亲水性与亲脂性他汀类药物在冠状动 脉疾病中的随机对照试验荟萃分析

简介：根据可获得的实验研究报告，亲水性他汀类药物与亲脂性他汀类药物相比对冠状动脉疾病（CAD）患者更有优势。因此，我们进行了一次随机对照试验（RCTs）荟萃分析，研究亲脂性和亲水性他汀类药物对CAD患者的潜在差异。

方法：我们系统地查询了2016年9月以前的选定电子数据库以选择RCTs，比较亲水性与亲脂性他汀类药物的临床结局。主要终点是心血管（CV）事件：主要不良心脏事件，心肌梗死，心脏血运重建，中风，CV死亡，CV住院，和全因死亡。次要终点是安全参数：停药，他汀类药物相关的肌肉症状和丙氨酸转氨酶水平升高。

结果：该荟萃分析包括11个RCTs共11697名患者，随机分配亲脂性（n=5736）或亲水性（n=5961）他汀类药物，平均随访14个月。亲脂性他汀类药物与亲水性他汀类药物相比对以下终点的风险减少相似：主要不良心脏事件（相对风险=0.969，95%置信区间[CI]：0.835-1.125，P=0.682），心肌梗死（0.880，95% CI：0.731-1.058，P=0.174），CV死亡（0.757，95% CI：0.486-1.180，P=0.219），和全因死亡（0.797，95% CI：0.590-1.075，P=0.137），心脏血运重建，中风，停药，和他汀类药物相关的肌肉症状。亲脂性药物治疗的患者比亲水性药物治疗的患者CV住院减少（0.789，95% CI：0.643-0.969，P=0.024），但是丙氨酸转氨酶升高更多（2.689，95% CI：1.841-3.954，P≤0 .001）。

结论：总而言之，亲水性和亲脂性他汀类药物在各种临床CAD背景下表现出相似性。

关键词：冠状动脉疾病；亲脂性他汀类药物；亲水性他汀类药物

引 言

冠状动脉疾病（CAD）是全世界范围内死亡和残疾的主要原因。虽然死亡率降低和整体临床改善，但是患者结局仍然相对较差。强烈建议对已知CAD患者使用他汀类药物进行二级预防，尤其是急性冠脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者。根据脂溶性、亲水或亲脂特性、以及胆固醇减少水平，对他汀类药物进行分类。

亲水性和亲脂性他汀类药物都被肝细胞选择性吸收，但是它们的肝外细胞穿透能力不同。亲脂性他汀类能够穿透肝外细胞并抑制类异戊二烯和辅酶Q10（CoQ10）合成（甲羟戊酸的产物）。这种抑制作用可能减缓线粒体生成三磷酸腺苷（ATP）的速度，理论上来说影响心肌收缩。很多可获得的临床试验都明确了他汀类对心血管疾病（CVD）的好处。但是，对于CAD患者使用的他汀种类仍存在争议。此外，一些动物模型认为由于组织选择性问题，在心肌缺血和再灌注之后亲水性他汀类可能比亲脂性他汀类更好。

因此，本文的目的在于评估亲脂性与亲水性他汀类对CAD患者的临床功效和安全性。

方 法

我们遵循2009年系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南。根据研究设计（荟萃分析），不需要机构审查委员会批准和患者知情同意。

检索策略

我们系统查询了PubMed-Medline，荷兰医学文摘数据库EMBASE，当今世界最大的文摘和引文数据库Scopus，谷歌学术搜索（Google Schola），Cochrane临床对照试验中心注册库和ClinicalTrial.gov网站上2016年9月以前的文章，使用以下关键词：“冠状动脉疾病”或“CAD”或“缺血性心脏病”或“IHD”或“急性冠脉综合征”或“ACS”或“急性心肌梗死”或“MI”或“经皮冠状动脉介入治疗”或“PCT”以及“他汀类”或“亲水性他汀类”或“亲脂性他汀类”或“疏水性他汀类”或“多效性”和“临床结局”或“心脏事件”或“心血管事件”或“心血管结局”或“不良心脏事件”。对可能试验的其他搜索包括关于该问题的综述文章的参考文献和选定会议的摘要：欧洲心脏病学会、美国心脏协会、美国心脏病学会、欧洲动脉粥样硬化学会和美国脂质协会的科学会议。通配符“*”用于增加检索策略的敏感性。文献检索限于以英文发表的文章和人类研究，两位评审员分别评估了每篇文章，没有进行过滤筛选。剩下的文章全文获取并由相同的2位研究员再次评估，他们分别评估每篇文章，执行数据提取和质量评价，意见分歧通过与第三者讨论解决。

研究选择

该荟萃分析的入选标准是（1）随机对照试验，（2）随访至少3个月，（3）CV事件是主要或次要终点，（4）每组至少100名参与者，（5）招募人群为年龄≥18岁的成人。

