稳定型缺血性心脏病患者 风险分层血液标志物

作者:Clinical Chemistry
2021-12-16

背 景

多种循环标志物与心血管事件的发生有关,并被作为稳定型缺血性心脏病(IHD)的风险分层工具,但是目前的指南没有关于该疾病使用生物标志物进行风险分层的建议。本文将对用于稳定型IHD风险分层的生物标志物进行概述。


内 容

与稳定型IHD患者的心血管风险有关的循环生物标志物反映了不同的病理生理学进程,包括心肌损伤、心肌应激和重构、代谢状态、血管炎症以及氧化应激。与一级预防环境相比,反映终末器官损伤、未来心衰发展风险和心血管死亡的生物标志物可能在稳定型IHD中发挥重要作用。因此,反映慢性、低水平心肌损伤和应激的生物标志物,即高敏心肌肌钙蛋白和利尿钠肽,与传统风险标志物相比,这两种生物标志物能提供对风险进行分级的更多的预后信息。与此相反,在稳定型IHD患者中,传统代谢生物标志物如血脂的预后价值非常有限。在新型生物标志物中,生长分化因子15能提供最稳定的预后信息,但是大部分炎症标志物能为包括传统风险因素、利尿钠肽和高敏肌钙蛋白的风险因素模型增加的预后信息非常有限。


总 结

循环生物标志物是稳定型IHD很有前景的风险分层工具,但将来它们能否与有价值的临床风险评分相结合将取决于严苛的前瞻性临床试验证明其是否可以强化风险预测。



动脉粥样硬化斑块导致的冠状动脉阻塞是稳定型缺血性心脏病(IHD)最常见的病因。在临床上,稳定型IHD是一种可逆的心肌缺血疾病。稳定型IHD因此涵盖已经识别的IHD,包括稳定型有症状的心绞痛、无症状疾病和没有识别的IHD、有轻微症状或无症状的心肌缺血。此外,没有发生心肌缺血的无症状,但通过成像证明患有冠心病(CAD)的患者包括有心梗(MI)病史的患者或接受过冠心病干预的患者,这些患者的疾病也被划分为稳定型IHD。稳定度是连续的且会随着时间发生变化。稳定型IHD可能因此恶化为急性冠脉综合征(ACS),一种导致心室功能紊乱、心律失常和死亡的疾病。在对IHD患者进行的临床试验中,年死亡率介于1.2%-2.4%,近一半的死亡事件是源于心血管事件。结合MI、中风或心血管死亡的年死亡率评估变化很大,但是最近的前瞻性人群研究报告的比率是3.4%。


稳定型缺血性心脏病的风险分层

传统意义上人们对稳定型IHD患者二级事件预防的关注度要低于一级事件,造成这种状况的一个原因是包括抗血小板疗法、降脂疗法和戒烟疗法在内的治疗方法是针对所有已经确定患有IHD的患者。但是,考虑到稳定型IHD有多个层面的性质,稳定型IHD的相关发病风险的变化也很大。不仅如此,由于存在多种治疗选择,急性风险预测变得越来越重要。由于在估计存在风险的个体中开始医疗干预是预防医学的关键因素,所以风险分层对稳定型IHD患者的二级事件采取合理干预的关键。出于效费比的考虑,只有那些经过评估被认为接受传统方法治疗受益最小的患者才会接受新型的昂贵治疗如蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂,可以想象未来临床试验的增加会利用循环生物标志物鉴别存在高基线风险和干预疗法绝对受益更大的患者。


稳定型缺血性心脏病的生物标志物

在过去的20年中,大量的循环生物标志物被评估并被提出作为稳定型IHD患者的风险分层工具(图1)。许多标志物能提供一般人群的预后信息,但终末期器官损伤仍在稳定型IHD的结局中发挥着重要作用。因此,心肌应激和损伤标志物似乎是稳定型IHD患者强大的预后标志物。

