临床实验室试验解释和效用管理规则系统

北京医院 卫计委临床检验中心 —— 黄钰竹 王治国

随着目前诊断和治疗方案越来越多，以及实验室试验菜单的内容不断增多，临床医生通常会因知识储备不足而难以下诊断。此外，美国临床医生和病理学家（检验医师）越来越希望以成本效益且方便的方式提供医疗服务，从而限制医疗资源不必要的使用。检验医师作为临床实验室的主任，可以通过为患者病历提供实验室数据的解释，有助于将实验室数据同化为具有医疗适当性和经济效益的患者医疗。鉴于医疗服务的日益复杂性，对于许多检验医师来说，提供准确的解释是一个挑战。本文描述的规则系统（Algorithms）（算法）和其他方法有助于提高检验医师准确解释的能力。

1. 实验室解释的好处

实验室结果对患者的医疗有很大的影响。虽然实验室检测费用仅占医院开支的3%～5%，但它影响60%～70%的重大医疗决策，如入院、出院和药物治疗等。在一项研究中，6721位成年人中61.7%接受了适当的实验室检测或X光片检查，这提示临床医生需要关于实验室试验效用的指南。一项成本分析发现医院凝血实验室的解释服务每年可为医院节省一百万美元。

由实验室检验医师或其他有资格的专家提供的实验室试验的解释对于临床医生是非常有价值的。若试验结果不附有适当的解释，结果常被曲解。例如，美国某医院曾遇到过一位在怀孕期间被误诊为血浆蛋白S缺乏症的患者，其导致该患者做了流产手术。因为她和她的医生都没有意识到在正常怀孕期间血浆蛋白S通常会减少，而她害怕出现复发性静脉血栓栓塞。在另一种情况，血管性血友病的诊断在新生儿期被漏诊，因为临床医生不知道新生儿血管性血友病因子通常高于出生的基线水平而影响其确诊。此外，新生儿受到感染而患病及内出血进行检测时，急性发病也使得血管性血友病因子高于基线水平。由于漏诊，该新生儿的父亲因出血事件而被指控虐待儿童，因此遭到监禁。上述两个案例均发生在检验医师未提供结果解释的医院里。在第三个病例中，一位经验丰富的血液学家认为镰刀细胞特质的患者血红蛋白A2轻微升高表明共存β地中海贫血。幸运的是，第三个病例发生在本院，在过去20年里，检验医师一直在为血红蛋白电泳和其他复杂的实验室试验提供结果解释服务。对此患者的解释表明，根据血红蛋白S相对较低的百分比和低的平均红细胞容积，结果与镰刀细胞特质和伴随α地中海贫血特质一致。血红蛋白S可能由于共洗脱而使血红蛋白A2的含量假性升高，而无β地中海贫血。因此，检验医师的结果解释服务避免了误诊。

在美国马萨诸塞州总医院，对接收由病理学家提供的凝血结果解释服务的临床医生进行的调查显示98%的医生认为这项服务是“有用的”。此外，医生的反馈表明72%的结果解释减少了诊断所需试验的数量，72%帮助避免误诊，59%缩短诊断时间。随后在该医院进行了另一项更大规模的调查，77%的临床医生表示实验室提供的解释服务节省了诊断时间，78%表示结果的解释影响他们的鉴别诊断。调查回复还表明在总体上解释减少了入院人数、执行实验室试验和程序的数量及使用的血液制品数量。近期，美国克利夫兰（Cleveland）诊所开展了一项类似凝血解释服务，并在使用这项服务的临床医生之中进行调查，发现类似的结果：大多数受访者表示该解释服务对鉴别诊断有影响、缩短诊断时间、可防止误诊，减少实验室试验的数量，减少执行程序的数量，以及导致药物和血液制品使用的改变。少数受访者表示这些解释避免了住院或缩短住院时间。

解释还可以提高医生选择达到或排除诊断所需要适当试验的能力。在对一组外围医院开展凝血解释服务后，立即对实验室试验申请模式进行研究，并将结果与开展2.5年解释服务后的申请模式进行了比较。在研究期间凝血试验申请差错的数量对每个申请降低了近2个差错（P＜0.05）。在研究开始时，超过63%的申请有4个差错，但在研究结束时，这个数值降低到了10%。例如，临床医生经常申请抗原检测（免疫检测）对血浆蛋白C、血浆蛋白S或抗凝血酶缺乏症进行评估，但在接受解释服务2.5年后，医生更频繁地申请功能性检测，这些是申请适当的试验。解释包括抗原检测是不足的因为它们不能检测Ⅱ型（定性的）缺陷，由于他们不能评估蛋白质的功能。相反，功能检测可以检出Ⅰ型（定量）和Ⅱ型缺陷。本研究结果为解释能成功地改变医生申请适当的试验的能力提供证据。

