专家解读FDA对 NGS器械的监管策略

Dr. Mansfield

本文作者现任Grail公司注册战略部负责人，曾任FDA个体化医学部门副主任以及FDA器械中心体外诊断器械办公室（OVID）个体化医学工作组负责人。

作者注：在以下回复中，我参考了一些特定的检测产品。参考这些产品的目的是便于解答问题。我本人与这些检测产品的生产商无任何关系，我将这些检测作为实例并不意味着它们是首选的，或者FDA没有审查过其它有类似性能问题的检测，而这些问题可能会有不同的处理方式。这些回复是我个人的观点，并不代表FDA或GRAIL,Inc. 的意见。

1. FDA如何对健康风险评估产品进行分类？是否有特殊控制或限制条件？是否有文献/指南来定义/避免过度检测？

Mansfield：尽管也会考虑其它因素，但FDA对IVD的分类主要基于错误检测结果的风险。针对低外显率/低遗传贡献率疾病的某些风险评估检测已被归类为“II类豁免”，这意味着器械制造商必须符合特定的“特殊控制”，但不需要提交上市前申请。此函件（https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/DEN160026.pdf）中包含23andMe风险预测产品的分类规则以及特殊控制要求。对于BRCA1/2检测等高外显率/高遗传贡献率的严重疾病风险预测，其分类可能不同，因为该类检测错误结果的风险可能更高。

2. 从FDA的角度，监管大panel的最佳方式是什么？

Mansfield：近期，FDA批准了几项NGS癌症检测大panel，panel中包含伴随诊断、诊断以及可能具有潜在临床意义的标志物。这些检测通过了FDA最高级别的监管（PMA），以下是其中两项产品的审查备忘录（称为安全和有效性综述），记录了FDA审查的资料：https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019B.pdf（FoundationOne CDx™）以及https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/P160045B.pdf（Oncomine™ Dx Target Test）FDA还许可了另外一项NGS大panel，该检测未声称特定的伴随诊断，审查综述见此链接：https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN170058.pdf（MSK-IMPACT）另外，对于感染疾病检测，FDA一直在对此类panel进行监管，并且已有描述其特殊控制要求的指导文件：https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm180307.htm（Class IISpecial Controls Guidance Document: Respiratory Viral PanelMultiplex Nucleic Acid Assay-Guidance for Industry and FDAStaff）

3. 对于未来LDT的监管您有哪些看法？是否会由FDA进行监管，采取何种方式监管？

Mansfield：根据FDA专员Scott Gottlieb及卫生和公众服务部秘书Alex Azar最近的声明，LDT在未来几年可能会受到FDA的监管。但是究竟如何监管仍然是未知的。

4. 对于涵盖数十种变异的大panel，其验证过程中如何选择具有代表性的方法（代表性变异）？如何选择对比方法（例如准确性/一致性验证）？

Mansfield：一项NGS仪器的审查备忘录中描述了其所使用的代表性变异验证方法：https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN130011.pdf（MiSeqDx Platform）

5. 关于NGS验证使用的参考品/标准品，是否有商业化的产品？对于这类产品的供应商有哪些要求？如果企业自己建立参考品，可能产生哪些问题，如何解决？参考品是否需要覆盖每一个待检测的变异，如果不需要，如何选择代表性的变异？这类商业化的NGS相关产品是否会经过FDA批准？

Mansfield：根据以下NGS仪器审查综述的内容，该器械使用了不同种类的材料作为参考品：https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN130011.pdf（MiSeqDx Platform）。FDA也可能接受其它类型的参考物质。FDA对各种产品的审查备忘录显示，对于不同的变异，可以使用不同类型的参考品。具体使用哪种参考品或标准品需向FDA咨询，因为目前公众可获得的经充分验证的物质非常少。

6. 对于伴随诊断检测，根据现行的FDA法规，在研究方案上给予哪些建议？

Mansfield：我认为可以参考NGS“follow-on”伴随诊断（CDx）。以下是一项获批的具有代表性的“follow-on”检测的SSED：https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019B.pdf（FoundationOne CDx™）。对于已有首创CDx（first of a kind）的NGS检测，存在多种可能的研究设计方案。在协同开发指导文件草案中（https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM510824.pdf.）描述了其中一些内容。而首创的CDx的研究设计通常由治疗产品的研究设计所决定。

7. FDA如何定义和/或考虑NGS、Sanger测序、PCR和FISH检测之间的可比性，这些方法是否可作为NGS的比较方法？

Mansfield：众所周知，Sanger和其它分子检测方法在灵敏度方面不及NGS，或者说与NGS有着不同的误差性质。而灵敏度的提高是一些新型分子检测技术的特征。FDA已经在多种应用中采用了不同的方法进行管理。具体可参考本文中列举的审查综述，例如：https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN170058.pdf（MSK-IMPACT）以及https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/P160045B.pdf（Oncomine™ Dx Target Test）。

8. 基于NGS的产品，FDA如何评估其杂交特异性/交叉反应？

Mansfield：可参考以下SSED中的举例：https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019B.pdf （FoundationOne CDx™）

9. 对于试剂盒中的对照品组成有哪些建议？如何设计阳性和阴性对照品？对照品是否需要与预期用途适用的样本为同一类型物质（例如检测预期用于FFPE样本，对照品是否需要同样为FFPE以监测整个检测过程或者也可以使用gDNA）?

Mansfield：一个获批的NGS癌症检测大panel使用了10种HapMap细胞系混合物作为阳性对照，并将标签（Barcodes）衍生出阴性对照功能。请见 SSED: https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019B.pdf (FoundationOne CDx™)。其它检测使用了不同的方法，例如：https://www.accessdata.fda.

gov/cdrh_docs/reviews/DEN170058.pdf（MSK-IMPACT）。

10. 对于已知的突变，是否需要应用NGS，NGS与ARMSPCR或其它方法相比有哪些优势？或者说如果流程中涉及的每一步都得到控制和标准化，那么NGS可能成为最有应用前景的方法？

Mansfield：对于医疗实践来讲，NGS具有很大吸引力，因为许多不同的标记物可以通过单次检测获得评估，从而节省了样本，并加快了“获得结果的时间”（即从接收样本到交付结果所花费的时间），这一点非常重要，可以使患者迅速得到适当的护理。当然其它方法学可能也适用。

11. 对于分析性能和临床验证，是否允许共用部分样本？或者分析性能验证的样本必须独立于临床研究？

Mansfield：按照科学的方法，最好在分析性能和临床验证中使用不同的样本，以避免过高估计临床性能。

编译：于婉婷

审校：韩泯