图1. 选定的与稳定型冠心病预后相关的心血管标志物

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评估潜在地新型生物标志物时,临床医师应该考虑如下标准:(a)标准化和可再现的试验;(b)源于多个前瞻性观测研究的一致的强大的预后数据;(c)能增加标准风险标志物和风险评分价值的有意义的临床预后信息;(d)生物标志物的使用能改善患者管理。增加现有风险评分的预后价值的标志物可以通过计算现有风险评分的C统计进行评估,随后作为备选生物标志物进行增加,或者通过计算净再分类指数进行增加。一种替代方法是评估传统风险因素和新型生物标志物并鉴别较差的回归模型中最佳的变量,无论该变量是传统风险标志物还是新型风险标志物。Heart and Soul研究者最近使用的就是后者方法,他们通过鉴别认为N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、高敏心肌肌钙蛋白T(hs-cTnT)、尿白蛋白、肌酐率和吸烟状况是最强大的预测因素集合。


心肌损伤标志物

心肌肌钙蛋白是典型的心肌损伤标志物。心肌肌钙蛋白I(cTnI)和心肌肌钙蛋白T(cTnT)是心肌细胞可收缩部分的关键成分,从遗传学和免疫学角度看,肌钙蛋白I和肌钙蛋白T是不同的。由于在试验方法学中这两种蛋白具有心肌特异性并且水平会连续升高,因此心肌肌钙蛋白的测量成为诊断急性心肌缺血性损伤的标准生化试验。加强高敏心肌肌钙蛋白试验的分析性能不仅可以利用健康参考人群的99th百分位数作为MI的诊断临界值,还可以利用最近大部分肌钙蛋白试验生成的平均值,从而能够精确可靠地检测稳定型IHD患者血液循环中极低浓度的cTnI和cTnT。50%以上明显健康个体的血液循环中的肌钙蛋白的试验可以被归类为“高敏”试验。已经开发出可以可靠地检测超过95%的健康人群的循环心肌肌钙蛋白浓度的超级或超敏试验,但是到目前为止这类试验还没有在大型自动化分析平台上实施,因此限制了其临床适用性。在将高敏肌钙蛋白试验引入临床实践之前,稳定型IHD患者和普通人群中可检测心肌肌钙蛋白的浓度被视为罕见的现象。


一些大型人群研究通过前瞻性的观测设计对高敏心肌肌钙蛋白的预后价值进行了检验。2009年,已经发表的PEACE(利用血管紧张肽转化酶抑制剂疗法预防事件)随机对照试验的子研究利用原型高敏试验(hs-cTnT)测量cTnT评估了其预后价值。该子研究包括3679名患有稳定型IHD、左心室射血分数≥10%且无症状或无心衰(HF)史的患者。在这个低风险人群中,97%的参与者可以利用高敏试验测量cTnT,11%的参与者的cTnT浓度高于健康人群的99th百分位数。cTnT浓度随着年龄而上升,男性的cTnT水平高于女性,并与许多传统风险因素相关,如糖尿病、高血压、肾病。不仅如此,基线cTnT浓度明显与心血管死亡的发病有关,提高了多变量模型取得的结果的价值。有趣的是,这种和死亡之间的相关性呈分级状态且明显来自低于健康人群99th百分位数值得浓度。cTnT和致命或非致命HF之间也观测到这种类似的关系,cTnT与ACS后复发的缺血事件之间存在较强的联系,但是和MI之间的关系较弱。


利用高敏试验(hs-cTnI)研究cTnI的研究确认了许多关于hs-cTnT的发现。因此,在PEACE试验中,利用高敏试验测量的cTnI与心血管死亡和HF的风险之间存在明显的相关性(图2)。有趣的是,利用高敏试验测量的cTnI和cTnT之间的相关性没那么强(r=0.44),hs-cTnT试验和hs-cTnI试验相结合能提供比单独使用其中一种试验更多的预后信息。

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图2. 稳定型缺血性心脏病患者中使用高敏试验测量的

心肌肌钙蛋白I和心血管死亡或心衰事件之间的关系


LIPID(利用普伐他汀对缺血性疾病进行长期干预)试验是一项在上世纪90年代间在存在ACS病史的患者人群中比较普伐他汀和安慰剂的随机对照试验,该试验的生物标志物子研究检验利用当时灵敏试验测量肌钙蛋白I基线浓度及其随后12个月内的变化与心血管死亡或非致命MI风险之间的关系。和PEACE试验中cTnI与cTnT的结果一致,LIPID研究中的肌钙蛋白I与心血管事件之间存在明显的且呈分级状态的关联性,在传统风险标志物的基础上增加了新的标志物。在模型中增加cTnI对模型的增量效果适中但是能够在统计上对患者进行明显的再分类。尤其是,第一年间的cTnI在基线测量值基础上的变化提供了额外的预后信息。因此,稳定型IHD患者重复测量心肌肌钙蛋白能够检测心血管风险轨迹之间的变化,改善患者管理。


