女性高泌乳素血症的诊治
甄璟然，女，医学博士。北京协和医院妇产科副主任医师，副教授。中国医药协会生殖内分泌专委会常委兼秘书长。
从事妇科内分泌专业工作十余年，在诊治女性不孕不育、各种月经失调、高泌乳素血症的处理以及更年期激素替代治疗方面具有丰富临床经验。亚临床专业为生殖医学，对试管婴儿的临床促排卵工作及实验室工作均比较擅长。熟练掌握试管婴儿中各种卵巢刺激方案，熟练掌握各种胚胎操作（如胚胎冷冻复苏、单精子卵细胞浆内注射等）、取卵手术、胚胎移植等。在国内核心期刊杂志发表医学论文数十篇。承担北京协和医院科研课题研究并参与多项其他科研课题的研究工作。
一、定义
各种原因引起外周血清泌乳素（prolactin，PRL）水平持续高于正常值的状态称为高泌乳素血症。正常育龄妇女PRL水平不超过25ng/ml～30ng/ml（各实验室有自己的正常值）。
二、病因
高PRL血症的原因可归纳为生理性、药理性、病理性和特发性四类。
（一）生理性高泌乳素血症
很多生理因素会影响血清PRL水平，血清PRL水平在不同的生理时期有所改变，甚至是每天每小时都会有所变化。许多日常活动如体力运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、应激刺激、性交以及各种生理现象如卵泡晚期和黄体期、妊娠、哺乳、产褥期、乳头受到刺激、新生儿期等，均可导致PRL水平暂时性升高，但升高幅度不会太大，持续时间不会太长，也不会引起有关病理症状。
（二）药物性高泌乳素血症
许多药物可引起高PRL血症，这些药物大多数是由于拮抗下丘脑PRL释放抑制因子（PIF，多巴胺是典型的内源性PIF）或增强兴奋PRL释放因子（PRF）而引起的，少数药物可能对PRL细胞也有直接影响。药物引起的高PRL血症多数血清PRL水平在100μg/L以下，但也有报道长期服用一些药物使血清PRL水平升高达500μg/L、而引起大量泌乳、闭经。
（三）病理性高泌乳素血症
常见的导致高PRL血症的病理原因有：
（1）下丘脑PIF不足或下达至垂体的通路受阻，常见于下丘脑或垂
体柄病变，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合征、外伤、手术、动一静脉畸形、帕金森病、精神创伤等。
（2）原发性和/或继发性甲状腺功能减退，如假性甲状旁腺功能减
退、桥本甲状腺炎。
（3）自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株，见于垂体PRL腺瘤、
GH腺瘤、ACTH腺瘤等以及异位PRL分泌（如未分化支气管肺癌、肾上腺样瘤、胚胎癌，子宫内膜异位症等）。
（4）传入神经刺激增强可加强PRF作用，见于各类胸壁炎症性疾病
如乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、创伤性及肿瘤性疾病等。
（5）慢性肾功能衰竭时，PRL在肾脏降解异常；或肝硬化，肝性脑
病时，假神经递质形成，拮抗PIF作用。
（6）妇产科手术如人工流产、引产、死胎、子宫切除术、输卵管
结扎术、卵巢切除术等。
（四）特发性高泌乳素血症
此类患者与妊娠、服药、垂体肿瘤或其它器质性病变无关，多因患者的下丘脑—垂体功能紊乱，从而导致PRL分泌增加。其中大多数PRL轻度升高，长期观察可恢复正常。临床上当无病因可循时，可诊断为特发性高PRL血症。但对部分伴月经紊乱而PRL高于100μg/L者，需警惕潜隐性垂体微腺瘤的可能，应密切随访。血清PRL水平明显升高而无症状的特发性高PRL血症患者中，部分患者可能是巨分子PRL血症，这种巨分子PRL有免疫活性而无生物活性。
三、诊断
高PRL血症的诊断包括确定存在高PRL血症和确定病因。
（一）确诊存在高泌乳素血症
由于PRL并非常规的筛查项目，所以医生通常通过特异的临床表现或其他疾病检查过程中检查PRL水平而发现可疑患者，进而经过对临床表现和血PRL水平的综合分析而确诊高PRL血症。
临床表现
女性通常有月经改变和不孕不育、溢乳、第二性征减退等。另外可能会有头痛、视野缺损等垂体前叶腺瘤的压迫症状。
血PRL异常升高
由于血PRL水平受许多生理因素和应激影响，因此测定血PRL水平有严格的采血要求（应于安静清醒状态下、上午10～11时取血测定），PRL水平显著高于正常者一次检查即可确定，当PRL测定结果在正常上限3倍以下时至少检测2次，以确定有无高PRL血症。
另需注意一些临床表现和血PRL水平不一致的情况。在某些患者血清PRL水平升高，而没有相关临床症状或者症状不能解释升高程度，需考虑存在巨分子PRL。个别患者有典型高PRL血症和垂体腺瘤表现，而实验室测定值却很低或正常，可能因为PRL水平太高造成HOOK现象。这种情况与前面一种情况正好相反，需要用倍比稀释的方法重复测定患者血清PRL水平。
（二）高泌乳素血症的病因诊断
需要通过详细询问病史、相应的实验室检查、影像学检查等排除生理性或者药物性因素导致的PRL水平升高，明确是否存在病理性原因。其中最常见的病因为垂体PRL腺瘤。
病史采集
需要针对性地从高PRL血症的生理性、病理性和药理性原因（具体见前）这三方面了解病人相关的病史。应询问病人的月经史、分娩史、手术史和既往病史，有无服用相关药物史，采血时有无应激状态（如运动、性交、精神情绪波动或盆腔检查）等。
其他实验室检查
包括妊娠试验、垂体及其靶腺功能、肾功能和肝功能等，根据病史选择进行。