排除标准如下：（1）非随机设计，（2）安慰剂组，（3）试验每组的他汀类具有相似的脂溶性，（4）研究还是正在进行的试验。

结局变量

主要临床终点是CV事件：主要不良心脏事件（MACE），心肌梗死（IM），心脏血运重建，中风，CV住院，CV死亡，和全因死亡。MACE被定义为死亡、CV死亡、MI、不稳定心绞痛、血运重建或中风。次要终点是停药，他汀类相关的肌肉症状（SAMS）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高。根据符合方案集（per protocol：临床试验的术语，指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合）定义，对所有终点进行最长可行的随访评估。

数据提取

审查了合格的研究，并提取了以下数据：（1）第一作者的姓名；（2）发表年份；（3）临床试验的名称；（4）执行研究的国家；（5）研究中心的数量；（6）研究设计；（7）2组他汀类的参与者数量；（8）他汀种类为亲水性和亲脂性；（9）平均随访时间；（10）研究参与者的年龄和性别；（11）甘油三酯和总胆固醇基线水平；（12）糖尿病和动脉高压；（13）CV事件数据。

质量评价

分析中包含的研究偏差风险评估由每篇研究的相同研究员进行评价，并且使用Cochrane随机临床试验（RCTs）质量评价工具系统地完成。这个Cochrane工具有7个质量评价标准：随机顺序产生（选择偏差），分配顺序隐藏（选择偏差），参与者和人员不知情（性能偏差），结局评价不知情（检测偏差），不完整的结局数据（失访偏差），选择性结局报告（报告偏差），和其他可能的偏差来源。每篇研究的偏差风险被判定为“低”、“高”或“不确定”。

统计分析

使用标准软件包进行荟萃分析（Comprehensive Meta-Analysis，v3版软件；Biostatics，Englewood，NY），双侧P值<0.05被认为是显著的。相对风险（RR）比和95%置信区间（CI）用概括统计量表示。基线特征报告为中值和范围。平均值和标准差（SD）用Hozo等人描述的方法估计。分析用森林图表示，这是阐述个别研究和荟萃分析结果的标准方法。荟萃分析用固定效应模型执行，但是如果存在异质性则使用随机效应模型。研究之间的异质性用Cochrane Q检验和I2指数评估。作为指南，I2<25%为低异质性，25%-50%为中异质性，>50%为高异质性。为了评估附加的（研究间）方差分量，用简化的最大似然法（tau2）分析剩余异质性的发生率。通过漏斗图目测和Egger检验来评估发表偏差。

结 果

检索结果和试验流程

在最初检索鉴别的417篇文章中，208篇研究经过筛查是潜在相关的。在排除166篇研究后，用入选标准和排除标准评估了45篇全文文献。检查剩下45项试验的合格性，排除了其中34项研究。经过认真评价，11个RCTs符合入选标准（图1）。

图1. 研究选择的流程图

入选研究的特点

最终该分析包括11项试验共11697名患者，5736名患者用亲脂性他汀类治疗（阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、和氟伐他汀），5961名患者用亲水性他汀类治疗（罗苏伐他汀和普伐他汀）。这些RCTs采用的他汀类剂量是罗苏伐他汀10-40mg/d，普伐他汀10-40mg/d，阿托伐他汀10-80mg/d，辛伐他汀40mg/d。有1项试验，使用HMG-CoA还原酶抑制剂对急性心肌梗死患者进行积极降脂治疗（MUSASHI-AMI），没有说明所用他汀类的剂量。10项研究是多中心设计。所含研究的特点如表1所述。表2突出了这些研究中患者人群的特征。11项研究都包括CAD患者：其中6个RCTs研究做过PCI的ACS患者，2个RCTs研究择期进行PCI的CAD患者，剩下3个RCTs研究稳定性CAD患者。

临床结局

随访期限在3-26个月之间，平均随访时间是14个月。9个RCTs报告了MACE，包括死亡、CV死亡、MI/UA、血运重建和中风。在另外2个RCTs中，我们结合了报告的心血管结局以获得等同于先前所述的MACE合成值（composite value）。

亲脂性和亲水性他汀类的主要终点风险相当：MACE（RR=0.969，95%CI：0.835-1.125，P=0.682；I2=43.57，Phet=0.06），MI（0.880，95%CI：0.731-1.058，P=0.174；I2=0.00，Phet=0.98），CV死亡（0.757，95%CI：0.486-1.180，P=0.219；I2=0.00，Phet=0.82）和全因死亡（0.797，95%CI：0.590-1.075，P=0.137；I2=0.00，Phet=0.48；图2），以及心脏血运重建（0.919，95%CI：0.825-1.024，P=0.125；I2=13.70，Phet=0.32）和中风（0.791，95%CI：0.489-1.278，P=0.338；I2=0.00，Phet=0.60；图3）。