稳定型IHD患者心肌肌钙蛋白预后价值的潜在病理生理学机制仍然存在争议。对ACS进行的研究最初将稳定型IHD患者心肌肌钙蛋白的增加视作进行性无症状或“静默”缺血,是CAD程度和严重性的反映。但是,尽管通过冠脉造影已经观测到心肌肌钙蛋白与CAD严重性和程度在统计上存在显著的相关性,但是经过传统风险因素的调整之后这种相关性减弱,对个体患者的诊断价值也变得很有限。但是,术前循环心肌肌钙蛋白浓度似乎与某些斑块特征有关,这个结论接受血管内超声或光学相干断层扫描的评估。因此,心肌肌钙蛋白的增加与薄帽纤维粥样斑块有关。


尽管一些研究报告应激试验诱导的局部缺血患者出现循环心肌肌钙蛋白浓度升高的情况,但是这个情况与不存在缺血的患者的结果相重叠,降低其诊断价值。不仅如此,患有应激试验诱导局部缺血的患者与不存在缺血的患者相比基线肌钙蛋白浓度较高。大部分数据表明应激试验后的肌钙蛋白浓度与试验前的肌钙蛋白浓度相比诊断价值没有增加。在谨慎进行的启发性研究中,Turer及其同事测量IHD患者心脏起搏应激之前、进行中和之后冠状窦的cTnT,为了研究乳酸盐生成,并与对照组比较。结果显示无论应激后是否形成乳酸盐,与对照组相比,IHD患者的基线cTnT浓度显著较高(图3)。但是对照组个体与生成乳酸盐的IHD患者的冠状窦内cTnT的增加几乎相同,这表明存在心肌缺血外的替代基质造成应激试验后系统性心肌肌钙蛋白的增加。

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图3. 存在或不存在冠心病和乳酸盐洗脱的情况下

起搏应激对冠状窦高敏肌钙蛋白T浓度的影响


考虑到亚临床心肌缺血可能不是稳定型IHD患者心肌肌钙蛋白浓度缓慢增加的主要原因,必须考虑替代病理生理学机制。多种损伤后的结构性心脏疾病、心肌细胞凋亡和坏死率上升导致后续心肌纤维化扩散、心肌肥大和舒张期功能障碍都可能反映较高的循环心肌肌钙蛋白浓度。有趣的是普通人群中左心室肥大和升高的心肌肌钙蛋白浓度似乎是高风险HF发展和过早死亡的恶性表型。


心肌应激标志物

心肌利尿钠肽是典型的心肌应激生物标志物。最初,考虑作为心脏充盈压升高和HF的诊断标志物,A型利尿钠肽(ANP)和B型利尿钠肽及其相应N端片段已经可以提供与ACS患者死亡相关的强大预后信息。利尿钠肽提供的主要ACS预后信息是心肌损伤的程度、后续有症状和无症状心室功能紊乱和升高的循环利尿钠肽浓度之间的关系。此外,心肌缺血会直接或间接导致心肌利尿钠肽生产量的增加。在出现心肌缺血后,心室舒张异常会先于心电图的变化和心绞痛出现,并可能作为刺激利尿钠肽生产并释放BNP或NT-proBNP。临床数据也支持心肌缺血刺激利尿钠肽释放的观点。因此,不稳定的心绞痛与升高的BNP和NT-proBNP浓度有关,这种现象在成功进行经皮冠脉介入治疗之后就会出现。在心肌灌注成像期间,循环的基线BNP和NT-proBNP浓度与缺血的范围大小有关,试验期间利尿钠肽浓度的变化与缺血的严重程度有关。最后,有文献表明冠脉粥样硬化的程度和严重性与利尿钠肽有关。调整潜在干扰因子后,这种相关性被弱化但仍然很显著。尽管具有统计显著性,但是冠脉粥样硬化与利尿钠肽之间的关系的显著性不强,利尿钠肽测量的诊断价值有限。利尿钠肽浓度与左心室肥大以及功能紊乱的出现之间的关系,以及与不稳定心绞痛和非ST段升高MI患者结局之间的关系为循环利尿钠肽浓度可能与稳定型IHD患者结局之间存在联系提供了强大而合理的假设。


