国际干眼新共识(TFOSDEWSⅡ)解读

干眼（dryeyedisease，DED）是眼科门诊最常见的疾病，其主要特征是泪膜不稳定和高渗透的恶性循环所导致的眼表炎症、损伤以及眼部异物感。中至重度的DED会伴有明显的疼痛，导致患者生活质量下降，甚至产生抑郁等心理问题。

泪膜和眼表协会（the Tear Film & Ocular Surface Society，TFOS）是一个致力于让人们深入了解DED的非营利性组织。为了能在DED的多个方面达成全球一致，TFOS于2015年3月举行了TFOS干眼病工作组第二次会议（TFOS Dry Eye WorkshopⅡ，TFOSDEWSⅡ）^[1]，会议结果如下：

（1）更新了DED的定义和分类；

（2）批判性地评价了该疾病的流行病学、病理生理学、机制和影响；

（3）提出对该疾病诊断、管理和治疗的建议；

（4）推荐通过临床试验评估未来干预治疗DED手段的效果。

TFOSDEWSⅡ凝聚了来自世界各地150位临床医学和基础医学专家的力量，各位专家在临床或试验证据的基础上公开对话交流2a，终于达成了一致，其结果在2017年7月出版的The Ocular Surface上发表。

本文将从DED定义和分类、流行病学、性别、激素、病理生理学、泪膜、医源性DED、疼痛和感觉、诊断方法学、管理和治疗和临床试验等多个方面介绍TFOS DEWSⅡ的成果。

1. DED定义和分类

TFOSDEWSⅡ的定义和分类小组重新定义了DED的概念，并且建立了一个新的DED分类系统。新定义如下：“DED是眼表的一种多因子疾病，特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状，其病因包括泪膜不稳定、泪液高渗性、眼表炎症与损伤和神经感觉异常。”这个定义中包括措辞、词序、重点、含义在内的术语均经过慎重考虑。“多因子疾病”这个词将DED描述为一个重要的、复杂的功能障碍性疾病，不能再用单一的症状或体征来描述。“眼表”一词包括眼表结构及其附属器官，包括泪膜、泪液腺、睑板腺、眼角膜、结膜和眼睑。“稳态”描述了一种体内各种功能以及液体和组织的化学成分的动态平衡状态。在描述DED时，“泪膜稳态的丧失”这一概念表示在泪膜和眼表中可能发生的许多不同的变化导致泪膜平衡的改变^[2]。DEWSⅡ提出泪膜稳态是从整体眼表层面对影响泪膜的各种因素进行全面的动态评估。在TFOSDEWSⅠ中，把泪液渗透压作为DED诊断的重要标准，但是在后面临床实践操作中发现这种评估方法的敏感性和特异性不足。因此，此次会议重新以泪膜为核心来看待DED的问题，决定始终围绕泪膜的质和量来诊断和评价DED，并把原来的眼表炎症包括渗透压和神经的功能等作为强化证据。稳态的破坏被认为是DED的主要特性之一，包括泪膜及眼表的不稳定等多种可能。稳态的破坏除了与眼表或泪液成分的缺失有关，还可能存在眼睑和瞬目运动的异常，这些变化可以引起局部或整个眼表的泪膜不稳定和泪液高渗透性，导致眼表的过度蒸发状态。“症状”一词涵盖了大量的DED患者的情况，包括但不限于不适和视觉障碍。在TFOSDEWSⅠ的定义中保留了“不适”一词，在TFOSDEWSⅡ中，症状的概念扩展到视觉干扰，认为瞬时模糊与泪膜质量的破坏有关。为了避免和最大程度地提高相关性，以包括更广泛的与DED有关联的可能症状，TFOSDEWSⅡ将“伴随眼表症状”加入其定义中。病理生理学进展中的关键要素包括泪膜不稳定性、高渗性、炎症和损伤等，目前认为这些因素是引起恶性循环的重要病因，与神经感觉异常一起出现。神经感觉异常是目前的一个研究热点，其在DED的病理生理途径中的确切作用尚未明确。