如果将某一标本的所有相关结果放在一起解释，同时考虑到患者的病史，则解释的价值就最大化。也就是说，对患者特有的解释比一般的解释更有价值。例如，若患者的血浆蛋白C和S较低，而抗凝血酶正常，最有用的解释表明对这些结果汇总的最可能的解释是华法林或维生素K缺乏，而不需要列出低蛋白C的所有可能的原因，以及分别列出低蛋白S的所有可能原因。将正常的抗凝血酶结果纳入到解释可以排除一些导致血浆蛋白C和S降低的其他可能原因，或者至少使它们不太可能发生。如果适合的话，解释也可以给跟踪的检测提供建议。在本案例中，这种解释表明当患者至少20天没有使用华法林时，可以随时重复检测，因为华法林停用后蛋白S恢复正常的时间较长（血浆蛋白C的恢复速度很快，通常为10天）。

在另一个案例中，将患者病历信息来定制解释的实用性，对于患者的抗凝血酶较低，尿蛋白检测结果为3+，其解释可以指出蛋白尿导致的获得性抗凝血酶丢失。为了完整性还可包括其他导致低抗凝血酶的原因。

对于病理学家（检验医师）而言，解释也是一种对实验室发现可能对患者医疗的其他方面产生重大影响的方式进行评论的机会。例如，如果患者对狼疮抗凝剂的华法林试验呈阳性，则解释可以告知临床医生，狼疮抗凝剂能明显地延长凝血酶原时间及国际标准化比值（PT/INR），可能高估了患者的华法林抗凝血的水平。该解释可以指出，如果需要，可以对该标本进行显色因子X进行检测，以帮助确定狼疮性抗凝剂是否造成PT/INR的假性升高。

2. 病理学家（检验医师）面临的挑战

不仅是对临床医生，而且也是对检验医师，对患者医疗所需的知识储备正在迅速增加。这可能是成功实施实验室解释服务的一个障碍。例如，一项针对美国和加拿大的81家凝血实验室的调查（回报率为38%）发现不一致的方法解释血管性血友病因子试验结果。在适当的解释中应包括被认为是重要的五个部分是适当的处理，由以下百分比的实验室进行解释：血管性血友病因子随年龄增加（13%），检验前变异可导致假的低水平（38%），低水平可能是先天性的也可能是获得性的（58%），低水平应通过重复检测进行确认（63%），O型血的个体具有低水平（63%），以及低水平可能是由其他因素（如疾病、受伤、怀孕、压力、使用雌激素（63%）造成。因此，大多数实验室在解释中没有包括一个或多个这些要素，在北美的实验室中为改进留出空间。此外，用于定义正常的切值是可变的。

在另一项研究中，要求亚洲和非洲的病理学家和实验室科学家对一系列代表临床化学中常见问题的实验室的结果进行解释，回报率为50%。作者报告了不同的解释质量，其中一些提供了不正确的或误导性的信息。

3. 促进成功解释的机制

鉴于病理学家（检验医师）在提供解释方面的困难及临床医生在申请正确试验时所面临的挑战，下面的部分将描述增加解释服务成功可能性的机制。这些方法包括基于规则系统的检测和解释、优化实验室的申请和/或申请输入系统、用于评估解释和提供建设性反馈的能力验证计划，“编码注释”的开发，以及病理住院医师的参与及教育。

3.1 规则系统和实验室试验申请

解释服务当与简化临床医生诊断过程的决策的检测规则系统相结合时，则它更有效率。自动进一步检测规则系统（Reflex testalgorithms）通过避免不必要的试验和血液样品的采集，能提供更快的诊断方法及更低的成本。在美国马萨诸塞州总医院，经医院医疗政策委员会的批准，目前正在应用超过100种自动进一步检测规则系统。图1（蛋白C）和图2（乳糜泻）显示的是试验规则系统示例。注意蛋白C的检测规则系统包含其他有助于结果解释的信息，例如导致蛋白C降低的获得性条件，如果患者正在使用市场上的新型抗凝剂则会造成假性正常结果，以及在华法林停用后在检测前需要等多长时间。对于抗凝血酶检测也发表了类似的规则系统 。注意：通过确保送出试验（抗麦醇溶蛋白抗体）仅在指示的时候执行，乳糜泻规则系统有助于控制送出检测的费用。