一系列高质量研究确认循环BNP和NT-proBNP基线浓度和疑似或确定患有IHD患者的长期死亡率有关。在一项具有里程碑意义的研究中,Kragelund等人在1034名由于疑似惯性并进行冠脉造影的患者中评估了NT-proBNP与后续死亡率之间的关系。在大约9年的随访期间,288名患者死亡。死亡患者的NT-proBNP浓度比幸存者高,在调整过潜在干扰因素包括患者年龄、糖尿病史、动脉高血压、MI病史、肾功能、左心室收缩功能和舒张末期压后,NT-proBNP浓度与幸存者的关系在统计上仍然非常显著。研究人群包括较高比例的临床上疑似患有HF的患者(大约60%),随之而来的高死亡率产生的一个问题是无HF或心室功能紊乱的低风险人群可不可以替代这些结果。此外,由于研究中Kragelund仅评估与全因死亡的关系,利尿钠肽的强大预后价值是否基于其预测HF或缺血事件发生的能力仍然不得而知。PEACE试验的子研究处理这些特殊问题,PEACE试验包括3761名患有稳定型IHD的患者,这些患者没有HF病史,左心室功能紊乱定义为左心室射血分数出现大于等于40%的下降。在简略的Cox比例风险回归模型分析中,血浆BNP和NT-proBNP显著与心血管死亡、非致命HF和中风事件的发生有关(图4)。相反,利尿钠肽片段都不能预测急性MI的发生。在调整过潜在干扰因素的多变量回归模型中,NT-proBNP浓度是心血管死亡、HF和中风的强大而独立的预测因素,但是BNP与这些疾病的关系被削弱,与心血管死亡和中风终点的相关性不再显著。除了BNP和NT-proBNP之外,利尿钠肽家族的其他成员包括人钠肽前体也显示出能为稳定型IHD患者提供强大的预后信息。其他心肌应激标志物如sST2被证明与HF的结局有关,但是与稳定型IHD之间关系的数据很零散。

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图4. 稳定型缺血性心脏病和左心室功能下降患者中

NT-proBNP与心衰事件之间的关系


炎症标志物

根据现有动脉粥样硬化过程的范例,直接导致含胆固醇LDL积累的慢性炎症发挥着关键作用。炎症机制还在斑块破裂和随后发展为ACS的成栓并发症中发挥着重要的致病作用。这个范例依据大量的科学观察,包括动脉粥样硬化斑块中炎症活动和炎症信号的证据以及炎症生物标志物的预后价值。典型的炎症生物标志物是C反应蛋白(CRP),但是大量的可溶性粘附分子、细胞因子、趋化因子和其他炎症信号物质都可以作为心血管疾病生物标志物。但是,动脉粥样硬化是主要的病灶过程,到达体循环时,发炎的斑块内免疫活动生物标志物本地释放的信号可能被抑制和弱化。由于大部分的炎症标志物与心肌肌钙蛋白和心肌利尿钠肽不同,不具有心脏特异性,因此在循环中进行测量,全身炎症水平可能会影响全身生物标志物,并因此不能准确反映特殊的易受伤害的动脉粥样硬化病变的免疫活动。


CRP是非特异性急性期反应物,属于具有模式识别特性的正五聚蛋白家族。肝脏组织对前炎性细胞活素的刺激的反应就是产生CRP,尤其是白介素-6、白介素1β、肿瘤坏死因子α。细菌感染期间,循环CRP的浓度可能会升高数百倍,在慢性炎症条件下,CRP可能会大幅度变化,反映疾病活跃程度。稳定型IHD中,CRP浓度的动态变化不明显,因此在CRP处于低浓度范围时,需要高敏试验(hs-CRP)提供准确可靠的结果。一些实验证据链条表明CRP在动脉粥样硬化形成中发挥着病理作用。但是孟德尔随机研究已经证明基因型与较高的全身CRP水平有关,但与心血管疾病风险的上升无关。


一些大型研究评估CRP和其他炎症标志物对稳定型IHD的预后价值。在3771名患有稳定型IHD的中利用高敏试验测量CRP浓度,并根据治疗和基线特征进行调整,结果发现较高CRP浓度显著与心血管死亡、MI或中风的发生有关,相关性呈分级状态。有趣的是,CRP的浓度不仅与动脉粥样硬化事件的发生有关,还与HF和糖尿病的发生有关。但是,在稳定型IHD研究中检验CRP预后价值的meta分析发现多种类型的报告偏倚和发表偏倚并断定不能将CRP的预后价值推荐用于临床实践。