最新的证据表明在基于病理生理学DED的分类中，缺水性DED和蒸发性DED是统一的，在诊断与治疗中应同时考虑。这种可能性在TFOSDEWSⅠ的报告中就已提出，而TFOSDEWSⅡ证实了这种可能性。在TFOSDEWSⅡ中还提出了关于将一些疾病归于DEWS子分类中的精确性问题。然而，最近有研究表明有些疾病可以被同时分在几个大分类下。例如，辛德罗姆综合征，在1995年和2007年的报告中仅被分类为缺水性DED，而现在被认为具有蒸发性DED的特点，由于睑板腺功能障碍（meibomiang landdys function，MGD）影响了泪液脂质功能，在DED诊断中也应被考虑。

2. 流行病学

自从2007年报告发表以来，国际上对DED流行病学领域的研究已经取得了很大的进步。因此TFOSDEWⅡ流行病学报告的目的是评价和总结在DED流行病学领域现有的证据以及更新对未来需要进行的研究的建议。TFOSDEWⅡ指出，以往关于流行病学研究的一个主要问题是缺乏明确的ＤＥＤ定义和症状分类标准。TFOSDEWⅡ尽管在TFOSDEWⅠ的基础上增加了泪膜稳态的全新概念，但是泪膜的稳态可能会为了适应正常的年龄相关性泪膜和泪液分泌改变而改变，而对于泪膜稳定性、泪液分泌和角膜染色的病理阈值应该如何根据年龄进行调整没有明确的说明，TFOSDEWⅡ诊断小组委员会报告认为其临界值为平均值加上或减去两个标准差。因此TFOSDEWⅡ对于患病率的描述依旧按照常用的诊断标准，如基于症状的、基于体征的以及基于症状和体征的。而症状和体征之间也可出现不一致性，原因是DED本身存在异质性及其在临床试验中缺乏使用共同的诊断标准。

虽然在过去10a发表的文献里有很多新的基于人群的研究信息，其研究地点的纬度从北纬1.28°（新加坡）到北纬51.5°（英国）不等，但是未见任何研究报道的是关于南半球人群的DED患病率。虽然就目前的研究来看，DED的患病率与纬度间无明显相关性，但同时也强调了由于南半球流行病学数据的缺乏，并不能排除纬度因素的影响。

DED的危险因素可按照一致认同的、可能的和不明确的进行归类，这与之前的TFODEWS报告一致，其中一致的危险因素主要有年龄、性别、种族等。在性别分层的研究中，女性较男性的患病率高得多，通常为男性的1.33～1.74倍，除了在中国和蒙古的两项研究表明DED无明显性别差异，以及在新加坡的一项研究发现妇女的患病率大大降低（女性为男性的0.6倍）。DED的患病率随年龄呈线性增长，研究发现，年龄增长与DED典型体征的增加有相关性，且体征的增加要多于症状的增加。但很少有研究是在年轻人（40岁以下的人群）中进行的，只有一些在亚洲的研究包括了年龄在15～19岁的年轻人群，实际上DED在这些群体中也很常见，但令人惊讶的是，在年幼者和在校儿童中DED的患病率也相对较高，这可能会促使进一步的研究来评价数字设备的使用等潜在危险因素。一旦年龄和性别等危险因素被控制，则亚裔血统将被认为是重要的危险因素，其患病率是白种人的1.5～2.2倍，虽然在新加坡的症状性DED研究中得到了与白种人相似的患病率。

其他被证实的公认的危险因素还有MGD、结缔组织病、干燥综合征、雄激素缺乏症、计算机的使用、角膜接触镜磨损、雌激素替代疗法、造血干细胞移植、某些环境条件（如污染、低温、病态建筑综合征）和药物使用（如抗组胺药、抗抑郁药、抗焦虑药和异维甲酸）等。可能的危险因素包括糖尿病、酒渣鼻、病毒感染、甲状腺疾病、精神疾病、翼状胬肉、低脂酸摄入量、屈光手术、过敏结膜炎和其他药物（如抗胆碱药、利尿剂、β-受体阻滞剂）。不明确的危险因素包括西班牙裔、更年期、痤疮、结节病、吸烟、乙醇、妊娠、蠕形螨、肉毒毒素注射、复合维生素和口服避孕药。

