中美高通量测序技术与管理高峰论坛 互动环节精选（之一）

主持人：丛玉隆教授

参与讨论者：黄杰（中国食品药品检定研究院研究员）、李金明（卫计委临检中心副主任）、Dr. Cheng Zhang（曾多年任FDA器械及放射健康中心体外诊断及放射健康办公室血液学部门负责人）、Dr. Jinjie Hu（曾多年任职于FDA，现为Biologics Consulting Group，Inc资深顾问）、Dr. Lynne（申报了FDA批准的首个NGS多标志物伴随诊断产品）

专家演讲结束后，会议主席丛玉隆教授对会议进行了小结，并邀请所有专家上台展开圆桌讨论环节。

丛主任指出，在NGS领域，美国FDA是全球最先进的审批机构，有很多规则是非常值得我们借鉴的。但与此同时也需要注意，鉴于国情的不同，很多FDA的出发点和审查思维方式与CFDA并不完全一致。因此，有必要建立一种长效的交流机制，让两国的从业人员进行深入的沟通，互通有无，共同进步。

此外，本次论坛的成功召开也实现了以下目的：

首先，我们企业的产品不仅要在国内，还要“走出去”，不仅需要向CFDA，还要向FDA、向CE来注册我们的产品。所以要懂得其他国家的申报规则。今天上午的三位专家给大家非常清楚地介绍了FDA的规则，至于在我们国家如何申报，企业与CFDA怎么去沟通还有待进一步交流。NGS技术在我们国家还是有一定新颖性的，特别是某些项目目前还是LDT，而且有些项目也更适合作为LDT。 

第二，今天听会的收获也很大，中检院的黄杰博士分享了以TC136为主起草的一份行业标准。因为目前还没有批下来，因此我们现在还只能说这是一份尚不成熟的行业标准。这份标准我们花了至少两年的时间。这个项目的立项是我批准的，之所以需要立项，就是因为这里面还有争议，当时中检所第一次提出时，等了将近一年，因为在这个项目上，大家的意见不太一致，而且当时业内也没有适合的参考体系。之所以选择中检院作为牵头单位，是因为中检院是我们IVD注册过程中负责检测的最高机构，而黄杰博士是中检院体外诊断试剂二室的主任，从事NGS这项工作已经有相当长的一段时间了。此外，在座的很多单位也都参与了这项标准的编制。有80多人参加了TC136最终投票前的那次会议来对这项提案进行审定。当然，这项标准目前可能还有不成熟的地方，也希望今天在座的来自FDA的嘉宾也可以给我们提一提这其中还有什么问题。更主要的是，借今天的机会把这份标准基本确定下来，如果这个标准最终批复下来，我们需要如何按照这个标准来执行，包括国外的相关产品要进入中国，也要符合我们的标准。

第三，临检中心的李金明主任之前已多次谈过这个问题，因为每次讲座都会有新的内容，由于技术比较新，需要形成一个统一的认识，所以这是我们举办本次论坛的主要目的之一。下面，就进入互动交流环节，利用一个小时的宝贵时间，大家把积存的问题都提出来，请各位专家来进行解答。

问题1：现在很多NGS的检测都是采用panel的形式进行检测，且往往作为伴随诊断的目的得以进行应用；从NGS的角度出发，这样的开发往往意味着需要与制药企业的药品研发进行同步的研发工作。因此，想了解一下，如果基因检测公司希望在伴随诊断方面开发自己的panel，在介入的时机方面应该如何进行选择？

Dr. Zhang：首先需要确定贵公司所跟进的药物主体的具体情况。如果该产品是不需要与药物同步进行试验的，那就很清楚了。如果该药物主体是新品种，那么需要确定你的检测产品/panel是一定要与药物使用关联的。这样在批准的过程中，FDA会判断药物是否需要伴随诊断。如果不需要，FDA不会批准伴随诊断试剂的，因为药物是任何人都可以适用的；但是如果在药物注册过程中发现是需要伴随诊断的，那么在做NGS产品的时候还不能直接把结论搬过来，而是要做一些临床数据来证明其相关性。比如，T790M与药物的相关性是经证实的，但是在做NGS产品时，还是要做相关的验证。

