系统回顾: 脂蛋白相关磷脂酶A2及其与亚临床 心血管疾病标志物之间的相互关系

摘 要

背景：脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）是一种能显示促炎性质的酶并与亚临床心血管疾病有关。

目的：LP-PLA2与亚临床CVD之间的关系仍然不明。此次系统回顾的目的是明确这种关系。

方法：利用Ovid和PubMed对MEDLINE数据库中的文献进行广泛的研究。最初研究的444篇文献中，13篇符合选录和排除标准的文章被包含在本文中。

结果：在本文包含的13篇研究文献中，6篇检验了LP-PLA2与冠脉钙化（CAC）之间的关系，这6篇文章中的3篇显示前述二者之间存在显著的相关性。2项研究检验了LP-PLA2与内皮功能紊乱之间的关系，其中1篇报告了显著的相关性。5项研究探索了LP-PLA2与颈动脉内-中膜厚度（CIMT）之间的关系，其中3篇报告了显著的相关性。

结论：此次回顾风险LP-PLA2和亚临床疾病之间存在多种多样的关系。该发现对未来的公共健康和临床实践有着广泛的意义。未来的研究需要明确LP-PLA2指导治疗的作用以及它是否与斑块的不稳定性有关，明确了这两点，LP-PLA2可以成为有用的风险预测标志物。

简 介

心血管疾病（CVD）对工业化国家造成了巨大的经济压力并成为导致发病和死亡的主要原因。冠心病（CHD），一种CVD亚型，具有许多和CVD相同的风险因素，是三分之一的35岁以上死亡个体的死亡原因。CVD发展的机制和决定因素复杂多样，可以以没有临床表现的形式潜伏多年。多达75%的心肌缺血事件反映了CHD的无症状潜伏性。亚临床CVD，是CVD相关不良事件发展的前兆，是预防干预的有前景的目标。

脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）是一种能证明促炎性质的酶。LP-PLA2研究合作行动的大型meta分析中，LP-PLA2质量标准偏差的增加显著与CHD和缺血性中风的风险升高有关。但是，检验LP-PLA2与亚临床CVD之间关系的研究得到的结论不一致，LP-PLA2在诊断、分层以及预测临床疾病中的作用仍然不明。

本文的目的是系统性地回顾现有明确LP-PLA2与亚临床CVD（CAC、CIMT和内皮功能）之间关系的文献。

方 法

对检验LP-PLA2与亚临床CVD标志物之间关系的研究进行系统回顾。2个独立回顾者利用Ovid和PubMed对MEDLINE数据库中的文献进行计算机检索，检索的范围是1996年1月至2015年9月之间发表的英文文献。为了完成此次回顾，亚临床疾病标志物被确定为CAC、CIMT和内皮功能紊乱（ED）。利用多种检测关键词的组合进行检索，这些检索条目包括“亚临床心血管疾病”、“冠脉疾病”、“冠脉钙化”、“内中膜厚度”以及“内皮功能紊乱”。分析了最初的检索结果选定适合的研究。研究入选标准包括（1）检测了LP-PLA2与亚临床CVD之间的关系；（2）基于无症状个体。排除了包含明显CAD个体的研究、存在既往中风病史或短暂缺血性中风病史的研究以及包含临床上明显外周动脉疾病的研究。我们最初研究确定的文献参考列表是为了鉴别其他初始计算机检索没有发现的相关研究。为了确保此次回顾的质量，仅包括发表在同行评议杂志上的足够长的文章。

结 果

文献检索生成了643份摘要。在去除46份重复摘要后，对剩余的597份记录进行资格筛查，其中559份因没有检验LP-PLA2与亚临床CVD之间的关系而被排除。对最后剩下的38篇文献进行了回顾，仅有13篇符合入选标准（图1）。

图1. 选择策略

LP-PLA2和CAC

收录了6项检验了LP-PLA2与CAC之间关系的研究，详见表1。

在对832名国家橄榄球联盟退役队员的代表性分析中，在调整过年龄、性别、收缩压、空腹血糖和体重指数（BMI）的模型中，Pokharel等人没有发现LP-PLA2质量标准偏差的增加与可检测的CAC之间存在显著的关联（让步比[OR]=0.89，95%置信区间[CI]：0.76-1.04 ）。在调整过额外的风险因素如高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酸甘油酯和高敏C反应蛋白（CRP）之后，前述的关系仍不显著（OR=0.85，95%CI：0.71-1.02）。