DED所造成的社会经济负担和对个人视力、生活质量和生产力产生的不利影响以及疼痛对身体和心理的影响都是值得思考的。自TFOSDEWSⅠ发表以来，越来越多的研究已经量化了与DED相关的医疗保健系统所产生的成本，但最重要的成本消耗是由于工作效率降低而产生的间接成本。用于评估DED的问卷在流行病学研究中的作用有所不同，并需要标准的范围和在临床上显著变化的进一步证据。

3. 生物性别（sex）、社会性别（gender）和激素

DED最显著的特征之一是女性更易患病。Moss等研究表明女性发病率约为男性的1.5倍。事实上，女性性别是DED发展中的一个重要危险因素，提示DED发病与性别相关。这种与性别有关的变异普遍存在于所有眼部疾病以及所有与眼部功能相关的问题中，因为几乎所有的细胞、组织和器官系统均存在与机体性别有关的差异，包括循环、呼吸、消化、肾功能、代谢、神经和内分泌系统的活动。正如1888年的眼科专著强调男性不会比女性更易患眼科疾病，1945年以来，已经出版了超过57,5000份科学报告表明了性别在人类生理和病理上的基本影响和临床影响。

TFOSDEWSⅡ在生物性别、社会性别及激素报告中详述了大量被鉴别出的与性别相关的眼部差异。这些差异有很多都归因于性激素（如雄激素和雌激素）、下丘脑垂体激素、糖皮质激素、胰岛素、胰岛素样生长因子1和甲状腺激素的影响，其中性激素的作用尤为重要。性激素通过受体途径调节眼部结构和功能，如组织形态、基因表达、蛋白合成、皮质细胞活性、泪腺分泌、脂质合成、黏液分泌、泪膜稳定性、眨眼频率及免疫功能。因此，性别或性激素与包括DED在内眼部疾病的发生、发展及治疗有密切关系。其中雄激素在眼球表皮和附件的调控中非常重要，介导了组织中许多与性别有关的差异。泪腺作为雄激素的靶器官，其合成及分泌等功能受到雄激素水平的调节。在小鼠模型上雄激素可以调节泪腺多种基因转录和表达，下调炎性因子IL-1、TNF-α及IL-6水平。雄激素缺乏反过来又可能会导致炎症反应增强，泪腺功能障碍和泪膜结构不稳定，并且是导致MGD的危险因素，与水液缺乏型DED和蒸发过强型DED的发展也有关联。这提供了雄激素局部或全身治疗DED的新思路，应注意激素对人体的影响。而与雄激素相比，雌激素在眼球表面的作用较不明确，其似乎与性别、组织和剂量的特异性相关。但可以确定的是，17β-雌二醇可刺激多种炎性因子如基质金属蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）基因表达。Zylberberg等提高暴露于类固醇激素的雌兔泪腺细胞培养环境中MMP-2、MMP-9前体的水平，发现MMP聚集于DED泪膜中，提示MMP可能参与DED发病机制。Seamon等发现绝经期或绝经后妇女泪腺脂钙蛋白水平下降，泪膜脂质成分减少，水分蒸发增多，加上卵巢分泌激素功能下降，可能引起绝经期或绝经后妇女DED。

此外，与性别有关的差异可能由性染色体引起，包括亲源效应的差异、X染色体上基因的数量（如X染色体失活）、Y染色体的非同源区域的基因以及性别特异的常染色体和表观遗传学（如microRNAs、DNA甲基化和乙酰化、组蛋白修饰）等因素。

