妊娠期维生素D水平评估的重要价值

维生素D的定义1

维生素D是一组脂溶性类固醇激素源的总称，在体内的主要存在形式有维生素D2和维生素D3。维生素D3是人体内维生素D的主要组成成分，其来源主要靠紫外线B射线（UVB，波长290-315nm）照射皮肤后将皮肤中的7-脱氢胆固醇光解并热转化为维生素D3；天然的维生素D3主要来源于蛋黄、深海鱼、动物肝脏等动物源性食物。维生素D2主要来源于植物源性的食物，如蘑菇。

人类皮肤经紫外线B射线（UVB）照射后内源性生成的维生素D3约占体内维生素D总量的80%，含有维生素D3或维生素D2的天然食物只能补充人体维生素D总量的10-20%。因此阳光照射不足是维生素D不足或缺乏的根本原因，食物摄取维生素D不足是次要原因。由于不同纬度地区日照量不同，同一区域不同季节日照量不同，不同区域人群的维生素D水平与当地纬度和季节呈现相关性。

维生素D的代谢1

内源性和外源性维生素D被吸收入血后首先在肝脏进行第一步羟化，转化为25-(OH)D；进而在肾脏进行第二步羟化，转化为1,25(OH)2D。1,25(OH)2D是维生素D在人体内唯一的活性形式，具有调节钙磷平衡，增加小肠钙吸收，调控免疫系统和抑制肿瘤细胞分化等重要生理功能。1,25(OH)2D体内含量只有25-(OH)D的千分之一，而且半衰期只有3-4小时；25-(OH)D是维生素D在体内的主要储存形式，在体内含量较高，半衰期2-3周，因此推荐检测25-(OH)D来评估体内的维生素D水平。而1,25(OH)2D浓度检测只用于一定的疾病状态，如获得性及遗传性维生素D代谢异常疾病及磷代谢异常疾病。

维生素D的流行病学调查结果

根据2016年一份全球妊娠期维生素D状态的调研报告显示，全球总体有57%的妊娠期妇女维生素D缺乏，各地区维生素D缺乏的比例为46-96%，差异巨大2。德国的一项研究显示该研究内78%的孕妇维生素D水平缺乏或不足3，马来西亚一项研究中92.7%孕妇维生素D缺乏和不足4，上海一项纳入1695例妊娠妇女的横断面研究结果显示，仅有9.5%的研究纳入孕妇维生素D水平充足，90.5%的孕妇维生素D不足或缺乏5。还有很多类似研究数据表明孕妇维生素D不足或缺乏是全球性问题，从孕妇自身健康和胎儿发育两方面来看，都值得关注孕妇维生素D水平。

维生素D缺乏的危害

孕妇在妊娠期缺乏维生素D会对其自身和子代产生双重危害，对孕妇孕期及产后健康，对新生儿及儿童成长阶段的多种疾病发病率都会有不利影响。

妊娠期糖尿病发病率6

根据一项纳入200名妊娠期糖尿病孕妇（gestational Diabetes mellitus，GDM）和200名正常糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）孕妇的嵌入式病例对照研究，低25-(OH)D水平与胰岛素抵抗独立相关，血清25-(OH)D＜25nmol/L的孕妇，其GDM的发病风险是25-(OH)D＞25nmol/L孕妇的1.8倍（表1）。

先兆子痫发病率7

一项纳入169名先兆子痫（PE）孕妇和1975名对照的嵌入式病例对照研究显示，平均孕周14周时，血清25(OH)D＜30nmol/L的孕妇PE发病风险显著高于25(OH)D≥50nmol/L的孕妇，根据BMI、怀孕年龄、吸烟史等因素调整后OR值为2.23（95%CI，1.29-3.83）（表2）。

对新生儿骨骼发育的影响

一项纳入25个出生2周内新生儿的回顾性研究显示，孕妇缺乏维生素D可能导致新生儿在出生前就患有骨病，并且在出生后仍然出现骨质量损害的情况8。国外一项随访20年的研究发现，孕妇孕18周血清维生素D水平与子代20岁时峰值骨量呈正相关9。

子代I型糖尿病发病率10

国外一项嵌入式病例对照研究对比了109例孕期维生素D水平较低的孕妇和219例对照，发现孕期维生素D水平较低的孕妇其子代在15岁之前发生I型糖尿病的风险值是对照组的2倍多（表3）。