Kinney等人研究了LP-PLA2和冠脉钙化进展之间的关系，该研究是一项前瞻性研究，涉及1021名患有和未患有糖尿病的受试者。仅通过CAC评分获取基线LP-PLA2质量和活性。在2.6±0.3年的随访后获取CAC评分以评估进展。多变量模型分析显示，LP-PLA2活性与CAC的进展独立相关（OR=1.77,95%CI：1.08-2.91，P=.02）。此外，与非糖尿病且无CAC进展的受试者相比，非糖尿病但存在CAC进展受试者的LP-PLA2活性显著较高（168±34 vs 144±35nmol/分/mL，P<.001）。

在参与退伍军人糖尿病试验的306名受试者的代表性研究中，Saremi等人不能证明LP-PLA2质量的增加与CAC水平之间存在统计显著关系（P=.98）。

在另一个代表性研究中，Brilakis等人研究了2171名参与达拉斯心脏研究的男性和女性的LP-PLA2（质量和活性）与可检测的CAC之间的关系。在调整过传统风险因素和C反应蛋白的多变量模型中，男性人群的LP-PLA2质量与CAC之间的关系适中（OR=1.20每1标准差增加，95%CI：1.010-1.42，P=.04）。在单变量分析中，存在CAC的男性（P=.04）和女性（P=.02）的LP-PLA2质量显著高于那些不存在CAC的男性和女性。CAC与LP-PLA2活性之间没有显著的统计关系。

El-Saed等人通过探索LP-PLA2潜在作用的代表性研究寻求美国人和日本人CAC评分不同的原因。100名美国男性中（P=.11）LP-PLA2三分位组与CAC（钙化评分）之间没有显著的关系，但是仅仅分析LDL>130mg/dL的人群时，93名日本男性（P=.08）中这种关系变得显著（N=49，P=.03）。在调整LP-PLA2水平之前（6.0,95%CI：2.9-12.2，P<.001）和之后（6.4，95%CI：3.0-13.3，P<.001），比较美国人和调整过年龄CCS>0 OR的日本人，发现了很高的统计显著性。此外，调整LP-PLA2水平之前（7.6，95%CI：2.4-23.8，P=.001）和之后（8.7，95%CI，2.5-29.7，P=.001），调整过多个风险因素（年龄、收缩压、血糖、吸烟状况、BMI、腰围、CRP、LDL、HDL、三酸甘油酯和降脂药物服用情况）之后，美国人的CCS>0 OR 与日本人比较，存在很高的统计显著性。

Iribarren等人在介于33-45岁的年轻成年冠脉风险疾病参与者人群中进行了嵌套案例对照研究。病例定义为CAC评分大于0，对照组是CT未检出斑块的个体。接着使用具有变量增强调整的逻辑回归模型寻求LP-PLA2质量三分位和活性与CAC之间的关系。在调整过年龄的模型中，LP-PLA2质量和活性的标准差的增加都与钙化的冠脉斑块有显著的关系（质量：OR=1.40，95%CI：1.17-167，活性：OR=1.39，95%CI：1.36-3.42）。在调整过诸如BMI、吸烟状况、糖尿病、酒精摄入、腰围、高血压和受教育程度的传统风险因素后，关系仍未发生变化。但是，调整的因素纳入LDL-C、HDL-C和三酸甘油酯之后，CAC与LP-PLA2的质量标准偏差的增加的关系仍然显著（OR=1.28，95%CI：1.03-1.59），但是与LP-PLA2活性的关系不再显著（OR=1.09，95%CI：0.84-1.43）。

LP-PLA2和ED

2项研究检测了LP-PLA2与ED之间的关系，详见表2。

表1. LP-PLA2与冠脉钙化之间的关系

Garg等人利用上臂舒张功能（FMD）检测了来自多种族动脉粥样硬化研究的3025个受试者。2809名受试者获得了LP-PLA2质量的测量结果，2771名受试者获得了LP-PLA2活性的测量结果。LP-PLA2质量水平和FMD百分比变化无关（-0.043，95%CI：-0.171，0.084；P=.51），LP-PLA2活性也和FMD百分比变化无关（-0.88，95%CI：-0.193,0.018；P=.100）。类似的FMD真实绝对变化，质量为（0.000，95%CI：-0.005，0.004，P=.89），活性（-0.004，95%CI：-0.008，0.000；P=.07）。