值得注意的是，使用“sex”这个词是有原因的。虽然“sex”和“gender”经常被交替使用，但其有不同含义。正2001年美国国立医学研究所的一份报告所述，“sex”指的是生物分类，根据其生殖器官和由染色体决定的功能分类，即生物性别，一般分为男性或女性。生物性别导致的大脑组织、认知能力、痛域、行为、免疫反应等不同影响机体健康状况。有报道称女性DED诊断平均时间比男性早6a，并且症状较男性患者严重，对视力影响也更大。另外生物性别导致男女性别间泪腺生理病理解剖结构不同，有研究人员发现老年女性泪腺弥散功能障碍，眶叶增大，泪腺导管纤维化，这可能增加了女性DED发病率。而“gender”指的是个人作为男人或女人的自我表现，或者社会机构根据个人的性别表现对其作出的反应，即社会性别。gemder是由环境和经验决定的，换句话说，根据生理特征，生物性别“sex”分成男性和女性。反过来，“gender”反映了社会建构的特征，比如作为男性的男子气概或作为女性的娇柔有关的行为和期望。社会性别决定的男女社会角色、痛觉耐受程度和其他行为习惯的不同与男女DED发病率差异相关。例如女性配戴角膜接触镜更频繁、痛觉耐受差，并且更易诉说和报告病痛。此外，社会性别不是一成不变的，与境遇相关，并稳定在一定范围内。

实际上，生物性别和社会性别都会影响个体健康和疾病发生，以及患者对健康的看法。社会性别也影响到个人对医疗保健系统的了解接触和互动。许多健康情况差异与性别有关，这些差异来自于生物、行为、文化和社会的一系列影响。因此，生物性别和社会性别可以分离也可相互交织，二者均应考虑，因为其均对健康状况和健康差异有明显影响。并且有研究显示这两种性别因素均会影响DED的风险、预防、免疫反应、疼痛、患者求医行为、医疗服务利用和其他各种眼部健康的方方面面。

总之，生物性别“sex”、社会性别“gender”以及激素在眼表和附件组织的调节及不同性别DED患病率差异中起重要作用。

4. 诊断方法

TFOSDEWSⅡ诊断方法小组委员会检测了用来量化患者的症状、视力障碍、泪膜稳定性、渗透压、泪量、眼表损伤、眼表的炎症和眼睑征象（如MGD）的研究证据，并推荐了关键的诊断方式和技术。虽然很多诊断方式被证实了可以诊断DED，但其敏感性和特异性的高低取决于DED组的纳入标准、严重程度以及受试人群，小组委员会用诊断能力、最小侵入性、客观性和临床适用性来代表临床诊断和DED分型的最佳证据。

在诊断之前，重要的是排除有多种分类的与DED类似的情况，并评估可能的危险因素，在此之后，应进行DED问卷 5（eyequestionnaire 5，DEQ 5）或眼表疾病指数（ocular surface diseaseindex，OS DI）调查以提示患者是否患有DED，这些问卷中的任何一个阳性症状的评分都需引起重视，并对DED临床症状进行更详细的检查。非侵入性的泪膜破裂时间减少、渗透压升高或双眼差异较大、任何一眼（角膜、结膜或眼睑边缘）的表面染色，出现该3个体征中的任何一个即代表眼内平衡受到了破坏。但是由于在临床实践操作中，很多医生发现泪液渗透压的评估方法并不是那么准确，虽然有专门的渗透压测量仪，但其特异性和敏感性均较低，变异程度也较大，故而泪液的高渗透压已不再作为DED诊断的金标准，而是作为一个次要的参考。近年来非侵入性泪膜破裂时间的检测方法有了很大的进步，用该方法得到的结果也更加客观。如果一个患者有DED症状而不能进行所有检查，那么任何一种检查的阳性结果都可以确诊，但如果眼内平衡标记是阴性的，那么最好转诊以确认诊断。报告中提供了如何以及以何种顺序进行这些测试的指导，视频可以在TFOS网站中获取（www.tearfilm.org）。

基于阳性症状评分和一个或多个阳性眼内平衡标志物的结果确诊DED后，应进行进一步的亚型分类检查（如睑板腺观察仪、脂质干涉测量和泪液体积测量）：

（1）确定是水液缺乏型DED，还是蒸发过强型DED;

（2）确定DED的严重程度，并据此来指导治疗。

5. 管理和治疗

随着时间的推移，DED的危险因素、病因和病理生理学的研究逐步深入，促成DED的管理和治疗策略的进展。导致DED的主要原因有水液性泪液缺乏和（或）蒸发，打破DED的恶性循环，恢复泪膜动态平衡，对DED患者进行综合治疗是必要的。

