PIVKA-II中国人群肝癌临床 诊断路径多中心研究结果发布

2017年12月，“PIVKA-II中国人群临床诊断路径多中心临床研究”发布会在位于上海的雅培创跃中心举行。该中心是雅培首创的全球诊断行业首个一体化客户体验中心。雅培希望通过持续的创新和突破性技术解决方案，以及世界一流的设备来为病理学家和实验室人员提供技术支持与培训，为“健康中国”事业贡献一份力量。

中国是肝癌患者最多的国家，患者数量约占全球总数的一半。由雅培支持的PIVKA-II（又称“异常凝血酶原”）中国人群肝癌临床诊断路径多中心研究近日公布了结果。其数据显示，相较于传统诊断方法，一项创新的临床诊断模型能够提高检出率达27.2%。

AFP（甲胎蛋白）是传统的肝癌标记物，但在临床使用中、特别是肝癌的早期阶段可能发生漏检。在PIVKA-II多中心研究中，来自临床、检验及健康管理领域的专家们则尝试将PIVKA-II和AFP进行联合，并结合其他相关指标，以建立新诊断模型和策略，提高肝癌的早期筛查率，并帮助高风险人群改善风险管理。此次研究是中国及亚太地区第一个以PIVKA-II为核心的创新诊断模型，与传统单独使用AFP的诊断方法相比，将有望提高27.2%的肝癌检出率，帮助肝癌患者进行预后和复发的监测等。此项研究始于2016年4月，由雅培携手国内11家知名三甲医院，包括海军军医大学东方肝胆外科医院、北京大学第一医院、上海交通大学附属仁济医院、四川省人民医院、中山大学附属肿瘤医院、武汉同济医院、吉林大学附属第一医院、甘肃省人民医院、西安交通大学第一附属医院、新疆医科大学第一附属医院和东南大学附属第二医院，共同开展了PIVKA-II中国人群临床诊断路径多中心临床研究。该研究历经18个月，覆盖了来自全中国的4,000多名患者。公布的研究结果还包括了PIVKA-II的临床应用参考值，及其合理的临床使用推荐。“与传统单独使用AFP相比，将肝癌的检出率提高27.2%，表明此项创新的临床诊断策略能有效帮助中国的肝癌患者改善其诊疗效果”。本次研究课题组长、亚太肝胆胰协会秘书长、海军军医大学东方肝胆外科医院副院长沈锋教授指出。亚太肝病学会和日本肝病学会均推荐将PIVKA-II用于高危人群的筛查、肝癌的辅助诊断。在中国，最新版的《慢性乙肝防治指南（2015年版）》和《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》也把PIVKA-II 列为肝癌辅助诊断的重要指标。

《全球癌症报告2014》指出，中国的肝癌新增病例和死亡人数均居世界首位。同时，中国拥有全球将近50%的肝癌患者，肝脏健康管理对中国而言是一个沉重的课题。“早期诊断率低是造成我国肝癌患者死亡率高的主要原因，因此急需制定一个更有效的肝癌诊断策略，以提升其早期检出率”。中华医学会肝病学分会常委兼副秘书长、上海交通大学医学院附属瑞金医院北院副院长张欣欣教授指出，中国的肝癌患者被确诊时往往已处于中晚期，这是因为目前常用的肝癌诊断方法仍存在不足之处。传统的超声检测容易造成漏诊，CT/ MRI或其他更为灵敏的影像学检查由于条件及经济限制，仍难以成为常规筛选手段。张欣欣教授还指出，肝癌的死亡率降低与否和早期诊断有着密切的关系。如果能够早期诊断，死亡率可以大大的降低，可以有效的手术治疗。如果不能够早期诊断，在中晚期才被发现，死亡率很高，5年的生存率也非常低。

在目前来说，原发性的肝癌诊断从手段上可以分成两大类，一个是非侵袭性的，另一个是侵袭性的。在非侵袭性里面包括血清标志物、影像学检查和基因学检测。从可操作性和临床的实用性来考虑，血清标志物最方便，而且相对费用也比较低，在人群的普及率、可操作性和可行性上是最好的。对于目前临床上最常用的AFP，是不是对于肝癌的早期诊断是比较好的、能够满足临床需求的指标？还远远不是。它的特异性并不是非常高，在其他的情况下，也会升高。比如睾丸癌、生殖细胞的肿瘤或者其他的肿瘤，AFP也会升高。在病毒性肝炎发作的时候或者患肝硬化时也会升高，因此AFP对肝癌诊断的特异性不能满足临床的需求。另外当肝癌发生时，还存在AFP不升高的情况。一般来说在检测的肝癌患者当中只有约60%的人AFP会升高，这对临床判断也会造成影响，单独使用这个指标筛查会漏掉至少40%的患者。