术前CRP浓度也显示对接受经皮血管重建术患者的结局具有预测作用。随之而来的问题就是斑块特征是否与CRP浓度有关。最近一项涉及581名接受冠脉造影患者的研究通过血管内超声评估循环CRP、冠脉斑块负担和高风险冠脉损伤出现之间的关系。在与传统心血管风险因素进行对照后,CRP仍与较高的斑块负担或薄帽动脉粥样硬化损伤有关,这表明与特异性斑块破裂标志物相比,CRP是一种非特异性动脉粥样硬化负担标志物。


如前文所述,其他除了CRP以外的炎症标志物也与心血管风险有关。这些标志物包括白细胞计数、白细胞活动标志物如绿过氧化物酶、细胞因子如白介素-6、粘附分子如可溶性细胞内粘附分子1(sICAM-1)和P选择素,与脂类氧化有关的标志物如脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)和妊娠相关血浆蛋白(PAPP)A。在小鼠模型中,分泌磷脂酶A2(PLA2)促进巨噬细胞泡沫细胞生成,扩大动脉粥样硬化损伤,在稳定型IHD中提供独立于传统风险标志物cTnT和NT-proBNP之外的预后信息。许多此类标志物的实际用处受到质疑,因为存在分析前和分析中的问题使得其在日常临床实践中的实施面临挑战。


新陈代谢和肾脏生物标志物

新陈代谢异常包括高胆固醇血症、其他血脂异常、胰岛素耐受性和糖尿病已经是动脉粥样硬化发展和突发IHD的风险因素。因此,对疑似或确定患有IHD患者的这些生物标志物进行评估的工作包括测量胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酸酯浓度、空腹血糖和糖化血红蛋白。但是在实施降脂疗法后,这些新陈代谢标志物的预后价值相当有限。造成这个结果的一个潜在的原因是对比较虚弱的患者的治疗更加积极,这会反映更低的脂质浓度,尽管进行干预但是风险仍然很高。因此,最近对使用阿托伐他汀进行治疗的稳定型IHD患者的研究中,主要利用血浆NT-proBNP浓度、新蝶呤、脂蛋白和晚期糖基化终末产物的可溶受体预测主要的心血管事件,而不使用低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酸酯、hs-CRP、脂联素、胱抑素C、Lp-PLA2、单核趋化蛋白1、基质金属蛋白酶-9、绿过氧物酶、骨桥蛋白、可溶性CD-40配体、sICAM-1和可溶性血管细胞粘附分子1(sVCAM-1)。对其他据信可以导致较高致动脉粥样硬化的脂质成分如低密度LDL微粒的测量能提供独立于二级防护环境中传统心血管事件风险因素之外的预后信息,但是目前尚不明确这种方法能否为高敏肌钙蛋白和利尿钠肽试验提供额外的预后信息。


由于肾损伤与动脉粥样硬化的加速形成有关,通过测量血清肌酐或胱抑素C以及估计的肾小球滤过率和尿白蛋白对肾功能进行生化评估,已经确定在稳定型IHD环境中,肌酐率可以提供独立于标准风险标志物的预后信息。成骨细胞会合成纤维母细胞生长因子(FGF-23)并通过引起磷酸盐肾排泄参与矿物新陈代谢。FGF-23水平在肾损伤的早期阶段升高预测肾功能的变化。在稳定型IHD环境中,FGF-23与死亡和HF有关。


基质和细胞重构标志物

基质和细胞重构标志物包括胶原前肽和降解产物、基质金属蛋白酶及其抑制剂以及在免疫系统中发挥重要作用的标志物如生长分化因子15(GDF15)、sST2以及半乳糖凝集素-3,这些都是稳定型IHD的预后生物标志物。由于超越了本章节的范畴详细涵盖全部的标志物,我们将列出GDF-15的数据,它是这类标志物中最有前景的生物标志物。