目前DED的管理和治疗方案包括治疗泪液功能不全和分泌异常、消炎药物、手术、调整饮食、环境因素和补充疗法等。

6. 展望

DEWSⅡ是在DEWSⅠ的基础上经过十余年的临床实践之后完成的，在多个方面有了新的进展。首先，在定义方面，将泪膜稳态和神经感觉异常列入了DED的定义。泪膜稳态是从整体眼表层面对影响泪膜的各个因素进行全面的动态评估，这使DED研究又达到了一个新的高度。在DED中，神经感觉异常早期处于感觉敏感状态，晚期由于神经的慢性病变损伤会感觉迟钝，所以临床上很好地解释了为什么很多患者DED的临床症状和体征是完全分离的，对DED确诊提供了很大帮助。第二，在分类方面，DEWSⅡ提出将DED分为有症状和无症状两大类，因此诊断也发生很大的变化。既往诊断标准是症状，即患者的主诉是必备条件，然而DEWSⅡ提出，即使患者没有症状，但是有神经感觉方面的异常，同时伴有相应的体征，也可以确诊为DED。但是此方面混杂的因素较多，存在很多值得探讨之处，还没有定论。第三，过去DED的诊断中以泪液的高渗透压为诊断金标准，DEWSⅡ则将高渗透压作为次要诊断标准，因为在长期临床实践操作中，很多医生发现目前手段对于泪液渗透压的测量结果并不是十分稳定可靠的。第四，DEWSⅡ补充了脂质替代治疗。脂质包含极性成分和非极性成分两种，极性成分构成泪膜的主体结构，所以脂质缺乏一定会影响泪膜的稳定性。

TFOSDEWSⅡ的发布将临床医生对DED的了解推动了一大步，其从流行病学、病理、诊断和治疗等多个方面介绍了这一疾病，势必会成为DED诊疗的新规范。但是仍有一些问题需要注意。目前，在泪膜研究中缺乏统一的临床参数标准，对泪膜结构的理解也相对有限，这阻碍了人们理解泪膜的变化以及它们在病理生理学上的意义。因此，需要更多学者对泪膜的生物化学特性和结构功能进一步研究，以寻找新的可以帮助诊断或者可以判断预后乃至有助于治疗的DED标志物。此外，还需要找到一种可以动态测量泪膜渗透压和整个眼表炎症标志物的方法，这对DED的诊断有巨大意义。

在流行病学方面，未来需要对DED进行更详细的评估，包括不同人群中的不同严重程度的DED患病率、年轻人的患病率、不同人群的发病率，以及可避免的危险因素的影响（如移动设备的使用）。绘制地理分布图的方法将进一步发现气候、环境和社会经济因素对DED的影响。目前很少关于治疗与未治疗患者的自然病程的研究，这也将会是未来研究的重要领域。

解决医源性DED的方法正在不断地探索中，包括降低药物毒性，开发新的防腐剂，调整用药剂量，转换药物剂型，降低角膜接触镜的摩擦力，增加锁水性能等，以及发掘更多微创眼科手术的新技术。当然，早期能够预防效果更佳。要努力建立适当的治疗方法，以及改善调节和监督药物的使用，从根本上解决问题。

DED伴随的异物感或疼痛等不适，会给患者带来巨大的痛苦，极大地影响患者的生活质量。但是目前并没有很好的能够缓解DED患者痛苦的方式，而CTR的治疗策略可能可以满足这一需求，这提示在CTR方面的研究很可能是未来DED治疗的一大重点。未来DED治疗的另一大重点可能是针对DED引起的心理问题的治疗。如前文所述，DED会引起患者产生抑郁等多种心理问题，作为现代医生，除了关注患者身体上的不适，也应越来越多地注意到患者的心理健康问题，在治疗过程中应注重心理方面的管理。相信随着对DED研究的深入，越来越多的难题将会被解决，DED的诊疗会迈上更高的台阶。

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（原文作者为南昌大学第一附属医院眼科邵毅主任）