基因突变作为复发型急性髓细胞 白血病的新生物标志物和治疗靶点

作者:DDM
2021-12-16

摘要:人们普遍认为成人和儿童急性髓细胞白血病(AML)的基因组图谱存在重大差异。复发是AML患者死亡的重要因素也是儿童癌症死亡的主要原因。疾病复发也对AML的治疗提出了巨大的挑战。关于儿童AML的基因组病变的了解目前很不全面,因为在儿童中定义的大多数基因组事件都衍生于成人的人群。但是新一代的测序技术已经可以通过检测改善预后或作为治疗目标每个亚型的基因突变缩小AML生物学知识的差距。本综述中,我们阐述了对基因组的最新理解,包括突变的发生,预后影响,以及有针对性的治疗方法,这将为成人和儿童的AML复发的机理提供更加深入的了解。

关键词:急性髓细胞白血病;突变;成人;儿童;复发;生物标志物

简  介

急性髓细胞白血病(AML)是一种血液癌症,其特点是由于骨髓细胞分化受阻,增殖、克隆、异常分化、偶尔分化不良的细胞浸润造血系统。 AML的生物学特征与它的年龄变化有关,婴儿期到成年期的基因组改变的显著性变化证明了这一点。此外,婴儿到老年人的发病率随着年龄的增长也有显著上升。

AML经常在幼龄儿童中被诊断出来,占儿童白血病的比例的25%。在美国每年有近800例儿童和青少年被诊断为AML。成年人的发病率也比较高,但成人AML通常被认为是一种老年疾病,其诊断年龄中值为70岁左右。年龄在65岁以下的患者中发病率为1.3人每10万人,而65岁以上人群发病率则为12.2人每10万人。2016年,美国大约有19950例新诊断AML病例,10430例患者死于该疾病。在马来西亚,从2007年开始到2011年的5年时间中,马来西亚报告了2477例AML病例其中1330例为新诊断AML病例。因此,迫切需要新的治疗策略来改善患者的生存结局。

近30年来,AML的治疗手段并没有发生太大的变化,目前只有60-70%的儿童AML患者使用加强型细胞毒性化疗方案实现了长期治愈。60岁或更年轻的成人患者的存活率更低,介于35%到40%之间。60岁以上患者的治愈率只有5%-15%。AML患者的发病率和死亡率较高主要是因为化疗难以治愈该疾病和阻止疾病的复发。因此,更好地了解导致疾病难治性和高复发性的遗传病变是发展急性髓细胞白血病的新治疗策略的关键。

急性髓细胞白血病的复发

缓解后复发仍是影响AML患者整体生存率和长期生存的主要障碍之一。大部分的成人AML患者通常会在治疗后3年发生复发。1983年至1997年美国东部肿瘤协作组(ECOG)对新诊断的成年AML患者(>65岁)的研究发现65%的患者出现复发,平均存活时间为4.7个月,只有6%的患者存活了5年以上。与此相反,较年轻的成年患者(<55岁)的结局较好,只有35%的患者出现复发。老年患者的结局较差的部分原因可能是他们对加强型化疗导致的副作用耐受性较低。

儿童AML患者复发的中值时间在过去的几十年中相对稳定(1976-1991:0.93年;1991-1997:0.76年;2002-2008年:0.8年)AML复发仍然是导致儿童患者死亡的主要原因,占儿童白血病相关死亡事件的50%以上。儿童AML患者诱导化疗的复发率与成人相比相对较高。这可能是因为儿童对加强型化疗的耐受性水平较高,副发病变的患病率较低,加强型维持护理措施较多。

疾病相关的遗传学特征学可以解释成人和儿童AML的区别,包括白血病相关遗传学改变的发生率不一致、表观遗传变异的不同和缓解诱导率不同。涉及成人和儿童AML患者的研究数据显示迫切需要减少复发案例数量,并提高治愈率。

