妊娠期甲状腺功能异常的诊疗现状
杨悦：北京大学民航临床医学院妇产科主任，产科主任医师，北京大学医学部妇产科学系副教授，首都医科大学妇产科学博士，北京市朝阳区医学会医疗技术鉴定专家，《民航医学》编委，中国妇幼保健协会促进自然分娩专业委员会、计划生育与优生专业委员会委员，中国中医药协会中西医结合妇科分会副会长，中国老年医学会妇科分会委员。承担首都卫生发展科研专项、国家卫计委医药卫生科技发展研究中心、吴阶平医学基金会科研课题负责人。
甲状腺疾病是临床常见的内分泌疾病，育龄期女性尤为高发。孕期母体对甲状腺激素的分泌有更多的要求以适应代谢增加，而妊娠本身导致的生殖激素水平的变化同样可能导致甲状腺功能的异常。由于妊娠期甲状腺疾病的发现不断增加，其对妊娠、产后的影响受到越来越多的重视，同时对于妊娠期甲状腺疾病的认识也在不断深入。妊娠期甲状腺功能异常已是近些年来内分泌学界和围产医学界研究的热点领域之一。
近些年来，多项前瞻性随机对照研究对妊娠期甲状腺功能异常的治疗及其对母体、胎儿以及产后小儿智商的影响提出了许多新的见解。2011年美国甲状腺学会（ATA）颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》[1]。我国中华医学会内分泌学会和中华医学会围产医学分会在此基础上加入我国学者的研究内容于2012年颁布了中国版的诊治指南《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[2]。2015年美国妇产科医师协会（ACOG）发布了《妊娠期甲状腺疾病临床指南》[3]，回顾分析了妊娠期甲状腺疾病的病理生理及对母体和胎儿的影响。
甲状腺激素对正常妊娠和胎儿发育至关重要。在妊娠的前半段，胎盘和胎儿的发育取决于母体甲状腺激素的供应，因此，未经治疗的孕妇甲状腺功能减退与妊娠不良结局相关。本文对目前临床上对妊娠期甲状腺功能异常的诊疗做一综述。
1、妊娠期甲状腺功能的生理变化
妊娠期女性的甲状腺可通过甲状腺激素的变化和下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节以适应孕期逐渐增加的代谢需求，因此在妊娠早期，甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加、胎儿甲状腺素消耗增加和胎盘3型脱碘酶表达的增加需要上调甲状腺激素产生以维持足够的甲状腺激素可用性。这种上调主要通过人绒毛膜促性腺激素（HCG）的增加的甲状腺刺激来介导，HCG浓度升高，刺激促甲状腺素（TSH）受体，使妊娠早期TSH分泌减少，继而刺激四碘甲腺原氨酸（T4）分泌，导致血清游离性T4（FT4）水平增加，抑制下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH），从而进一步抑制垂体分泌TSH，其最终导致游离T4浓度的净增加和随后TSH浓度的降低。
我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中并未给出妊娠期TSH和FT4的具体参考范围，而是推荐单位或地区建立的各自的妊娠期特异血清甲状腺功能指标参考值[2]。有研究发现，TSH在中国妊娠早期妇女中的上限为4-5mU/L，该项指标在妊娠中晚期还有一定的升高[4]。但因为TSH和FT4不同检测试剂盒的检测结果变异性较大，目前未能提供绝对唯一的参考标准。即便如此，可以明确的是中国妊娠期正常人群的TSH水平较西方人高，因此不能将TSH2.5-3 mU/L作为正常上限值阈值。
2、异常的甲状腺功能对妊娠的影响
2.1 临床甲状腺功能减退症（显性甲减）
2.1.1 诊断标准：根据我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》，血清TSH＞妊娠期参考值上限（P97.5），血清FT4＜妊娠期参考值下限（P2.5）。若血清TSH＞10mU/L，无论FT4是否降低，按临床甲减处理。
2.1.2 对母儿的影响：显性甲减损害婴儿神经系统智力发育，增加胎盘早剥、早产、流产、低体重儿、死胎、先兆子痫和妊娠高血压等不良妊娠结局的风险。
2.1.3 治疗：妊娠期显性甲减患者首选左旋甲状腺素（L-T4）治疗，起始剂量50-100μg/d，不建议给予三碘甲腺原氨酸（T3）或者干甲状腺片治疗。血清TSH治疗目标：T1期0.1-2.5mU/L，T2期0.2-3mU/L，T3期0.3-3mU/L，一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽快达到治疗目标。显性甲减妇女孕后L-T4替代剂量需要增加大约25-30%，根据血清TSH治疗目标及时调整剂量。对于严重显性甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺激素尽快恢复正常。对于合并心脏疾病的患者需要缓慢增加剂量。
2.1.4 甲状腺功能监测：对于已患显性甲减妇女计划妊娠，需要将血清TSH控制在2.5 mU/L以下后怀孕。显性甲减妇女妊娠前半期（1-20周）甲状腺功能的监测频度为每2-4周一次，妊娠20周后每4-6周复查一次甲状腺功能。
2.2 亚临床甲减
2.2.1 诊断标准：血清TSH＞妊娠期参考值上限（P97.5），血清FT4在参考值范围之内（P2.5—P97.5）。
2.2.2 对母儿的影响：妊娠期亚临床甲减增加早产、流产、新生儿需要特殊护理及妊娠期糖尿病等不良妊娠结局，以及增加后代神经智力发展损害的风险。
2.2.3 治疗：对于甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和/或甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性的亚临床甲减孕妇，必须积极干预治疗，推荐给予L-T4治疗。治疗方法、治疗目标和监测同临床甲减。对于TPOAb和TGAb均阴性的患者也可接受干预。
2.3 甲状腺功能亢进（甲亢）
