确认人群中小于1/100的缺失率。第三，由于缺乏试验标准化，不能假设我们利用制造商hs-cTnI试验的观测可通过其他hs-cTnI或hs-cTnT试验再现。即使是现有研究使用的相同的hs-cTnI试验，低水平LOD hs-cTn浓度阈值会存在1.2-1.9ng/L的变化。第四，与高敏肌钙蛋白评估急性冠脉综合症患者的研究项目（High-STEACS）（该研究包括95%以上的苏格兰患者（5996/6305），主要结局侧重于1型心梗）相反，我们的研究代表完整的UTROPIA研究（NCT02060760），代表美国最大的检验hs-cTn的人群之一。重要的是，UTROPIA中的小型患者子集（n=308）是High-STEACS的一个外部人群。最后，在推导人群中，包括AMI或心脏死亡的30天随访信息是通过审查电子病历、社保死亡指数记录和当地报纸的讣告获得的。但是确认人群获得了类似的结局，确认人群使用的是当地和国家数据库确保了对整个研究人群进行了完整彻底的随访并筛查了进行cTn测量的每个入院记录。

总之，根据临床迹象接受hs-cTnI测量的未经选择的患者中，无论病理学结果和ECG结果如何，仅凭借入院时hs-cTnI浓度低于LOD这一个条件就可以促进排除急性心肌损伤，且具有绝佳的NPV和诊断灵敏度。对于入院时hs-cTnI低于LOD的患者，30天AMI或心脏死亡的可能性低于0.5%。在早期入院者和女性患者中，低于LOD的基线hs-cTnI结合正常的ECG提供了排除心肌损伤的绝佳策略。我们的新策略侧重于排除急性心肌损伤而不是AMI，已经在现实的多样性患者人群中得到检验，对于临床医师而言更加实用，降低了成本，完善了患者护理，让特定患者能够尽早出院。