相似地，次要终点风险也没有观察到差异：停药（0.963，95%CI：0.892-1.039，P=0.333；I2=0.00，Phet=0.45）和SAMS（1.095，95%CI：0.859-1.396，P=0.463；I2=0.00，Phet=0.84）。至于CV住院，亲脂性他汀类观察到比亲水性他汀类更好的结果（0.789，95%CI：0.643-0.969，P=0.024；I2=0.00，Phet=0.43）。而亲水性他汀类在ALT升高方面的结果比亲脂性他汀类更有利（2.689，95%CI：1.841-3.954，P≤0.001；I2=0.00，Phet=0.91；图3和4）。在亚组分析中，ACS、接受PCI的CAD和稳定性CAD患者的MACE风险减少没有差异（RR=1.005，95%CI：0.748-1.351，P=0.972；I2=55.90，Phet=0.01；图5）。

偏差风险评估

根据每篇研究的具体特征，使用Cochrane协作组织标准对每篇研究进行偏差风险评估（表3）。分析了7个方面的标准，偏差风险被评价为“低风险”、“高风险”或“风险不确定”。

讨 论

不同研究对于不同种类他汀药物（亲脂性或亲水性）在预防CAD以及既定CAD患者结局方面的好处和安全性得出的结果是相矛盾的。该荟萃分析比较了2种他汀药物-亲脂性和亲水性他汀类对CAD患者以及ACS、择期进行PCI的CAD和稳定性CAD患者的安全性和临床功效。在14个月随访期，我们观察到亲脂性与亲水性他汀类在MACE、MI、CV死亡、心脏血运重建、中风和全因死亡以及次要终点停药和SAMS方面的临床功效和安全性。除了ALT升高在亲水性他汀组显著较低和CV住院在亲脂性他汀组更有利以外，所有临床终点的组间结果都是相似的。此外，在亚组分析中，ACS、接受PCI的CAD和稳定性CAD患者的MACE风险减少没有差异。

因为可用的他汀类药物具有不同的亲脂性，所以它们的肝外HMG-CoA还原酶抑制效能不同。亲水性他汀类无法穿透肝外细胞膜，无法到达胞内酶，因为该细胞膜具有双重脂膜。相反，疏水性（亲脂性）他汀类能够进入肝外细胞和肝细胞，因为它们具有亲脂性。亲脂性他汀类的这一特性意味着除了抑制肝内胆固醇合成，也减少了很多肝外组织中HMG-CoA还原酶反应产生的其他重要物质。这些物质包括法尼基化蛋白、血红素A，长醇、辅酶Q（CoQ10）。亲脂性他汀类减少ATP生成，理论上能够增强缺血和再灌注后的心肌顿抑。已证明亲脂性的辛伐他汀增强心肌顿抑，与对照和亲水性的普伐他汀相比，导致受累心肌节段再灌注缩短的恶化。其他亲脂性他汀类（阿托伐他汀和氟伐他汀）使心肌顿抑变得更坏，并减少冠状动脉再灌注之后组织生成ATP。这些影响在用亲水性他汀类（普伐他汀）治疗的小狗中没有发现。另外，大家担心亲脂性他汀类由于更多样性的组织穿透力比亲水性他汀类有更多的副作用。相比之下，有些临床研究发现在因ACS入院的患者中亲脂性与亲水性他汀类的临床效果没有差异。

此外，已证明这两种他汀药物亲脂性与亲水性他汀类都抑制人类内皮细胞的Ras同源基因家族成员A（RhoA）异戊二烯化，以及增加氧化氮生成和释放。这些作用保护心肌不受缺血-再灌注损伤，通过NO生成机制减少梗死面积，与胆固醇降低无关。在CAD患者中，尤其是ACS和择期进行PCI的患者中，二级预防是非常重要的，已确定这种情况要终身服用他汀类药物。但是，关于这些患者服用亲脂性或亲水性他汀类仍存在争议，主要基于动物实验模型，结果发现亲水性他汀类与亲脂性他汀类相比具有优势。

该荟萃分析证实了个别RCTs的结果，也就是临床上两种类型的他汀药物在接受治疗的患者中产生了相似的作用。但是，在ALT升高方面可能有些差异，亲水性他汀类（罗苏伐他汀和普伐他汀）对ALT升高的影响较小，虽然在目前情况下，大多数专家和指南不推荐在他汀类治疗期间进行肝酶监测。

我们的研究具有几方面的局限性。首先，我们没有获取个体患者数据；但是，考虑到该荟萃分析包括的研究对象相对较多，统计功效是充分的。其次，分析包括的研究和人群在基线特征以及他汀药物准备和剂量上具有异质性。再次，该荟萃分析研究的三分之一以上的患者来自普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染治疗试验，在这项试验中作者们比较了亲脂性阿托伐他汀80mg/d与亲水性普伐他汀40mg/d，结果发现在CV事件上存在显著差异，阿托伐他汀更有利。但是，即使有这个干扰因子，亲水性与亲脂性他汀类的整体结果没有显著差异。

总而言之，亲脂性与亲水性他汀类在CAD患者以及ACS、择期接受PCI的CAD和稳定性CAD患者中具有相似的疗效和安全性。

（参考文献略）

（摘自《Journal of Clinical Lipidology》，

版权归其所有，仅供内部参考）

编译：王小茜