诚然,需要改进治疗策略提高复发AML的治疗成功率。但是目前没有适用于所有患者的特殊定制疗法。复发型AML的治疗方法变化程度较大且取决于如年龄、总体健康状况、疾病缓解时长和遗传突变等因素。成人患者中,大部分AML复发患者基本都需要加强型治疗方案如MEC(米托蒽醌、依托泊苷、阿糖孢苷)或FLAG-DIA(氟达拉滨、粒细胞集落刺激因子、伊达比星),随后进行同种异体造血干细胞移植(HSCT),但是体弱且不能忍受高剂量疗法的患者只能采用低强度疗法或最佳的维持护理。对于复发的儿童AML患者而言,在FLAG中增加道诺霉素脂质体进行FLAG化疗再诱导的早期反应良好。尤其是与仅采用FLAG化疗的CBF-AML复发患者相比,使用FLAG联合道诺霉素脂质体的患者4年总体存活率显著较高(82% vs. 58%)。和成人AML患者类似,在匹配到合适配型时,进行同种异体HSCT的患者的病情通常得到缓解。

到目前为止,尽管进行同种异体HSCT,AML复发患者的预后仍然不容乐观。基本可以确信白血病干细胞(LSC)是化疗耐药性的来源并很可能导致复发。LSC的特点与造血干细胞类似,但是生成无差别的白血病原始细胞。Liran等人发现存在DNMT3A突变的AML患者的缓解期样品中发现了白血病前HSC。不像其他AML原始细胞,这些白血病前HSC能在诱导化疗中存活。少数药物包括欧苷菊、TDZD-8和芬维A胺可以靶定LSC聚集的CD34+CD38-群,有效根除LSC。需要进一步的研究评估这些药物治疗复发型AML的有效性。

全基因组测序(WGS)得到匹配的复发型AML基因组图谱已经揭示AML进展存在两种主要的克隆演化模式。第一种模式表明原始克隆导致额外突变并发展成为复发克隆,第二种模式表明原始克隆的亚克隆在最初的治疗中存活获得额外突变并发展为复发。因此,理解AML基因组并发展靶向疗法清除原始克隆和亚克隆是提高复发AML存活率的关键。

AML和复发预后中的常见突变基因

细胞遗传学分析仍是指导AML患者风险调剂治疗计划的黄金指标。但是AML患者的高复发率表明需要更加明确的风险分层策略和更好的治疗方法。近些年来,通过测序和基因分型方法发现了很多突变基因。在此次综述中我们根据基因功能分类叙述了儿童和成人AML常见突变基因的突变率和预后影响。多个研究获得的突变率和预后影响见表1和表2。

核仁磷酸蛋白

核仁磷酸蛋白(NPM1)基因编码磷酸化蛋白,磷酸化蛋白通过p53和p19Arf影响核糖体的合成、有丝分裂期间中心体的复制、细胞增殖和凋亡诱导。NPM1突变能引起NPM1和NPM1互作蛋白在细胞质中的异常定位以及核仁野生型NPM1蛋白的功能受损。成人和儿童AML患者经常会发生NPM1突变,成人的报告率较高,大约为24%-29%,儿童报告率为3%-11%。细胞遗传学正常的AML(CN-AML)中该突变的发生率较高,成人为48%,儿童为15%。由于存在NPM1突变的AML患者的复发风险下降,所以NPM1突变预示着预后良好。

DNA甲基化

DNA甲基转移酶3(DNMT3A)、异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2)和tet甲基胞嘧啶二氧合酶2(TET2)参与调控基因组的甲基化。DNA甲基转移酶(DNMT)是将胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶的催化剂。通过全基因组测序(WGS),DNMT3A突变首先在AML患者中被发现。这种突变在儿童AML中很罕见,发生率介于0到2%不等,但成人病例的发生率为22-26%。存在DNMT3A突变的患者的结局不容乐观,复发率较高。存在该突变的CN-AML患者的预后更差,建议此类患者采用蒽环霉素化疗。涉及12项研究总数6377名患者的DNMT3A突变荟萃分析(meta-analysis)显示该突变对总体存活率,无复发存活率和无不良事件存活率都有不利影响。

影响R132、R170位置精氨酸残余的IDH1突变以及R140或R172位置精氨酸残余的IDH2突变将削弱组蛋白去甲基化作用。2009年WGS在成人AML基因组中最先发现先了IDH1突变。IDH1和IDH2突变在儿童AML患者中很少见,频率为0%-1%和1%-2%。但是儿童CN-AML患者中这两种突变的发生率较高。与之相反,IDH1和IDH2突变在成人AML患者中很常见,发生率分别为4%-9%和8%-19%。显然,WGS和全外显子测序(WES)方法检出的成人AML患者的IDH1和IDH2突变的发生率较高(20%),表明NGS是检测异质性AML原始细胞亚克隆突变的更加灵敏的方法。显然存在IDH1突变的患者预后与存在IDH2突变的患者相比更差,与无IDH突变的患者相比总存活期更短。此外,IDH和NPM1突变呈阳性但FLT3-ITD为阴性的患者无复发存活期更短。