GDF-15是转化生长因子(TGF)β总科中的一种蛋白质。许多器官受损后,GDF-15的水平会上调,人们认为GDF-15参与炎症和凋亡反应。GDF-15还是氧化应激的标志物,可能会抑制血小板活动。尽管缺乏组织特异性,GDF-15浓度还是与心血管疾病包括稳定型IHD的结局密切相关。在AtheroGene研究的稳定型心绞痛患者中,GDF-15改进冠心病死亡率临床风险预测模型的预后准确度。在调整过传统风险因素以及CRP、cTnI和NT-proBNP的多变量模型中,GDF-15仍然显著与冠心病的死亡有关。但是没有观测到与未来MI的相关性。在Heart and soul研究中,调整过NT-proBNP和CRP等相关干扰因子后,2倍的GDF-15与心血管事件风险上升2.5倍有关。尽管增加GDF-15提高多变量模型的C统计,但是将GDF-15加入Heart and soul二级心血管事件预测规则没有显著改进该模型。最后,GDF-15浓度的变化似乎能提供全因死亡的预后信息,但是不能提供独立于传统风险因素如hs-CRP、hs-cTnT和NT-proBNP之外的心血管事件预后信息。


新型生物标志物

有太多可以作为诊断和预后工具的新型心血管生物标志物。最近人们最感兴趣的一类是循环非肽生物标志物微RNA。微RNA或miR是一类19-25核苷非编码RNA,能够下调基因表达,该物质能存在于血液中,最近成为新的潜在疾病标志物。miR与多种细胞进程的调节有关,如增殖、分化、发展和细胞死亡。目前,已经鉴别出超过2000种人体miR,已经确定其中一些与疾病如心血管疾病的发展有关。尽管研究者报告特殊的血浆miR特征与稳定型或不稳定型IHD有关,但是区分稳定型和不稳定型疾病的能力有限。不仅如此,关于其在稳定型IHD预后价值的证据很少,但是最近的报告显示miR-132、miR-140-3p和miR-210可能预测ACS患者的死亡事件。需要将其进行明确确认并与当代的其他生物标志物进行比较确定这些标志物的临床潜力。


心血管生物标志物和精准医疗

个体化或精准医疗的概念是利用生物标志物鉴别能因特殊疗法受益的患者,这一概念已经成为许多医学领域的口头禅。在心血管医学中,利用心肌肌钙蛋白测量鉴别能因早期无创策略中获益最大的患者是主要目的。由于PEACE和LIPID试验是随机对照试验,这两个试验都可以对假设的心脏标志物浓度升高进行检验,从而鉴别能因群多普利和普伐他汀获益最大的患者。


在PEACE研究中,没有明显的证据证明心肌肌钙蛋白和群多普利的效果对心血管死亡事件有影响。BNP和NT-proBNP以及CRP观测到的结果也类似。但是,在下列2种或更多种生物标志物如MR-proANP、MR前肾上腺髓质素(MR-proADM)、C端前内皮素和肽素水平出现升高的患者中,群多普利显著降低这些患者心血管死亡或HF的风险,但这些标志物水平不升高或仅有1种标志物水平升高的患者中,群多普利不能达到前述效果(图5)。FGF-23也观测到类似结果,降低肾小球滤过率。在LIPID试验中,普伐他汀组中观测到cTnI的显著下降,但是心肌肌钙蛋白和普伐他汀之间的相互作用对主要综合终点没有影响。尽管肌钙蛋白I分类中,普伐他汀取得一些治疗效果,但是在肌钙蛋白I水平较高的组中,他汀疗法取得的绝对效果更大,这反映出这些组的绝对风险也较高。

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图5. 根据水平升高的生物标志物,

稳定型IHD患者中群多普利对比安慰剂的效果


心肌肌钙蛋白浓度与干预效果之间缺乏相互作用似乎延伸到药品干预之外。因此,包括同时患有稳定IHD和2型糖尿病患者的2型糖尿病旁路血管成形术血管再生研究试验中,调整过包括的干扰因子如心血管风险因素、糖尿病严重程度和冠脉解剖后cTnT显著与主要结局的发生有关。但是,没有明确的证据证明这个效果促进血管再生。不过,正如心肌肌钙蛋白鉴别的具有较高绝对风险的患者那样,处于高风险水平的患者与处于低风险水平的患者相比,绝对风险下降的程度也比较大。心肌肌钙蛋白有助于鉴别能从干预措施中获得最大绝对益处的患者。不仅如此,监测对治疗干预有反应的生物标志物可能提供预后信息。例如,低密度脂蛋白胆固醇和CRP下降的程度以及他汀疗法干预后生物标志物的浓度与MI的发生或ACS患者的死亡有关。尽管能提供基于假设推断而来的关于生物标志物浓度与干预效果之间关系的信息,但是这类关系的文献记录最终需要前瞻性研究确认。