Yang等人利用冠脉动脉内乙酰胆碱灌注评估微血管ED和心外膜ED。测量了冠脉血流和冠脉直径变化对最大剂量乙酰胆碱的反应。根据LP-PLA2质量将172名受试者分为3组。ED受试者的LP-PLA2血清浓度显著高于无ED的受试者（246.271.6 vs 209±56.7ng/mL；P=.001）。与第1组相比，第2组和第3组的受试者冠脉血流的变化较小（63.8±73.2和32.0±71.7 vs 78.4±73.2%；P<.001），在调整过年龄、性别、BMI、血清肌酐、胆固醇、LDL-C、HDL-C、三酸甘油酯和降脂药物的服用情况后，这种差异仍然显著。同样，第2组合第3组的受试者与第1组的受试者相比冠脉直径显著缩小（-14.4±14.7和-23.3±25.1 vs -9.5±15.2%；P<.001），在调整过多个风险因素后，这种趋势仍然显著（P=.006）。与第1组的受试者相比，第3组受试者的ED可能性要大3.3倍（95%CI：1.6-6.6）。

LP-PLA2和CIMT

总计5项研究评估了LP-PLA2和CIMT之间的关系，详见表3。

在包括913名中国居民的前瞻性人群研究中，Liu等人检测了45-75岁无CVD病史个体的LP-PLA2活性与颈动脉斑块之间的关系。研究获得了最大CIMT基线值并在5年之后再次测量。基线值代表性分析没有发现LP-PLA2活性与CIMT之间存在显著的关系。在逻辑回归分析中，男性的最大CIMT累进显著与LP-PLA2的活性有关（0.003，P=.004），但女性人群则没有发现这一相关性（β=-0.001，P=.166）。

Constatinides等人试图理解糖尿病患者和非糖尿病患者之间LP-PLA2与CTMI的关系。他们测量了138名受试者的LP-PLA2质量和CIMT（74名糖尿病患者和64名非糖尿病受试者）。在单变量分析中，非糖尿病受试者LP-PLA2质量与CIMT显著呈正相关（r=0.325；P=.009），但是糖尿病患者没有发现这种相关性。利用多重线性回归模型，发现LP-PLA2是CIMT的预测因素（β=0.192；P=.048）。该预测效果独立于年龄、BMI、脉压、血糖和总胆固醇/HDL率。糖尿病患者未观测到这种相关性（β=0.023；P=.84）。

Tsepelis等人测量了35名重型β地中海贫血患者的LP-PLA2质量和活性及其与CIMT超声测量之间的关系。所有产生与接受去铁胺疗法相关，但是都没有明显的临床CVD。LP-PLA2质量与CIMT之间存在显著的关系（r=0.440，P≤.01），LP-PLA2活性也与CIMT之间存在显著的关系（LP-PLA2活性：r=0.463；P<.01）。

Kiorstis等人获得了100名原发高脂血症受试者的CIMT超声测量结果。根据CIMT值对这些受试者进行分类（>0.7mm或<0.7mm）。LP-PLA2质量（CIMT>0.7 vs CIMT<0.7mm；376±65 vs 398±74；P=NS[不显著]）和活性（CIMT>0.7 vs CIMT<0.7mm；55.6±14.9 vs 60.8±17.4；P=NS）都与CIMT显著无关。

Campo等人通过对190名高胆固醇血症受试者进行的代表性分析研究了LP-PLA2和CIMT之间的关系。利用颈部多普勒超声评估将患者分为CIMT正常组（<1mm）和CIMT异常组（>1mm）。获得了LP-PLA2活性的血液水平。LP-PLA2活性与正常和异常CIMI都无显著的相关性（463.71±110.32 vs 471.3±100.1U/L；P=NS）。

讨 论

结果总结

目前的研究检测了无CVD病史个体的LP-PLA2和亚临床CVD如CAC、ED和CIMT替代标志物。本文包括13项研究，这些研究就较高的LP-PLA2和亚临床CVD之间的关系没有达成一致意见。6项研究中的3项评估和CAC和LP-PLA2，证明二者之间存在显著的关联。5项研究侧重于LP-PLA2和CIMT，其中3项显示LP-PLA2升高的个体的CIMT较高。2项研究检测了LP-PLA2与ED之间的关系，1项研究显示二者之间有关系，但另一项研究显示没有关系。

我们的结果出现不一致可能由下列原因所致。第一，研究没有利用同意的CAC、CIMT和ED测量来检测和LP-PLA2之间的关系。比较使用的临界点不同；一项研究侧重于CAC的累进，但是另一项却在可检测的CAC的基础上评估LP-PLA2。Kiorstis等人比较了存在高于或低于0.7mm CIMT水平的患者的LP-PLA2水平，但是Campo等人利用类似方法，临界值却为1mm。其中2项研究测量了内皮功能并将其与LP-PLA2水平比较，2项研究使用不同的方法测量ED。Grag等人利用上臂FMD，但是使用导管测量乙酰胆碱灌注后冠脉直径的变化，该方法又是Yang等人的首选方法。这些不标准的方法是出现不一致结果的重要原因。