在会上，西安交通大学第一医院检验科主任陈葳教授介绍说，血清标志物AFP对于肝癌检测的特异性及早期检出率方面也存在一些受限的情形。“对于肝癌患者而言，更早的诊断意味着更好的治疗效果。为了帮助有肝炎史、家族史等肝癌的高危人群实现更有效的筛查，雅培公司新推出的PIVKA-II可以作为肝癌筛查的指标，它的升高可能意味着患者患肝细胞癌的风险高。要特别注意到有一些维生素K缺乏的病人，或者使用抗凝药物如华法令的患者都能使PIVKA-II增高，这是特别需要注意的一点。我们采用化学发光微粒免疫测定方法，用于定量测定人血清或血浆中的PIVKA-II，这会给临床提供一个非常好的指标。我们这次多中心研究做出一个很大的贡献，提出了中国人群的参考区间，而且这个中国人群的参考区间有别于日本、欧洲，中国人低限是13.63mAU/ml，高限是40.38mAU/ml。多中心的研究提出中国人的参考区间的同时，也提出了肝细胞癌的创新性诊断模式，帮助广大的中国肝癌患者达成治疗效果的改善”。

“此次本土化、多中心研究的结果，更有助于新型生物标志物建立适用于中国人群的创新临床诊断方法。今天PIVKA-II的发布就是一个很好的例证，这证明雅培能够通过和外部临床医生进行科研合作，推出一些新的标志物以及临床使用策略，包括肝脏疾病与肝癌、HIV以及神经系统疾病的诊断。这些小小的成果就是我们科学研究的使命。我们在过去十几年当中发布了750份学术报告，其中涵盖了心血内科，包括肿瘤，同时获得了很多专利，这是我们整个团队共同在做的事情。我们是一支全球化专业的团队，而且有很多专业的经验，团队里包括临床医生、科学家，还有多位中国专家。我们和临床医生进行合作，来帮助解决一些中国必须要解决的问题。我们发现中国的肝癌的情况和其他的国家不一样，我们要建立适合中国人群的本土化诊断策略。我们有最好的分析，最好的生物标志物，以及全自动化的系统。但是如果没有临床的证据，没有很科学的依据，那样临床医生做的工作，也会缺乏科学的指导和规范，难以获得最佳的诊疗效果。我们希望能开展研究项目并获得一些研究结果，这个结果可以帮助我们找到适合中国人群、并且可以提升临床对肝癌的早期诊断率的方法，提升整个行业的医疗水平，这是我们的目标。我们的研究不仅仅只是针对中国人群，也希望可以推广到亚太地区的其他国家，惠及更多的人”。雅培诊断全球医学科学事务部高级医学总监Agim BESHIRI博士表示。

发布会后，参加发布会的各位专家为专业媒体就PIVKA-II的临床应用做了小型专题交流会。在交流会上，沈锋教授指出，在中国的人群中间用PIVKA-II诊断效能要优于AFP，表现在敏感性分别是81%比60.4%，特异性是85%比80%，特别是灵敏度提高非常明显。“它可以做筛选，做一个大范围人群的筛选。第二，无论对乙肝相关性的肝癌，早期晚期的有不同的分类方法来分，不管早期晚期，不管有没有症状，病理好和坏，PIVKA-II都是优于AFP的。第三，PIVKA-II与AFP具有互补性，与单用AFP的传统诊断方法相比，PIVKA-II和AFP联合可以使检出率从61.5%提高到88.7%，这是一个非常重大的进步。大家知道人多力量大，两者联合是特异性的联合，两种最好的联合，叫强强联手，这个使检出率较大幅度提高。第四，我们构建了这样一个诊断的模型，可以帮助医生判断发病的风险有多大，并且能够定量的定义高危的病人，及早地在他们中间发现并确诊早期的肝癌。肝癌的早期诊断是提高疗效的关键，对于肝癌初发和复发患者，PIVKA-II结合AFP具有广阔的应用前景。PIVKA-II用于肝癌的早期诊断中，有助于提高我国肝癌的总体诊疗水平。关于建议的参考区间和诊断模型的正式对外公布时间，我们正在准备，这项工作要经过千锤百炼，我们还要请一些专家做其他的一些评估，第一稿估计要到2018年3月”。

关于PIVKA-II多中心研究

2016年，雅培在中国上市肝癌诊断标志物PIVKA-II的同时，携手国内11家知名医院和医疗机构，共同发起了PIVKA-II中国人群肝癌临床诊断路径多中心研究。PIVKA-II试剂为关注罹患肝细胞癌（HCC，又称原发性肝癌，成年人中最常见的肝癌病种）的高危人群和肝癌的主治医生们额外提供一个诊断工具。该研究历经一年半，覆盖了来自全国的四千多名患者。公布的研究结果还包括了PIVKA-II的临床应用参考值，及其合理的临床使用推荐。

采编：韩泯，姜妤

审校：方研