TET2将甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基胞嘧啶并在骨髓造血过程中发挥调节作用。在TET2中功能缺失突变可降低DNA羟甲基化作用。与儿童AML(1-7%)相比,TET2在成人AML患者中经常发生突变(8-28%)。TET2突变的预后影响仍然存在争议。大型年轻成人AML患者人群的观察性研究发现TET2突变对该人群的无复发存活期没有显著影响,存在或不存在TET2突变的CN-AML患者的5年复发率没有显著差别,其他研究证明TET2突变与风险较低的CN-AML患者的不良预后以及儿童AML患者不能达到完全缓解有关。

信号通路的激活

Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)编码受体酪氨酸激酶,这种受体酪氨酸激酶是一种具有固有酪氨酸激酶域的膜结合受体。FLT3酪氨酸激酶域(TKD)的点突变和近膜域的内部串联复制(ITD)导致受体激酶活性的持续活化。成人和儿童AML患者中,与FLT3 TKD(10%和7%)相比,FLT3 ITD(15%-37%和10%-21%)的发生率较高。FLT3-ITD与较差的结局和高复发率有关,诊断和复发样品中这种复制始终存在且在频率上没有显著变化。即使进行同种异体干细胞移植或使用FLT3抑制剂这两种很有前景的治疗方法,但是因复发率高,存在FLT3突变的患者的治疗结果仍不能令人满意。最近一些研究发现患有FLT3-ITDAML的患者应该在病情缓解后适时执行同种异体干细胞移植可获得更长的存活时间。而FLT3-TKD的突变似乎不常见且其预后价值仍然不明并存在争议。

成神经细胞瘤RAS病毒(v-ras)癌基因同源物(NRAS)和Kirsten小鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)属于RASgtp酶家族,编码膜相关鸟嘌呤核苷磷酸(GTP)结合蛋白,参与配体基结合到多种膜受体的信号传导调节。成人AML患者NRAS突变的发生率为9%-12%,儿童AML患者的发生率为12%-13%,但是成人KRAS突变的发生率(12%)较儿童(3%-7%)高。大型人群研究证明存在突变或野生型NRAS的患者的临床结局差异不大,完全缓解和复发率水平也接近。

原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)参与造血以及增殖和细胞存活的调节。成人AML患者KIT突变频率低于儿童AML患者(4% vs. 12%-20%)。存在inv(16)和t(8;21)的核心结合因子急性髓细胞白血病(CBF-AML)的儿童患者(19%-44%)和成人患者(16%-46%)中,该突变的频率较高。基于Chen等人的meta分析,KIT突变使存在t(8;21)的成人CBF-AML患者的复发风险升高。相反,KIT突变对儿童CBF-AML患者的复发风险没有影响。体外研究证明酪氨酸激酶抑制剂能有效应对存在KIT突变的白血病细胞,是AML患者有前景的治疗方法。

骨髓转录因子

CCAAT增强结合蛋白(CEBPA)是一种参与中性粒细胞的分化调节的转录因子。CEBPA突变主要分布在 羧基末端结构域(NTD)和bZip域。儿童AML患者的CEBPA突变频率一般是成人AML患者(2%-12% / 6%-7.5%)的两倍。CN-AML中,双等位基因的CEBPA突变与预后良好相关,而单等位基因CEBPA突变则与患者的不良预后有关。一些证据表明,CEBPA突变是AML的良好预后标志物,其中存在CEBPA突变的患者的无复发总体存活期明显较长。尤其是,在复发期间获得CEBPA突变患者(诊断样本中未见)的复发后延长生存期预后良好,10年总生存率为67%。