李主任：以T790M为例，已经有伴随诊断在FDA获得了批准，比如罗氏的cobas，在这种情况下，FDA会要求做一个对比试验即可。但是在国内，还是要求再做一部分与药物的相关性研究。

黄主任：目前的方案是可以不用从头开始就进行伴随诊断，但是需要有与用药的关联性。所谓的关联可以通过几种方式，首先是要与已批准的伴随诊断试剂进行比较，这是必须做的；其次还要通过追踪一定的病例，观察用药信息与检测结果的关联。

Dr. Hu：这是大家都非常关注的一个问题。如何获得样本也是各个NGS公司进行panel开发时都面临的难点，甚至于包括很多大公司。突变的样本非常的珍贵，在美国，这类样本的获得相对容易，比如通过购买的方式，当然价格是很高的。过去，在药物临床试验中，大家尚未意识到此类样本的重要性，也没有注意进行收集，现在开始有了这方面意识。在一些研究者手中是会有一些这类样本的，所以可以通过与研究者合作获得样本或者联系第三方，付一些费用请他们帮助获得样本。

Dr. Lynne：在这个问题上，商业公司的想法是要了解医药公司的心态。事实上，药物公司在进行研发时，希望药物的适应症更广泛，而不是仅仅限制在一个范围内，除非在申请过程中发现药物有局限性，才需要伴随诊断来选择目标人群。在这种情况下，因为药物研发人员对于药物的理解会先于体外诊断产品的公司，因此医药公司往往会主动去寻找诊断公司或与本企业内部的诊断部门进行合作。

Dr. Hu：作为IVD企业，怎么能寻找到机会与医药公司合作，关键是要在同行业内突出。医药公司想做伴随诊断时，他们都会去寻找像Foundation Medicine、DAKO这样的公司合作。例如2014年，Nanostring获得了Celgene的4000万美元预算开发一个检测panel，就是因为它有医药公司需要的平台。所以作为IVD企业一定做好准备。但像Roche这样的公司是不会去寻找外部合作，因为他有自己的诊断部门。但对于其他医药公司，其实在寻找合作的诊断公司时也会有一些困惑，因此诊断公司需要多在业内提高自身的影响力与核心竞争力。

问题2：在FDA，健康人群的遗传风险筛查以及无特定适用范围的平台注册，都属于低风险产品，而在CFDA没有类似的规定。请问CFDA对于健康人群的风险筛查是怎样的管理策略？另外，如果无适用范围的平台是否也可以在CFDA注册？

Dr. Zhang：健康人群的遗传风险筛查在美国FDA属于Class II，但是这类产品也有特殊控制。因为这些产品的使用者是一般人群，也许并没有医学背景知识，因此关于结果要有明确的说明和解释。因此，虽然被视为低风险产品，但是管理机制是非常具体的。

李主任：反问一个问题，大家认为什么样的疾病预测是低风险的？事实上，如BRCA这样的检测，并不适用于所有人。家族遗传性的肿瘤，首先要有家族史，要进行遗传咨询，这样才会对家族成员和个体本身治疗有益。比如BRAC1/2，在美国FDA本来是低风险的，但当安吉利娜·朱丽把乳房切除之后，这项检测就变成高风险的了。

黄主任：至少在目前，对于大众健康类产品，CFDA还没有一个完善的监管思路。FDA将其作为II类来管理，实际上也是有限制条件的。当前，CFDA批准的原则是有明确临床预期用途，所谓明确临床预期用途就是跟普通大众消费的普通检测是不一致的。

Dr. Zhang：还需要更正一下，这个筛选并不是平时所说的screening，而是risk assessment，而且FDA对此有很多具体的限制。而癌症的筛选一般是作为III类来管理的。

丛主任：这是一个尖锐的问题，所以先邀请FDA的专家来说明，再由国内的专家来阐述。事实上，这个问题在医生、实验室专家甚至在IVD企业都存在模糊和不正确的认识。测序检测，尤其是二代测序，不是任何人都适合做。在我从业的50年中，以80年代血流变技术为例，这项技术本身是好的，可用于观察早期的凝血机制，然而最后炒作到每个人都去做。还有现在出现的像“基因算命”，都是市场导向的不正确的应用，最后成为了“伪科学”。技术是好的，但技术要有应用范围，特别是适用人群。这类检测不同于普通体检，大众尚无清晰的认识，企业一定要自律。