影像学检查
经上述检查，证实为轻度高PRL而没找到明确病因或血PRL>100ng/ml均应行鞍区影像学检查（MRI或CT），以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌PRL的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等。鞍区病变的影像学检查主要为CT和MRI。
四、高PRL血症的治疗
（一）一般治疗
高PRL血症的治疗目标是控制高PRL血症、恢复女性正常月经和排卵功能或恢复男性性功能、减少乳汁分泌及改善其他症状（如头痛和视功能障碍等）。在确定高PRL血症后，首先要决定是否需要治疗。垂体PRL大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕不育、头痛、骨质疏松等表现的微腺瘤都需要治疗；仅有血PRL水平增高、而无以上表现，可随诊观察。
其次是决定治疗方案，通常包括手术治疗（垂体瘤患者）、药物治疗、放疗等。垂体PRL腺瘤不论是微腺瘤还是大腺瘤，都可以首选多巴胺激动剂治疗；对于药物疗效欠佳，不能耐受药物不良反应及拒绝接受药物治疗的患者可以选择手术治疗。
治疗方法的选择，医生应该根据患者自身情况，如年龄、生育状况和要求，在充分告知患者各种治疗方法的优势和不足的情况下，充分尊重患者的意见，帮助患者作出适当的选择。
（二）女性高PRL患者的助孕治疗
一般情况下，当应用药物治疗，使得PRL水平大致正常时，80%可出现规律的月经，70-80%可恢复排卵而怀孕。
1. 药物治疗PRL正常后仍无排卵者采用克罗米芬促排卵
高PRL妇女采用多巴胺激动剂治疗后，90％以上血PRL水平可降至正常、恢复排卵。若PRL水平下降而排卵仍未恢复者可联合诱发排卵药物促排卵，如克罗米芬（clomiphene，CC）。CC为非甾体类抗雌激素，结构与雌激素相似，具有抗雌激素和微弱雌激素的双重活性。通过抑制内源性雌激素对下丘脑的负反馈作用，间接促进下丘脑促性腺激素释放激素的释放，刺激垂体促性腺激素的分泌，刺激卵巢，促进卵泡的发育。CC还具有微弱的雌激素作用，可直接作用于垂体和卵巢，提高其敏感性和反应性，并促进卵巢性激素合成系统活性，增加性激素的合成和分泌，促进雌二醇（E2）的正反馈效应。由于排卵前出现血E2峰，对下丘脑-垂体-卵巢轴起正反馈效应，激发垂体LH峰而促进排卵。
CC促排卵只适用于下丘脑－垂体轴有一定功能的患者，如果垂体大腺瘤或手术破坏垂体组织较严重，垂体功能受损则CC促排卵无效。
2. 术后低促性腺激素者采用促性激素促排卵
CC促排卵无效时或垂体腺瘤术后腺垂体组织遭破坏、功能受损而导致低促性腺激素性闭经的患者，可用外源性人促性腺激素促排卵。Gn分为人垂体促性腺素和人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）。人垂体促性腺素又分为促卵泡素（follicle stimulating hormone，FSH）；黄体生成素（luteinizing hormone，LH）。
垂体肿瘤术后低Gn者应以人绝经后尿促性腺激素（HMG，每支含75 IU FSH及75IU LH）促排卵治疗为宜，促进卵泡发育成熟，并用HCG诱发排卵。由于卵巢对促性腺激素的敏感性存在个体差异应以低剂量HMG开始，一般可从HMG 75IU，每日1次开始，连续使用5～7天超声监测卵泡发育，如果无明显卵泡发育，每隔5～7天增加HMG用量75IU/日。切忌Gn增量太快，以防严重的卵巢过度刺激综合征发生。当最大卵泡直径达18mm时可注射HCG。
（三）高PRL患者的妊娠相关处理
基本的原则是将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内。
未治疗者，PRL微腺瘤患者怀孕后约5%的患者会发生视交叉压迫，而大腺瘤患者怀孕后出现这种危险的可能性达25%以上。
在妊娠前有微腺瘤的患者应在明确妊娠后停用溴隐亭，因为肿瘤增大的风险较小。停药后应定期测定血PRL水平和视野检查。正常人怀孕后PRL水平可以升高10倍左右，患者血PRL水平显著超过治疗前的PRL水平时要密切监测血PRL及增加视野检查频度。一旦发现视野缺损或海绵窦综合征，立即加用溴隐亭可望在1周内改善缓解。若不见好转，应考虑手术治疗。
对于有生育要求的大腺瘤妇女，需在溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可允许妊娠；所有患垂体PRL腺瘤的妊娠患者，在妊娠期需要每2个月评估一次。妊娠期间肿瘤再次增大者给予溴隐亭仍能抑制肿瘤生长，但整个孕期须持续用药直至分娩。药物对母亲和胎儿的影响可能比手术小。药物治疗需要严密的监测。对溴隐亭没有反应及视力视野进行性恶化时应该经蝶鞍手术治疗并尽早终止妊娠（妊娠接近足月时）。
高PRL血症、垂体PRL腺瘤妇女应用溴隐亭治疗，怀孕后自发流产、胎死宫内、胎儿畸形等发生率在14%左右，与正常妇女妊娠的产科异常相近。
没有证据支持哺乳会刺激肿瘤生长。对于有哺乳意愿的妇女，除非妊娠诱导的肿瘤生长需要治疗，一般要到患者想结束哺乳时再使用DA激动剂。
产后相当一部分高PRL患者病情会好转，可以不必再用药物治疗。产后未哺乳，PRL大多在产后6—12周恢复正常。所以如果不哺乳，产后3个月复查PRL；如果哺乳，在停止哺乳后复查PRL，以便评估是否再继续使用药物治疗。