Runt相关转录因子(RUNX1)编码核心结合因子,该因子与许多增强子和启动子的核心元素结合。RUNX1突变在无复杂核型的AML中更为普遍,成人AML患者的发生率为5-18%。儿童AML患者RUNX1突变发生率为1%-6%。RUNX1突变与不利的结果有关,预测化疗耐药率难治率为30%,预示着复发率的升高。在儿童AML病例复发样本中报道了RUNX1突变的克隆演进。临床分析已证实:存在RUNX1突变且接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)的AML患者的4年无复发存活率为52%,而使用传统加强型缓解后治疗的4年无复发存活率为0%。因此,强烈建议存在RUNX1突变的患者进行同种异体造血干细胞移植。

染色体重塑

ASXL1和ASXL2编码了一种作为转录激活剂或抑制因子的双功能染色质结合蛋白。ASXL1突变常与骨髓增生异常综合征(MDS)和后续AML相关,成人AML患者的发生率为5-17%,在具有中度风险细胞遗传学的病例(31%)和CN-AML病例中(13%)的频率较高。ASXL1突变的发生率在儿童AML中很罕见(1%),但发生率却会随着年龄增长而升高。然而,ASXL2在成人(22%)和儿童期(26%)的发生率相似。儿童AML中,ASXL1和ASXL2突变的预后影响仍不确定。Shiba等人没有观察到与较差结局的相关性,而Micol等人的报告称突变与复发风险升高有关。因此,需要更大的研究人群来证实ASXL1和ASXL2对儿童AML预后的影响。同时,ASXL1基因突变可以预测不良预后,并对患有MDS的男性成人、年龄较大的成人以及存在RUNX1突变的男性患者的白血病发生的预测大有帮助。

BCL6辅抑制物(BCOR)编码POZ/锌指转录抑制因子,其功能丧失突变导致了骨髓细胞增殖和分化的抑制。通过全外显子测序知道在儿童和成人AML患者中,BCOR突变的发生率几乎相同,分别为3.4%和3.8%。CN-AML成人患者BCOR突变频率较高(17%)且预后较差,2年生存率仅为25.6%。反之,3年的总体生存率与存在或不存在BCOR突变的儿童AML患者相似且较高(71 vs 72%)。

赖氨酸(K)甲基转移酶2A(KMT2A)或之前称为混合细胞系白血病(MLL)在早期发育和造血过程中参与调控基因表达。MLL-PTD在6%的成人AML患者中发生突变,MLL-PTD在儿童AML患者中的发生率较低(2%)。MLL-PTD的预后较差,3年的无事件生存率仅为10.5%,69%的存在MLL-PTD的CN-AML患者在缓解后复发。因此,MLL-PTD与AML患者尤其是CN-AML患者的不良预后有关。此外,与没有DNMT3A突变的MLL-PTD AML患者相比,MLL-PTD AML患者的无事件生存期较短(中值为0 vs. 6.8个月)。

EZH2的增强子是一种组蛋白甲基转移酶,它通过沉积组蛋白H3赖氨酸27(H3K27)参与转录抑制,在造血过程中也发挥着关键作用。EZH2控制细胞分化与再生之间的平衡,因此它的失调可能导致肿瘤发生。EZH2突变降低H3K27的三甲基化水平,提高染色质松弛化水平。EZH2突变已在2%成人AML患者和1%儿童AML患者中检测到。EZH2突变在急性巨核细胞白血病(AMKL)和患有唐氏综合征的AML患者(DS-AMKL)中更常见,概率分别为16和33%。EZH2突变与预后较差、生存率低有关。3-Deazaneplanocin(DZNep)是一种EZH2抑制剂,通过清除对传统化疗如阿糖孢苷和道诺霉素产生耐药性的癌症干细胞,可作为AML患者的一种降低复发几率的巩固和维持药物。

黏连蛋白复合物

黏连蛋白是一种由4个主要亚基SMC1A、SMC3、RAD21和STAG1/STAG2组成的多蛋白复合物,负责姊妹染色单体的内聚、基因表达调控和DNA修复。Ding等人利用全基因组测序(WGS)比较了一个原发的和匹配的复发成人AML的基因组图谱,最先对SMC3基因突变进行了描述。在复发克隆中发现了聚集的SMC3突变,并可能被细胞毒性化疗的破坏作用诱导。2016年Shiba等人报道称在204例儿童AML病例中,8.3%的人发现了SMC3、RAD21和STAG2突变,而截短突变导致了黏连蛋白功能的丧失。但是,他们并没有观察到突变和总体存活率之间存在关联。因此,需要一个更大的人群来更好地综述黏连蛋白作为一种预后生物标志物的实用性。

