血清标志物PIVKA-II在肝细胞癌 的临床诊断和疗效评估中的应用

邢昊、李超 撰写，吴孟超、杨田 审校

杨田，男，医学博士，师从吴孟超院士，第二军医大学东方肝胆外科医院肝胆外科副主任医师、副教授、硕士生导师。基础科研方向则围绕肝癌发生发展和复发转移机制和肝癌免疫机制进行研究。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，也是肝硬化患者最常见的死亡原因[1,2]。我国是肝癌大国，全世界一半以上的肝癌发生在中国[3]。肝切除术和肝移植术是肝癌主要的根治性治疗手段，早期肝癌的5年生存率可达到70%以上。然而，大多数肝癌患者一旦出现症状去进行检查时发现已处于晚期，失去了接受根治性治疗的机会，预后相当差，这一情况在我国尤为突出。因此，如何早期发现和早期诊断肝癌显得尤为重要[4]。肝癌的筛查手段除了最常用的腹部超声检查外，还包括血清肿瘤标志物检查[5]，其中最为常用的就是甲胎蛋白（AFP）。然而实际上，AFP对于HCC的诊断能力并不理想，其诊断敏感度仅60-70%，而诊断特异度也只有80-90%。换句话说，有30-40%的肝癌患者的AFP为阴性。维生素K缺乏或拮抗剂诱导的蛋白质（PIVKA-II）是一种新型的肝癌血清标志物，近年来大量研究报道表明，其诊断HCC的灵敏度达到80%以上，而特异度不低于90%，其诊断能力大大优于AFP[6-8]。不仅如此，PIVKA-II在肝癌治疗中，能够作为一种有效的评估其疗效及预后的工具，尤其在肝癌术后复发监测中发挥了重要作用。本文报道一例HCC患者从诊断至今近3年来的整个诊治过程，分析PIVKA-II在该例患者应用中的实际意义，现报道如下：

患者袁某，男性，60岁，既往有慢性乙型肝炎病史，未接受过抗病毒治疗。于2015年7月出现右上腹阵发性胀痛不适，当地医院就诊查血清AFP为阴性（3ng/ml，正常值＜20ng/ml），B超及CT检查提示右肝有一直径为17cm的巨大占位，考虑为“原发性巨块型肝癌”，遂收治我院。考虑肿瘤巨大，压迫第一肝门，切除手术风险高，遂于2015年7月、2015年9月、2015年11月、2015年12月、2016年3月先后给予5次经肝动脉插管化学栓塞术（TACE），每次住院过程中查AFP水平均为阴性，变化趋势见图1所示；PIVKA-II水平始终为强阳性，变化趋势见图2所示（PIVKA-II正常值＜40mAU/ml）。

图1. 患者血清AFP水平变化情况

图2. 患者血清PIVKA-II水平变化情况

2016年6月前来复诊，肝脏增强MRI检查提示肿瘤明显缩小，直径缩小至11cm（图3），查AFP仍为阴性（1.1ng/ml），PIVKA-II为强阳性（2570mAU/ml）。遂于2016年6月30日在全麻下行右半肝切除+胆囊切除术。术中探查：腹腔内无腹水，肝脏呈中度肝硬化表现。肿瘤位于肝右叶第5、6、7、8段，呈多结节融合型，11.5×11.0cm，质硬，余肝未及异常。手术顺利，术后恢复良好，术后病理检查提示：1. 肝细胞癌，假腺管型，Edmondson-Steiner肿瘤分级III级，MVI分级=M0；2. 慢性肝炎G2S2。术后分别于7月5日、7月14日复查PIVKA-II逐渐降至358 mAU/ml、38 mAU/ml。术后PIVKA-II变化趋势见图4。术后患者坚持随访和复查，复查过程中监测AFP和PIVKA-II，均处于阴性水平，无瘤生存至今已有20月余。

图4. 血清PIVKA-II水平术后变化情况

讨 论

原发性肝癌因其起病隐匿且进展迅速，导致患者的预后相对较差。多数患者就诊时已经发生了血管侵犯或远处转移，治疗效果不理想，因此采取有效的检测手段对肝癌高危人群进行筛查监测，对于肝癌的早期诊断是十分必要的[9]。由于绝大多数原发性肝癌发生于患有慢性肝炎和各种原因引起的肝硬化人群中，对这些人群推荐进行定期肝癌筛查[10]。影像学检查和血清学检验是肝硬化和病毒性肝炎患者的主要筛查手段，由美国肝病协会（AASLD）最新的指南中建议每6个月利用超声检查对肝硬化患者筛查，不论是否测量AFP[11]。然而超声检查结果的准确性依赖于检查者的操作水平，而超声结果在清晰度、分辨率等方面，也依赖于机器设备的优劣。现阶段的影像学检查主要反映的是肿瘤形态学特征，肿瘤病理学的预后相关特征如微血管侵犯、微卫星灶等在超声检查中难以体现，并不能准确地反应肿瘤的实际进展程度[12]。

血清学肿瘤标志物的检测能够做到无创性，相较于影像学检查成本更低，且检查结果客观，是肿瘤筛查和监测理想的工具。AFP是目前临床上应用最多的肝癌肿瘤标志物，但是因为其存在明显的局限性，其并不算是一个理想的标志物。AFP诊断肝癌的灵敏度和特异度均不高，有研究显示灵敏度仅39％-65％，特异性76％-94％。AFP在小肝癌以及早期肝癌的检测中，假阴性较高，导致病情延误。PIVKA-II自发现在肝癌中升高之后[13]，就不断有研究报道其诊断价值，然而该指标的检测尚未广泛应用于中国临床。PIVKA-II的产生机制与AFP不尽相同，两者的血清学水平无相关性[14]，因此PIVKA-II可以作为AFP的补充，对于AFP阴性的肝癌具有一定的诊断价值。我们建议在检测帮助诊断原发性肝癌 时，如需筛查疑似原发性肝癌患者可选择并联试验，在诊断疑似肝癌时能够提高敏感度和阴性预测值。综上所述，血清PIVKA-II检测用于原发性肝癌的诊断价值与AFP相当，可作为临床诊断原发性肝癌的血清学标记物，PIVKA-II和AFP联合应用时可提高检出率。

参考文献

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