Dr. Hu：同意这一观点。诊断一定针对有表征、有信号、有症状的患者。过度检测和过度治疗是一个巨大的隐患，会导致检测风险升高，患者受益降低。相关企业人员应自觉保护好检测的大环境。

问题3：实验室和IVD企业既存在联系，但又属于不同的机构。作为IVD企业，研发出的各种panel产品，经过生产、注册、销售等环节最终进入实验室，实验室中有实验室质控的环节。目前针对所谓的大panel，IVD企业和实验室之间应建立一种怎样的关系？

李主任：如果IVD企业是销售产品，那么就应该将高质量的产品销售给实验室。实验室在进行应用之前，进行相应的verification，即性能验证。通常FDA批准的产品，说明书部分是非常完整的，从标本的采集、运输、保存到实验室检测的每一个流程，包括产品的性能指标、验证（validation）是怎么做的。我们国内的企业有些说明书写的不够清楚，这也是现存的一个比较大的问题。我们的说明书有一个标准，企业应该做的就是按照标准将内容描述清楚，包括与validation、标本、结果报告相关的内容。在参与NGS评审时，我也发现，实验室拿到的说明书没办法用，因为说明书中很多内容没有描述。例如核酸提取时采用的试剂，对DNA浓度、纯度的要求，整个流程中，包括提取、建库、测序试剂都只作为一类产品，内容描述不清楚，甚至只描述使用哪个软件进行分析，没有明确建立生物信息学分析流程。导致实验室无法应用，在使用之前要培训三个月，这样的产品无法成为体外诊断产品。所谓的产品，是所有内容都清晰明了，实验室做verification后就可以直接应用。这是国内目前在申报NGS产品时出现的一个最大的问题。评审中我们提出的意见最后落实得如何，是否能形成一个清晰的SOP目前尚未可知。

黄主任：这是一个LDT和IVD产品之间相关性的问题。目前对于有特定预期用途的，想作为商品化的试剂盒在市场上进行应用的，还是要取得注册证。而国内的现状，对于LDT尚无相关的法规支持，也没有监管部门对其质量进行控制，包括CFDA也不对LDT进行管理，国内发展趋势还不好预测。而FDA方面，最近批准的两个大panel也是属于LDT模式的产品（MSK-IMPACT和Foundation One Cdx）。而作为CFDA，其监管的策略会不会向FDA靠拢，目前尚不清楚。但是无论监管模式如何，对于产品本身来讲，性能的验证、确认都是一定要完善的。CFDA一直在强调，做产品一定要能提供一个可靠的、可重复的结果。针对CFDA批准的产品，从原材料开始进行监管，是有整个的质量体系进行把控的，无论是对原材料、半成品，还是对生产车间的洁净度要求、生产环境等都是有GMP规范以及IVD附录来进行要求的。只有在经过全部的生产质量管理体系的验收以及上市前质量评价，产品才能够上市。但是以上都是监管手段，最核心的还是企业作为主体，保证产品的性能能够达到声称的要求，即能够达到什么预期用途，在产品设计直至产品输出时，要能满足临床需求。无论监管策略如何，法律问题并不影响产品的性能。

问题4：FDA对RUO产品的监管要求是什么样的？在美国，企业是如何去做RUO产品，是否要像IVD产品一样，要求有verification和validation的过程？

Dr. Zhang：一般情况下，FDA不会去监控RUO产品，除非造成严重的不良事件。但是RUO产品也需要有Medical Device Report，即发生不良事件还是要报告，但是RUO在使用之前，并不会要求去看产品的validation。但是作为企业，肯定要做相应的验证，就像LDT一样。具体的验证项目由企业自己判断和决定。

李主任：去拿一份说明书去看就能了解到，RUO产品的说明书不会有性能指标，也没有临床预期用途，因为仅用于研究。但是如果要用于临床，必须做完整的验证。

采编：于婉婷

审校：韩泯