肿瘤抑制基因

肿瘤蛋白p53(TP53)是得到最广泛研究的抑癌基因,该基因参与细胞周期调控的细胞应激反应。AML患者中,TP53常发生突变,并且有复杂的核型,发生率为69%-73%。其他细胞遗传亚组的发生率较低,成人AML患者为8-14%,儿童AML患者为1%。TP53突变与较差的预后和较高的复发风险有关,其中3年总体存活率和无事件存活率为0%。对TP53突变预后较差的观察也独立于年龄、核型和其他突变,如NPM1/FLT3- ITD、CEBPA、RUNX1、WT1、DNMT3A和IDH2。基于上述证据,TP53突变可作为预测AML最差预后的一种有前景的生物标志物。

肾母细胞瘤基因1(WT1)是一种参与泌尿生殖发育的转录因子,在AML中被发现呈现过度表达,有促进白血病发生的作用。在成年AML患者中WT1突变的频率略高于儿童AML患者(6%-12.55% vs. 6%-8%)。WT1突变与儿童和成人AML患者的不良结局显著相关。成人AML患者(n=268,15-50岁)的4年总体生存率仅22%,复发率较高(82%)。470名存在WT1突变的成人AML患者也有类似的高复发率的报告(85.7%)。儿童AML患者中也出现了类似的结果,298例患者中的复发率为70%。

PHF6(Plant Homeodomain Finger 6)是一种肿瘤抑制基因。PHF6的无意义和移码突变已被证明会导致等位基因功能丧失。在T细胞急性淋巴细胞白血病中发现了PHF6突变,发生率为20%。相比之下,仅在3%-8%的成年AML患者中检测到PHF6突变,男性比女性的频率更高。中度风险组AML患者容易出现不良结局。PHF6突变在白血病发生过程中检测到,并在复发样本中多见,因此可以作为AML复发预测的潜在生物标志物。

AML靶向疗法的研发

AML的不良预后一直是靶向疗法研究和发展的关键驱动因素。针对AML管理的新型靶向疗法包括FLT3抑制剂、IDH抑制剂和MEK抑制剂。2017年4月,新药物米哚妥林(midostaurin)获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准,用于治疗新确诊的发生FLT3突变的AML。米哚妥林(N-苯甲酰十字孢碱,也曾被称为CGP41251和PKC412),是一种吲哚类化合物泛激酶抑制剂,它是一种由十字孢碱衍生而来的泛激酶抑制剂可以抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变体,使用米哚妥林后,复发/难治型患者外周血和骨髓细胞中原始细胞均有明显的减少。米哚妥林已被批准并建议与诱导化疗药物联合使用(阿糖孢苷和道诺霉素)以及巩固类药物(高剂量的阿糖胞苷)联合用药。

另一种第一代FLT3抑制剂来他替尼(Lestaurtinib)(之前被称为CEP-701)相对于米哚妥林而言是一种选择性相对较小的药物,该药物尚未改善发生FLT3突变的AML患者的生存状况。英国MRC AML15临床试验(ISRNCTN17161961)和英国NCRI AML17(ISRNCTN55675535)试验涉及英国、丹麦和新西兰的500例患者,研究发现这些患者5年的总存活率与5年无复发存活率无显著差异,而新诊断的发生FLT3突变的AML患者的标准化疗也有5年的无复发生存率。这一因素有助于第二代FLT3抑制剂的开发,其作用更强,更具有选择性。

奎扎替尼(Quizartinb AC220)是一种第二代FLT3抑制剂,在生化和细胞分析中显示出低毫微摩尔级效果,具有超常的激酶选择性。3期临床试验中,QuANTUM-First检测FLT3/ITD患者(NCT02668653)中奎扎替尼结合常规化疗的效果;用QuANTUM-R试验在复发/难治性FLT3-ITD突变患者(NCT02039726)中比较奎扎替尼单药疗法与常规抢救治疗的效果,结果显示在年老和年轻FLT3-ITD突变、复发/难治性AML患者中,该药物有更高的综合完全缓解率(CRc)。另一种选择性FLT3抑制剂吉特替尼(Gliteritinib)已经在3期临床试验完成测试。吉特替尼(之前被称为ASP2215)是一种吡嗪酰胺衍生物,具有抗FLT3-ITD和FLT3 TKD突变的活性。在FLT3-ITD和FLT3-TKD突变患者的综合完全缓解率(CRc)中获得了显著地提高(Perl et al., 2017),正在进行的3期临床试验中,对复发/难治性FKT3突变AML(NCT02421939)中的吉特替尼与挽救化疗进行测试。