图1. 遗传性蛋白C缺乏症的诊断算法，使用功能检测，及如需要抗原检测。功能检测可以是凝块试验或显色试验，且两种类型功能检测均包含在算法中以保证完整性。实验室可选择用显色法，而不是凝块法，因为它的干扰更少。不建议在患者用华法林时进行检测，这个问题在图中已提及，这样如果在用华法林期间不慎进行了检测有可以解释结果。

*如果蛋白S下降到类似的程度，则获得性病因可能至少部分地解释减少的原因，例如维生素K缺乏症或使用华法林。如果抗凝血酶和/或蛋白S下降的程度类似，则获得性病因可能至少部分地解释减少的原因，如肝功能障碍、血栓形成、弥散性血管内凝血（DIC）或手术。建议过段时间进行重复检测。**也可考虑蛋白C抗原测定，特别是如果蛋白S和抗凝血酶均正常。

图2. 在美国麻省总医院对乳糜泻自动进一步筛查规则系统。tTG：组织转谷氨酰胺酶。

可以简化试验申请或医嘱输入系统以提供适当的规则系统。例如，对于因出血史而被评估的患者，临床医生可以申请“延长的PT和PTT评估”，实验室将遵循相应规则系统对一个标本进行诊断，而不需要进行任何不必要的试验。替代方案既繁琐又低效，且对患者造成不便：临床医生接收到异常的PT或PTT结果后，重新采集标本，并记住要申请可使PT或PTT延长的凝血因子；如果发现指示狼疮抗凝剂或抑制剂试验，则随后又需重新采集标本。临床医生也可以预先申请所有这些试验，但如果试验证明是不必要的，这就浪费了医疗资源。如果它耽误了急需的手术，这种方法也可能是危险的。

一个真实的案例表明基于规则系统检测的优势：一位24岁的女性患者需要实施扁桃体切除术，外院的检查结果显示PTT延长但PT正常。手术被推迟，由于外部的实验室未进行自动进一步规则系统，她的血液科医生适当地申请了PTT组合测试、狼疮抗凝检测以及PTT因子检测（Ⅷ，Ⅸ，Ⅺ，Ⅻ因子）。检测结果是正常的，虽然Ⅻ因子结果的附注表明出现“非平行性”，这可能发生在狼疮抗凝剂、肝素、因子抑制剂或其他情况下。由于持续存在延长的PTT，并且在实验室报告中没有发现任何解释，手术被进一步的延迟，患者由于三级医疗转诊被送到本院。在检查外部实验室的结果后，很明显患者没有PTT相关出血的风险，因为她的所有的PTT因子（Ⅷ，Ⅸ，Ⅺ，Ⅻ因子）都是正常的。最可能的解释是在实验室检测中没有检出狼疮抗凝剂，因为执行的试验涉及到被校正的混合步骤，因此未执行确证试验。目前已知混合步骤通常会使狼疮抗凝剂的患者样品结果错误地校正到正常，在本病例中需要执行确认步骤来证明可疑狼疮抗凝剂的存在。如果在外部实验室有“延长的PTT”的规则系统，实验室可以进行进一步检测（在这种情况下，额外的狼疮抗凝剂检测），这样就可以解释造成PTT延长的原因。此外，如果在外部实验室可提供定制的解释，病理学家在报告中注明Ⅻ因子的非平行性，提示狼疮抗凝剂的存在。在我们的实验室，狼疮抗凝剂检测结果显示阳性，在解释中正式地解释患者延长的PTT的原因。在这一点上，患者的手术已经推迟了两个月，直到解释她的PPT。如果最初的实验室提供规则系统和定制的解释，就可以避免重复血液试验、专家咨询预约和时间的延误。