生物标志物比较和多标志物策略

目前存在多种多样的新型心血管生物标志物而且都声称与结果独立相关,选择具有最强预后价值的生物标志物越来越难。信息有时候是矛盾和混淆的。因此,最近欧洲心脏病学协会指南:不建议每天测量稳定型IHD患者的新型心血管生物标志物,即使是那些更加具有确定性的标志物:高敏心肌肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP以及hs-CRP。但是,测量生物标志物鉴别单一生物标志物或联合多个生物标志物提供更加有效的预后信息的想法从没有停止过。在涉及1781名罹患稳定型心绞痛,随访期为3.6年的研究中,NT-proBNP、GDF-15、MR-proANP、胱抑素C和MR-proADM以递减的次序在原有风险因素的基础上提供额外的信息(图6),CRP、脂质标志物(阿朴脂蛋白AI和B100)以及肽素却未能提供额外信息。有趣的是,联合单一标志物不能加强风险预测。同样,在心脏预后预防评估(HOPE)研究的子研究中,NT-proBNP结合传统风险因素能提供最佳的临床预测,但是炎症标志物如CRP则不能对基础风险因素模型提供额外信息或仅能提供最少的额外信息。最近的报告中,LIPID研究者比较Lp(a)、LP-PLA2、BNP、MR-proADM、灵敏肌钙蛋白I、胱抑素C和D-dimer的预后价值。灵敏肌钙蛋白I和BNP的基线浓度和变化能提供额外的预后信息,这表明对这些标志物进行一系列的测量具有引导第二预防疗法强度的潜力。尽管理论上反映不同病理生理学途径的多标志物模型具有直观的吸引力,但是在临床实践中,通常会首先选择简单经济的风险评分。由于多个研究中BNP、NT-proBNP、hs-cTnT和hs-cTnI一致证明在心血管死亡和综合终点方面是更好的预后标志物,应该证明这些新型替代标志物不仅能为传统风险因素提供额外预后信息,还要证明BNP、NT-proBNP、hs-cTnT或hs-cTnI之间存在临床相关性。

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图6. C指数评估的稳定型IHD心血管生物标志物总预后准确度


未来展望

心血管生物标志物研究领域正在进入新的更加刺激但也更具挑战的时代。基于组学的技术支持利用无偏倚的方法发现生物标志物,多种新技术支持同时测量极低量的与心血管病理生理学相关的生物标志物。支持大量数据处理的计算工具也能提供新的预后模型。例如,在最近的报告中,使用修饰的适配子技术对heart and soul研究中938名稳定型IHD患者的血浆样品中的1054种单独的蛋白进行量化。200种与心血管风险相关的预后蛋白生物标志物都是第一次被鉴别出来。之前的观点认为这些蛋白中的大部分都不是人体心血管生物标志物,指出大型不可知论研究方法的强大程度。这些蛋白中的9种被用于生成基于蛋白的风险评分,挪威的3个HUNT人群确认该评分。在这二者的人群中,9-蛋白风险评分的效果优于Framingham第二事件风险评分。但是,9-蛋白评分的性能是否优于包括利尿钠肽和心肌肌钙蛋白生物标志物的评分仍然未知。


伴随护理方法学的进步可能对生物标志物的临床应用产生深远的影响,能将生物标志物的临床应用从医院扩展到社区。未来,在急性和非急性环境中连续监测生物标志物可能转变医学实践。最终特殊疗法伴随诊断中越来越多地会使用心血管生物标志物,未来这些标志物的使用在临床决策中可能会发挥越来越重要的作用。但是,这些新技术的成功实施需要系统而严格的生物标志物研究。更注重研究的前瞻性注册、出版前瞻性的研究方案以及统计分析计划以及在外部确认人群中的使用将改进未来预后和前瞻性生物标志物研究的质量,促进这一重要的临床研究领域的发展。


(参考文献略)


(摘自《Clinical Chemistry》,版权归其所有,仅供内部参考)

编译:张凯

审校:王小茜