2.3.1 诊断标准：血清TSH＜0.1mU/L，FT4＞妊娠特异参考值上限，排除妊娠期甲亢综合症（SGH）后即可诊断。SGH发生在孕早期，与妊娠反应相关，呈一过性，与HCG产生增多有关；临床特点为孕妇通常8-10周发病，伴有心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清FT4和总T4升高，血清TSH水平降低或不能测及，但甲状腺自身抗体阴性，且过去无甲状腺自身免疫性疾病病史。
2.3.2 对母儿的影响：妊娠期甲亢如未得到有效治疗，会增加妊娠期孕妇重度子痫、心脏衰竭等疾病的发生风险，同时也会显著提高胎儿早产、流产及出生低体重等不良妊娠结局的风险。
2.3.3 治疗：妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4，控制目标是使血清FT4水平接近或者轻度高于参考值的上限。SGH与胎盘分泌过量HCG相关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱，不主张抗甲状腺药物（ATD）治疗。妊娠期甲亢的治疗药物为丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI），T1期首选PTU，MMI为二线选择（MMI可能会导致胎儿皮肤发育不全及“甲巯咪唑致胚胎病”等先天性畸形），T2、T3期首选MMI，因PTU存在严重肝损伤风险，包括肝衰竭和死亡。应用ATD治疗的孕妇，治疗前应当检查肝功能、血常规以及用药后常规监测药物的不良反应，FT4和TSH应每2-6周监测一次以调整ATD剂量。不推荐使用ATD与L-T4联合用药，因为该方案会增加ATD的治疗剂量，可能导致胎儿甲减。当妊娠期甲亢综合症与Grave病鉴别困难时，可以在充分知情同意并密切监测的情况下，短期试用ATD治疗。妊娠期间原则上不采取手术治疗甲亢，如确实需要，甲状腺切除术选择的最佳时机是T2期的后半期（妊娠22-28周），β肾上腺素受体阻断剂可用于甲状腺切除术的术前准备。如果患Grave病甲亢，或者既往有Grave病病史，应当在妊娠20-24周测定血清TRAb，对评估妊娠结局有帮助。哺乳期抗甲状腺药物应当首选MMI，20-30mg/d，PTU为二线药物，ATD应当在哺乳后服用。
2.4 亚临床甲亢
妊娠期亚临床甲亢的发生率约为1.7%，其特征为TSH浓度低于正常下限，FT4水平正常，与不良妊娠结果无明显关系。但由于ATD会通过胎盘对胎儿产生不良影响，故无需进行治疗，应密切监测其甲状腺功能。
2.5 低甲状腺素血症
血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的P10或P5，血清TSH正常（P2.5- P97.5），可以诊断为低甲状腺素毒症。单纯性低甲状腺素毒症是指甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症。鉴于早期的低甲状腺素血症可能对出生后儿童的精神运动系统产生不良影响，可考虑给予L-T4治疗，但在妊娠中、晚期发现者可不治疗。
2.6 甲状腺自身抗体阳性
甲状腺自身抗体阳性诊断标准是TPOAb的滴度超过检测试剂盒提供的参考值上限。单纯性甲状腺自身抗体阳性是指不伴有血清TSH升高和FT4降低者，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性。甲状腺自身抗体阳性可能会增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是缺少干预治疗的随机对照试验结果，不推荐也不反对给予干预治疗。甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的妇女妊娠期间需要定期检测血清TSH，如果发现TSH超过了妊娠特异性参考值范围，应当给予L-T4治疗。
3、问题及展望
妊娠期甲状腺功能异常会对妊娠结局造成一定的不良影响，临床认为有必要在妊娠前及妊娠期检查甲状腺功能及甲状腺抗体，一旦发现甲状腺功能异常，需及时给予临床治疗干预，可能会提高妊娠质量及良好的妊娠结局。另一方面，目前妊娠期甲状腺功能异常诊治指南中许多建议仍然缺乏高质量的循证医学证据，尤其缺少来自中国人群的前瞻性的双盲随机对照研究，因此将来在临床上需要高质量的随机对照研究，为指导临床妊娠期甲状腺功能异常的诊治提供依据。
参考文献：
[1] Stagnaro-Green A，Abalovich M，Alexander E，et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid. 2011，21(10): 1081-1125.
[2] 中华医学会内分泌分会。妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J]。中华内分泌代谢杂志，2012，28(5): 354-367.
[3] American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice Bulletin No. 148: Thyroid disease in pregnancy. Obstet Gynecol. 2015，125(4):996-1005.
[4] Yan YQ，Dong ZL，Dong L，et al. Trimester- and method-specific reference intervals for thyroid tests in pregnant Chinese women: methodology，euthyroid definition and iodine status can influence the setting of reference intervals. Clin Endocrinol (Oxf). 2011，74(2): 262-269.