可以设计试验申请和/或医嘱输入系统，通过提供这些试验的试验规则系统或试验包，而不是单独列出所有试验名称，鼓励对复杂的试验进行适当的试验申请。例如，大多数临床医生不知道“ristocetin co-factor”是血管性血友病因子活性的试验名称，当他们在申请或医嘱系统上看到列出“血管性血友病因子抗原”时就可以申请。由于临床医生只申请了抗原检测而忽略活性检测，因此Ⅱ型血管性血友病的患者会被漏诊为正常。相反，如果在申请和/或医嘱输入系统中提供了血管性血友病试验包，就可以申请适当的实验室试验。如果提供了试验包或规则系统，则申请或医嘱系统应该解释包含或可能包括哪些试验（例如，在申请单的背面说明）。对于医院实验室而言，建议最初就要对实验室想使用的规则系统（自动进一步试验）获得医院医疗政策委员会的批准。临床医生仍然应该有能力申请单独的试验。MacMillan等人进一步描述了关于自动进一步试验和解释的这些计费要求。

Kahan等人的研究表明在重建维生素B12、叶酸和铁蛋白的实验室申请后，申请数量下降了50%。本院当生化和血液实验室合并为一个核心实验室时，将PTT增加到核心实验室急诊实验室申请后，使得急诊PTT的申请数量增加了1.7倍。这些和其他分析表明实验室申请的改变能显著地影响试验的申请模式 。

已发表的解释规则系统能帮助临床医生和实验室进行结果解释。例如，能自动解释结果的动脉血气规则系统与两种基于网络的规则系统产生的解释以及两位经验丰富的临床医生给出的解释相比更好。关于血小板聚集解释研究的指南也已发布，下文将作进一步的讨论。

最后，临床实验室提供的方法选择当然会对结果的解释产生很大的影响，以及对财务产生影响。例如改用IgG特异肝素诱导的血小板减少抗体的ELISA法（而非多价IgG、IgM和IgA ELISA法）可以提高检测特异性，排除近一半的“假阳性”结果。应用血液肿瘤学咨询结合阿加曲班（替代肝素）的抗凝治疗使得本院阿加曲班的费用减少了90%，阿加曲班的价格非常昂贵，每年节省了数百万美元。

3.2 室间质量评价（EQA）/能力验证

另一项帮助检验医师提供他们解释技巧的机制是参加分析解释的室间质量评估（EQA）/能力验证计划。Berwouts等人的研究发现在6年多时间实验室参加评估解释和基因分型结果的EQA/能力验证计划，其对囊性纤维化实验室结果解释得到改善。 这一改进归功于参加EQA/能力验证计划所实现的教育过程。在另一项研究中，卟啉病的EQA计划报告他们的参加在整个参与过程中改进了他们诊断检测的策略，这归功于通过EQA计划所获得的教育。例如，诊断和排除某些类型卟啉症需要尿卟啉原、等离子体荧光扫描和粪卟啉异构体Ⅲ：Ⅰ的比值。在三年的研究过程中，进行这套正确分析的实验室数增加了一倍（最初21家实验室中仅8家实验室执行，增加到16家）。在本研究中发现结果的解释是准确的。类似地，在参与血小板聚集解释的EQA/能力验证计划的参加者中实验室性能随着时间得到了改善 。正确解释的百分比随着参加能力验证计划的增加而增加，其为参与者提供了关于血小板聚集解释的指南和不正确的/非最佳解释的专家反馈。

3.3 编码注释

检验医师可以把对解释的书面材料保存下来作为将来解释的资源，而不是每次都“从头开始”重写解释。这些材料可以被分解成单独的句子或段落，以便剪切粘贴到新的解释中。实验室可对解释的多个不同部分进行混合，并匹配给每一个新的解释。对每个部分进行命名，或给一个“编码”，以便在需要时查找注释，我们将其称为“编码注释”。由此对产生的新解释可以进行编辑，以便为患者定制出适当的解释。这些编码注释可作为培训住院医师以及培训加入到这项服务的新的检验医师的资源。

可获得的商品化的中间件能进一步促进将编码注释加入到解释服务中，并与实验室信息系统接口，以便可以自动地将解释输入到患者病历中。

3.4 住院病理医生（检验医师）

如果可以的话，将住院病理医生（检验医师）纳入到解释服务中是互惠互利。住院检验医师通过建立初步解释的过程学到很多东西。这代表一种基于案例的、“动手实践”的活动，住院检验医师通常会发现这是一种比读书更有趣和更有效的学习方式。住院检验医师获得的初步解释和病史对检验医师来说是非常有价值的，在解释进入到病历之前，检验医师会对住院检验医师的解释根据需要进行修改。

4. 结 论

基于规则系统的实验室检测和实验室试验检验医师的解释具有多种好处。可以应用多种不同的机制来帮助检验医师克服障碍成功地实施解释服务。

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