第二，必须强调讨论LP-PLA2和亚临床CVD时LDL的作用。LDL是一种既定的亚临床CVD风险因素，LP-PLA2主要结合LDL-C。仅有一小部分大约三分之一，LP-PLA2质量与HDL有关，但与LDL的关系很强。因此LDL水平是重要的需要考虑的干扰因素。这些研究中很少有人检测这一点。Kiorstis等人和Campo等人的研究包括具有有限的LDL水平变化的患者，这可能是他们的研究中LP-PLA2与CIMT无关的原因。未来的研究必须在评估无明显CVD患者的LP-PLA2的作用时对照LDL水平，来更好地叙述重要的相关性。

最后，只有2项代表性研究排除了既定的因果关系。未来的前瞻性研究需要根据其在动脉粥样硬化中的作用明确LP-PLA2是不是真正地参与了CVD发展最早期的阶段，或者通过其在斑块破坏中的作用，确定其是不是CVD不良预后的促进因素。

ED是CVD发展的前兆，LP-PLA2被假设作为斑块发展和破裂的促进因素可能是缺乏关联性的原因。LP-PLA2质量和活性是不是亚临床CVD的可靠标志物仍然存在争议。可以通过测量浓度（质量）或酶活动测定LP-PLA2在血液中的水平。应该优先选择LP-PLA2活性，因为它在样品制备和处理中的变化程度较小，更加可再现，且不易受到不活跃的酶的影响。质量和活性值不可互换。2个研究中，CAC和CIMT与LP-PLA2质量有关，3项研究中CAC与CIMT与LP-PLA2活性有关。Tsepelis等人和Irribarren等人证明亚临床CVD标志物和LP-PLA2的质量和活性有关。

LP-PLA2总结

LP-PLA2在CVD中的作用目前有待详查。冠脉和非冠脉CVD的常见原因是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化疾病的发展源于炎症过程，一些炎症介质被确定为有用的CVD发展预测指标。包含79036名个体的32项研究的meta分析证明LP-PLA2水平标准差的增加显著与CHD或中风发病率的增加有关。

已经确定了LP-PLA2的促炎性质。炎症细胞诸如组织、循环单核细胞、巨噬细胞会产生LP-PLA2，动脉粥样硬化斑块内的肥大细胞和T淋巴细胞产生LP-PLA2的可能性较小。作为一种脂肪酶，LP-PLA2有促进水解磷脂质氧化，产生炎症前体细胞的作用，因此会促进ED和斑块坏死中心的形成。先前已经假设过LP-PLA2会通过促进斑块的不稳定性影响临床事件。Irribarren等人发表的年轻人群冠脉风险疾病试验的结果支持了LP-PLA2促进动脉粥硬化形成的作用，这项研究是唯一的一项确定年轻人群中LP-PLA2与CAC存在独立关系的案例对照研究。但是，Brilakis等人的发现证明LP-PLA2和可检测的CAC之间存在关系，但是颈动脉壁厚度或异常动脉斑块没有随着LP-PLA2水平的上升而增加，这表明LP-PLA2是通过促进斑块不稳定性而不是动脉粥样硬化产生影响。

意 义

本文中关联性分析的意义仍然不明。LP-PLA2能否可以作为风险分层的有用工具，那些LP-PLA2水平升高的个体是不是应该进行亚临床疾病筛查？LP-PLA2能否提供任何治疗指导？一些研究已经证明他汀类药物能有效降低LP-PLA2和LDL水平。LP-PLA2在促进斑块不稳定方面的作用仍然很有前景，如果这种作用仍没有为人所熟知，那么这将是未来一个有待发展的研究领域。我们的结果不支持现在将LP-PLA2用于亚临床CVD的诊断和管理。

结 论

总之，LP-PLA2与亚临床疾病标志物之间存在关系的证据对未来公共健康和临床护理具有重要意义。需要未来的研究理解LP-PLA2作为亚临床CVD筛查工具的作用，以及基于这个基础是不是可以进行更加积极地治疗。这些研究也明确了LP-PLA2在风险分层中的作用，并提出了LP-PLA2、动脉粥样硬化形成和斑块不稳定性之间存在某种新的关联。

（参考文献略）

（摘自《Journal of Clinical Lipidology》，版权归其所有，仅供内部参考）

编译：张凯

审校：王小茜