第二代FLT3抑制剂的限制因素是奎扎替尼(3个月)和吉特替尼(5个月)的持续效果时间短。此外,还有报道称有患者对奎扎替尼产生了耐药性, 这由FLT3基因TKD的突变所致。Crenolanib是一种具有选择性高且强效的新一代FLT3抑制剂, 通过筛选FLT3-ITD突变体与FLT3-D835的靶点同时克服奎扎替尼的抗性。该药物目前正在进行3期临床试验, 以测试其针对复发或难治型FLT3突变的AML患者的抢救化疗效果(NCT02298166)。

AML治疗的另一个重大突破是2017年8月初FDA批准了恩西地平(Enasidenib)。恩西地平(Enasidenib)被批准用于治疗IDH2 突变的成人复发或难治性急性髓性白血病(AML)。恩西地平(AG-221/CC-90007)是突变IDH2酶的一类口服、选择性抑制剂,最大复发或难治性突变IDH2 AML患者中的总体缓解率为40.3%,中值总存活为9.3个月。完全缓解患者的总生存期为19.7个月。同时, 其他口服抑制剂如AG-120、IDH305和FT-2102目前正在评估IDH1突变的AML患者人群中接受评估。在复发或难治患者人群中进行的AG-120(NCT02074839)和IDH305(NCT02381886)临床试验的结果显示患者对这两种药物的耐受良好,总反应率分别为36%和33%。因此,这些IDH1抑制剂似乎是有前景的AML靶向疗法。

MAP-ERK激酶(MEK)抑制剂已被应用于RAS突变的AML患者。司美替尼(Selumetinib AZD6244,ARRY-142886)是MEK的一种有效的选择性小分子抑制剂。口服司美替尼的Ⅱ期研究显示,AML患者KRAS基因突变的血小板计数与骨髓中原始细胞的比例明显降低。有趣的是,这种MEK抑制剂的使用也导致KIT突变患者的良好反应和病情稳(第18外显因子1RS3733542),但需要进一步验证。司美替尼的良好效果使得该MEK抑制剂对AML患者的RAS突变有良好的靶向作用。

这些分子靶向疗法的出现有助于改善AML患者的治疗,特别是提高了反应率,改善了总体结果,毒性低于标准细胞毒性疗法。本综述涉及的AML管理的分子靶向治疗方法见图1和表3。

结  论

基因组技术尤其是NGS的研究突破,增强了我们对AML遗传学现状的理解,并发现了一连串突变,这些突变可能有助于AML的预后指标。有趣的是,来自相同功能范畴的遗传事件的预后影响是相当不同的。例如,NPM1、IDH2和CEBPA突变预示着良好的预后,而KRAS和NRAS突变几乎没有临床影响。此外在DNMT3A、IDH1、TET2、FLT3 ITD、MLL和EZH2的突变与较差的预后相关,而RUNX1突变,WT1和TP53的突变预示着最差预后,并导致成人和儿童AML的复发风险增加。同时,KIT、ASXL1/ASXL2和BCOR突变在成人与儿童AML的预后影响存在矛盾关系。FLT3-TKD、SMC3、RAD21、STAG2、PHF6突变对AML的意义尚不清楚,其作为预测复发生物标志物的作用仍需进一步研究。综上所述,基因突变提供了额外且存在价值的临床信息,有助于降低AML的风险或完善AML的预后分类,并指导风险适应性治疗。在复发的AML中发现的一种或多种基因突变可能为AML新疗法的发展和精准医疗铺平道路。


摘自《Frontiers in Pharmacology》

版权归其所有,仅供内部参考。

编译:张凯

审校:姜妤 魏冰


表1. 根据功能分类获得的AML基因突变的发生率


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表2. AML突变基因的预后影响

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表3. AML的靶向疗法

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图1. 基于功能性分类得到的成人和儿童AML患者的常见突变基因、以及参与靶向疗法的相关通路。