对婴儿下呼吸道感染合胞病毒风险的影响11

一项前瞻性研究发现156名新生儿中，血清25-(OH)D＜50nmol/L的这组新生儿感染下呼吸道合胞病毒的风险是25-(OH)D≥75nmol/L这组的6倍，表明健康新生儿维生素D缺乏与下呼吸道合胞病毒感染密切相关（表4）。

婴儿哮喘的风险

一项Meta分析表明，孕妇妊娠期维生素D水平与子代发生哮喘的风险呈反比12。

此外，还有研究证明孕妇妊娠期维生素D水平与子代6岁时的肺活量Z分数、子代5岁和10岁时的语言表达能力都呈正相关9。

总而言之，孕期保持维生素D水平充足，能够同时降低孕妇自己和子代发生多种疾病的风险。

维生素D水平的评价标准13

目前还没有就评估维生素D水平的标准达成共识，尽管如此，很多专家都把25-(OH)D＜20ng/ml（50nmol/L）定义为维生素D缺乏；20ng/ml≤25-(OH)D＜30ng/ml（50-75 nmol/L）定义为维生素D不足；30ng/ml≤ 25-(OH)D＜100ng/ml（75-250nmol/L）定义为维生素D充足；25-(OH)D＞150ng/ml（375nmol/L）定义为维生素D中毒。

为确保体内维生素D充足，应该在补充维生素D之前测定基线值，并且每隔3个月测定一次25-(OH)D水平14。

维生素D检测方法的演变和检测难点

25-(OH)D检测方法经历了竞争性结合蛋白分析法（1970年代），放射免疫分析法（RIA，1980年代），液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS，1990年代）和化学发光检测法（2000年）的演变历程。

25-(OH)D检测的参考方法是液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS），该检测方法可以将25-(OH)D2和25-(OH)D3完全区分开来，检测结果准确可靠。但是，液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）检测通量低，流程相对繁杂，不太适合临床实验室大样本量的处理需求，目前较多采用化学发光法检测25-(OH)D水平。

25-(OH)D具有疏水性结构，与同样具有疏水结构的维生素D结合蛋白（VDBP）紧密结合在一起。水性试剂与疏水结构的反应性以及25-(OH)D与VDBP的解离程度从根本上决定了检测值与真值的差距，给实验室准确检测增加了难度15。目前，实验室所采用的各种25-(OH)D商业试剂检测结果差异很大，给临床诊断维生素D缺乏带来困扰。25-(OH)D检测试剂与参考方法LC-MS/MS的一致性是实验室通常用来评估25-(OH)D检测试剂性能的重要指标。

维生素D的补充

美国内分泌学会2011年评估、预防和治疗维生素D缺乏的临床实践指南推荐，妊娠期和哺乳期妇女至少补充600U/D的维生素D，要使血清25-(OH)D浓度超过30ng/ml，至少需要补充1500-2000U/D的维生素D16。

长期以来对补充维生素D3和维生素D2的临床效果存在争论，大部分论述都认为两者对提升25-(OH)D的效应是一致的。然而，2016年的两个研究证明维生素D3对于提高25-(OH)D水平更有效17。

临床补充维生素D有口服和注射两种方法，理论上这两种方法对于25-(OH)D水平提升是一致的。临床实践中发现持续3-4周大剂量注射维生素D2并没有提高25-(OH)D水平，而改用口服补充维生素D2后25-(OH)D水平会迅速提高。目前还没有确切研究阐述造成这种差异的原因和其中的原理，但是维生素D的脂溶性和肥胖、超重人群维生素D水平较BMI正常人群低或许有助于理解这一现象，确切原因还有待进一步研究发现。

总 结

维生素D缺乏是世界性问题，我国妊娠妇女维生素D水平也不容乐观。维生素D缺乏与多种疾病风险增加是近年来临床关注的热点之一，越来越多的临床研究揭示了充足的维生素D对于妊娠期妇女及其子代健康的临床价值。

增加日光曝露和补充维生素D制剂是提高体内25-(OH)D水平行之有效的方法，为保证维生素D水平达标，还需要选择可靠、准确、方便的检测试剂如ARCHITECT 25-羟基维生素D检测试剂定期检测血清25-(OH)D水平。

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